Una capsula rigida contiene 25 mg di furosemide e 37 mg di spironolattone.

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Lasitone 25 mg + 37 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Una capsula rigida contiene 25 mg di furosemide e 37 mg di spironolattone. Eccipienti con effetti noti: lattosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Stati edematosi da iperaldosteronismo secondario (scompenso cardiaco congestizio, cirrosi epatica in fase ascitica, sindrome nefrosica), laddove altre terapie non sono risultate sufficientemente efficaci o tollerate. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia La posologia e la durata del trattamento variano a seconda del caso clinico; in genere si somministrano 1-3 capsule/die. Modo di somministrazione Le capsule devono essere inghiottite intere. Il farmaco va assunto con la prima colazione e/o pranzo con una buona quantità di fluidi (circa 1 bicchiere). Non si consiglia l assunzione alla sera, particolarmente all inizio del trattamento, per via dell atteso aumento della produzione notturna di urine in questi casi. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi, ai sulfamidici o derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Lasitone non deve essere usato in: pazienti con compromessa funzionalità renale ed una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min per 1,73 m 2 di superficie corporea, insufficienza renale acuta o anuria; pazienti con insufficienza epatica con alterazione dello stato di coscienza (coma o precoma epatico); pazienti con iperpotassiemia; pazienti con grave ipopotassiemia. Tuttavia un ipopotassiemia che si dovesse sviluppare durante la terapia con Lasitone può essere corretta senza interruzione del trattamento; pazienti con grave iposodiemia pazienti con ipovolemia o disidratazione (associata o meno ad ipotensione); durante la gravidanza presunta o accertata; 1/11

2 durante l allattamento; sovradosaggio da digitale. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Spironolattone può causare alterazioni vocali. Ciò richiede attenzione nel determinare se iniziare la terapia con Lasitone nei pazienti per i quali la voce ricopre un ruolo importante nell attività lavorativa (ad es. attori, cantanti, insegnanti). Non vi è esperienza circa l uso di Lasitone nei bambini. La terapia con Lasitone deve essere effettuata sotto attento controllo medico. É necessario un attento monitoraggio nei seguenti casi: in pazienti con ipotensione; in pazienti che sarebbero particolarmente a rischio in caso di pronunciato calo della pressione arteriosa (ad es. con stenosi rilevante delle arterie coronariche o dei vasi che irrorano il cervello); in pazienti con diabete mellito latente o manifesto; in pazienti con gotta; in pazienti con qualsiasi ostruzione del flusso urinario (ad esempio in pazienti con svuotamento vescicale alterato, iperplasia prostatica o stenosi dell uretra), particolarmente negli stadi iniziali della terapia. É necessario assicurare il libero deflusso urinario. L aumentata produzione di urina può provocare od aggravare i disturbi in questi pazienti; in pazienti con cirrosi epatica e compromessa funzionalità renale (può ulteriormente peggiorare la funzionalità renale). Come per tutti i diuretici si consiglia di iniziare il trattamento della cirrosi epatica con ascite in ambiente ospedaliero in modo da poter intervenire adeguatamente nel caso si manifesti, nel corso della diuresi, tendenza al coma epatico; nei pazienti con ipoproteinemia, ad es. associata a sindrome nefrosica (l effetto di furosemide può essere indebolito e la sua ototossicità potenziata). Nei pazienti trattati con furosemide, particolarmente negli anziani, nei pazienti in terapia con altri medicinali in grado di indurre ipotensione e nei pazienti affetti da altre patologie cliniche che comportano rischi di ipotensione, possono verificarsi casi di ipotensione sintomatica con conseguenti capogiri, svenimenti o perdita della coscienza. La terapia con Lasitone richiede regolari controlli dei livelli sierici di sodio, potassio, creatinina e glucosio. Sono necessari controlli frequenti della potassiemia nei pazienti con compromessa funzionalità renale e clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min per 1,73 m 2 di superficie corporea, così come nei pazienti in cui Lasitone viene somministrato con altri farmaci che possono portare ad aumento della potassiemia. L uso concomitante di farmaci noti per causare iperkaliemia con spironolattone può causare grave iperkaliemia. In corso di terapia con Lasitone quindi non è indicata la somministrazione di supplementi di potassio né di altri farmaci antikaliuretici, salvo in casi estremamente particolari. In ogni modo il trattamento deve essere interrotto allorchè la sodiemia risulti inferiore a 126 meq/l e la potassiemia superiore a 5 meq/l. Uso concomitante con risperidone In studi su risperidone, controllati con placebo, in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una incidenza più alta di mortalità in pazienti trattati con furosemide più risperidone (7,3%; età media 89 anni, range anni) rispetto a pazienti trattati con risperidone da solo (3,1%; età media 80 anni, range anni) o furosemide da sola (4,1%; età media 80 anni, range anni). L uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici a basso dosaggio) non è risultato associato ad una simile evenienza. Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico per spiegare questo dato, e non è stato osservato alcun pattern correlabile alla causa di decesso. Tuttavia, prima di decidere l uso di tale combinazione, deve essere esercitata cautela e devono essere presi in considerazione i rischi e i benefici di questa combinazione o della co-somministrazione con altri potenti diuretici. Non vi è stato aumento dell incidenza di mortalità in 2/11

3 pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con risperidone. Indipendentemente dal trattamento, la disidratazione è risultata un fattore di rischio globale per la mortalità e pertanto deve essere evitata in pazienti anziani con demenza (vedere paragrafo 4.3). È stata segnalata la possibilità di aggravamento o di attivazione di lupus eritematoso sistemico. Per chi svolge attività sportiva L uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Lasitone contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapplattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L assorbimento di spironolattone aumenta marcatamente con l assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2). Associazioni sconsigliate Se spironolattone viene somministrato in associazione con sali di potassio, farmaci che riducono l escrezione di potassio, farmaci anti-infiammatori non steroidei o ACE-inibitori, si può verificare un aumento del potassio sierico che si manifesta con iperpotassiemia. In aggiunta ad altri farmaci noti per causare iperkaliemia, l uso concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo (cotrimossazolo) con spironolattone può causare iperkaliemia clinicamente rilevante. Furosemide può potenziare l effetto otolesivo degli aminoglicosidi e di altri farmaci ototossici. Poiché tali disturbi possono essere irreversibili, questi farmaci devono essere utilizzati in associazione a Lasitone solo nel caso vi sia una assoluta necessità. Sono stati descritti casi isolati in cui la somministrazione endovenosa di furosemide effettuata entro 24 ore dalla somministrazione di cloralio idrato è stata seguita da sensazione di calore, attacchi di sudorazione, agitazione, nausea, aumento della pressione arteriosa e tachicardia. Tali reazioni si possono verificare anche con Lasitone. Precauzioni per l uso La contemporanea somministrazione di furosemide e cisplatino comporta il rischio di effetti ototossici. Inoltre, la nefrotossicità del cisplatino può risultare potenziata se la furosemide non viene somministrata a basse dosi (ad es. 40 mg a pazienti con funzionalità renale normale) ed in presenza di un bilancio idrico positivo, quando la furosemide viene impiegata per ottenere una diuresi forzata durante trattamento con cisplatino. Furosemide riduce l escrezione dei sali di litio. Ciò può portare ad aumento dei livelli sierici di litio aumentando il rischio di tossicità da litio, compreso aumento del rischio di effetti cardiotossici e neurotossici. Si raccomanda dunque di monitorare attentamente la litiemia nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con sali di litio. Poiché il sucralfato riduce l assorbimento intestinale di furosemide, indebolendone l effetto, Lasitone e sucralfato non vanno assunti contemporaneamente o a breve distanza l uno dall altro. I pazienti in terapia diuretica possono presentare ipotensione grave e compromissione della funzionalità renale, compresi casi di insufficienza renale, particolarmente in concomitanza con la prima somministrazione di un ACE-inibitore o di un antagonista dei recettori dell angiotensina II o la prima volta che se ne aumentano le dosi. Si deve prendere in considerazione l opportunità di sospendere provvisoriamente la somministrazione di furosemide o, quanto meno, di ridurne la dose 3 giorni prima dell inizio del trattamento con un ACE-inibitore o con un antagonista dei recettori dell angiotensina II o prima di aumentarne le dosi. 3/11

4 Risperidone: Si deve esercitare cautela e devono essere presi in considerazione i rischi e i benefici della combinazione o co-trattamento con furosemide o con altri diuretici potenti, prima della decisione di utilizzare tale combinazione. Vedere paragrafo 4.4 per l aumento di mortalità in pazienti anziani con demenza co-trattati con risperidone Levotiroxina: alte dosi di furosemide possono inibire il legame degli ormoni tiroidei alle proteine di trasporto. Ciò può determinare un aumento iniziale e transitorio di ormoni tiroidei liberi e una diminuzione complessiva totale dei livelli di ormone tiroideo. Il significato clinico di questa interazione non è noto. I livelli degli ormoni tiroidei devono essere monitorati. Da considerare con attenzione La somministrazione concomitante di farmaci anti-infiammatori non steroidei può ridurre l effetto di Lasitone. Nei pazienti con disidratazione o ipovolemia pre-esistente, gli anti-infiammatori non steroidei possono causare insufficienza renale acuta. Spironolattone e carbenoxolone possono compromettere reciprocamente la rispettiva attività farmacologica. La liquirizia in quantità elevate agisce nello stesso modo di carbenoxolone. Corticosteroidi, carbenoxolone, liquirizia in quantità elevate e l uso prolungato di lassativi possono facilitare lo sviluppo di ipopotassiemia. Spironolattone può determinare aumento dei livelli sierici di digossina; inoltre l attività e gli effetti indesiderati dei preparati digitalici e di farmaci che inducono la sindrome del QT lungo possono essere potenziati da alterazioni elettrolitiche (ad es. ipopotassiemia, ipomagnesiemia) causate da furosemide. Fenitoina può ridurre l effetto di Lasitone. Con la somministrazione concomitante di altri antipertensivi, diuretici o farmaci ad effetto ipotensivo con Lasitone ci si attende un più pronunciato calo della pressione arteriosa. Colestiramina: nei pazienti trattati con Lasitone in concomitanza con colestiramina è stata riportata iperpotassiemia nel contesto di acidosi metabolica ipercloremica. Possono risultare indeboliti gli effetti di farmaci antidiabetici e dei simpaticomimetici che aumentano la pressione arteriosa, mentre possono essere potenziati gli effetti della teofillina o dei miorilassanti curarinici. L attività dei salicilati ad alte dosi ed i loro effetti indesiderati possono risultare aumentati da Lasitone. Nei pazienti trattati contemporaneamente con furosemide e dosi elevate di talune cefalosporine si può sviluppare una compromissione della funzionalità renale. Gli effetti dannosi sul rene dei farmaci nefrotossici possono essere potenziati dalla furosemide. Probenecid, metotrexato e altri farmaci che, come la furosemide, sono escreti prevalentemente per via tubulare renale, possono ridurre l effetto della furosemide. Al contrario, la furosemide può ridurre l eliminazione renale di queste sostanze. In caso di trattamento con alte dosi (sia di furosemide che di altri farmaci) può verificarsi un aumento delle concentrazioni sieriche dell una e degli altri. Di conseguenza aumenta il rischio di eventi avversi dovuti alla furosemide od alle altre terapie concomitanti. L utilizzo concomitante di ciclosporina A e furosemide è associata ad un aumentato rischio di artrite gottosa secondaria ad iperuricemia da furosemide e a riduzione dell escrezione degli urati indotta da ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio di nefropatia da radiocontrasto trattati con furosemide hanno avuto una maggior incidenza di deterioramento della funzionalità renale in seguito alla somministrazione dei mezzi di contrasto, rispetto ai pazienti ad alto rischio che hanno ricevuto idratazione endovenosa solamente prima della somministrazione del mezzo di contrasto. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento 4/11

5 Gravidanza Lasitone non deve essere assunto durante la gravidanza. Studi sugli animali con spironolattone hanno mostrato femminilizzazione dei genitali nella prole maschile (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza ). Effetti anti-androgenici sono stati riportati negli esseri umani. Allattamento I diuretici possono inibire la lattazione, inoltre la furosemide passa nel latte materno ed è quindi necessario evitare l allattamento durante la terapia con Lasitone. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Lasitone può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante la terapia con Lasitone le capacità di concentrazione e reazione possono risultare alterate, modificando in tal modo la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari. Ciò si verifica particolarmente nelle fasi iniziali della terapia o dopo il consumo di alcool. 4.8 Effetti indesiderati Nella tabella sottostante la frequenza delle reazioni avverse è riportata secondo la seguente convenzione: Molto comune: 1/10; Comune: 1/100 e < 1/10; Non comune: 1/1.000 e < 1/100; : 1/ e < 1/1.000; Molto raro: < 1/10.000; (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Frequenza Comune Non comune Molto raro Molto comune Effetti indesiderati Emoconcentrazione Trombocitopenia Leucopenia, eosinofilia Anemia aplastica, agranulocitosi, anemia emolitica Gravi reazioni anafilattiche o anafilattoidi (per esempio con shock) Aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico Disturbi elettrolitici (compresi quelli sintomatici); disidratazione e ipovolemia specialmente in pazienti anziani, aumento della creatinina e dei trigliceridi nel sangue Comune iposodiemia, ipocloremia, ipopotassiemia, aumento del colesterolo, iperuricemia e gotta Non comune Alterata tolleranza al glucosio. Manifestazione clinica di un diabete mellito latente Ipocalcemia, ipomagnesiemia, alcalosi metabolica, aumento di urea, iperpotassiemia (soprattutto con il proseguimento della terapia). Capogiri e crampi alle gambe nel contesto di ipovolemia, disidratazione o iperpotassiemia. Pseudosindrome di Bartter nel contesto 5/11

6 di un abuso e/o di un uso a lungo termine di furosemide. Patologie del sistema Comune Encefalopatia epatica in pazienti nervoso con insufficienza epatocellulare Non comune Sonnolenza, cefalea, vertigini, stato confusionale Parestesie Sensazione di testa piena, cefalea, atassia, torpore / sonnolenza, letargia, capogiri, svenimenti e perdita della coscienza (dovuti a ipotensione sintomatica o ad altre cause) Patologie dell occhio Non comune Alterazioni visive Patologie dell orecchio e Non comune Disturbi dell udito solitamente del labirinto transitori, specialmente in pazienti con insufficienza renale, ipoproteinemia (per esempio nella sindrome nefrotica) e/o in caso di somministrazione endovenosa troppo rapida di furosemide. Sordità talvolta irreversibile dopo somministrazione orale o endovenosa di furosemide. Molto raro Tinnito Patologie cardiache Non comune Aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune (per infusione Riduzione pressione arteriosa endovenosa) compresa ipotensione ortostatica Vasculiti Trombosi Patologie respiratorie, Raucedine, alterazione toraciche e mediastiniche dell altezza della voce (abbassamento del tono nella donna e aumento nell uomo) Patologie gastrointestinali Non comune Secchezza della bocca, nausea, disturbi della motilità intestinale Vomito, diarrea Molto raro Pancreatite acuta, ulcere gastriche (anche con sanguinamenti) Patologie epatobiliari Molto raro Colestasi, aumento transaminasi Epatite Patologie della cute e del Non comune Orticaria, prurito, rash, porpora, tessuto sottocutaneo dermatite bollosa, eritema multiforme, pemfigoide, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilità Irsutismo Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata(agep), rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome di DRESS) 6/11

7 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari, tetania, miastenia Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, spesso nel contesto di una grave ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.3 ). Patologie renali e urinarie Comune Poliuria Nefrite interstiziale Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Patologie congenite, familiari e genetiche Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Aumento di sodio nell urina, aumento di cloro nell urina, ritenzione urinaria (in pazienti con ipertrofia prostatica, stenosi dell uretra o difficoltà di svuotamento vescicale); nefrocalcinosi/nefrolitiasi (in neonati pre-termine trattati con furosemide); insufficienza renale, specialmente nel contesto di diminuita perfusione renale. Irregolarità mestruali (dosedipendenti) impotenza Dolorabilità del capezzolo, mastodinia, aumento di volume della mammella (dosedipendente), ginecomastia (dosedipendente). L ingrossamento del seno nell uomo è correlato alla durata della terapia ed è reversibile. Nelle donne, irregolarità mestruali (dose dipendente) inclusa amenorrea. Aumento del rischio di persistenza del dotto arterioso pervio quando la furosemide viene somministrata a neonati prematuri durante le prime settimane di vita Non comune Stanchezza Febbre Reazioni di tipo locale come dolore (se iniettabile) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo: Sovradosaggio Il quadro clinico di un sovradosaggio acuto o cronico è determinato principalmente dall entità della perdita di fluidi ed elettroliti e le sue conseguenze, quali ipovolemia e disidratazione, emoconcentrazione ed aritmie cardiache (ad es. blocco A-V e fibrillazione ventricolare). Tali alterazioni si possono manifestare ad esempio con grave ipotensione (con progressione fino allo shock), insufficienza renale acuta, trombosi, stati di delirio, paralisi flaccida, apatia e confusione. 7/11

8 Non esistono antidoti specifici contro spironolattone e furosemide. Se l assunzione è avvenuta da poco tempo, si possono effettuare tentativi per limitare un ulteriore assorbimento attraverso la rimozione dei principi attivi (ad es. lavanda gastrica) o metodi per ridurne l assorbimento (ad es. carbone attivo). É necessario correggere le alterazioni clinicamente rilevanti del bilancio idroelettrolitico. Le misure correttive tese alla prevenzione e al trattamento delle complicanze gravi causate da tali alterazioni (ad es. iperpotassiemia) e di altri effetti, possono comportare un attento monitoraggio generale e specifico e misure terapeutiche (ad es. per promuovere l eliminazione di potassio). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: diuretici e farmaci risparmiatori di potassio in associazione, codice ATC: C03EB01 L associazione della furosemide, saluretico ad elevata efficacia, con lo spironolattone, antialdosteronico di sintesi esplicante azione diuretica-antikaliuretica, è caratterizzata dal sinergismo d azione nei confronti dei singoli componenti in termini di azione saluretica e dalla capacità di rispettare il patrimonio organico di potassio. 5.2 Proprietà farmacocinetiche I livelli sierici della furosemide e dello spironolattone nell associazione, misurati come aree sottese alle rispettive curve, sono sovrapponibili a quelli ottenuti con i singoli componenti, dimostrando immutata biodisponibilità delle molecole, nonostante l assorbimento sia più lento. Spironolattone L effetto diuretico di spironolattone in genere si instaura gradualmente. Il picco dell effetto si raggiunge circa 2-3 giorni dall inizio della terapia e l effetto persiste per circa lo stesso periodo dopo la sospensione del trattamento. In seguito a somministrazione orale spironolattone viene assorbito rapidamente (t max da 1 a 2 ore). Dopo somministrazione orale spironolattone subisce un elevato metabolismo da primo passaggio con trasformazione a 7-alfa-tio-spironolattone, canrenone e canrenoato, 7-alfa-tiometil-spironolattone e 6-betaidrossi-7-alfa-tiometil-spironolattone. Le concentrazioni massime di questi metaboliti si verificano dopo circa 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta di canrenone dopo somministrazione orale di spironolattone è in media del 25% della dose assunta. Ciò si applica anche alla biodisponibilità dopo assunzione orale dell associazione spironolattone-furosemide. I primi tre dei metaboliti menzionati posseggono attività antimineralocorticoide corrispondente al 26%, 68% e 33% rispettivamente di quella di spironolattone. A dosaggi compresi tra 25 mg e 200 mg di spironolattone, vi è una relazione all incirca lineare tra una dose singola di spironolattone e le concentrazioni plasmatiche di canrenone, mentre dosaggi più elevati determinano concentrazioni relativamente più basse. L emivita plasmatica di spironolattone è di circa 1,5 ore e quella di canrenone è di 9-24 ore. Spironolattone viene eliminato rapidamente (emivita plasmatica circa 1,5 ore); i suoi metaboliti vengono eliminati più lentamente. L eliminazione avviene principalmente nelle urine e in misura minore nella bile. Sia spironolattone che canrenone si legano alle proteine plasmatiche per oltre il 90% (90% e 98% rispettivamente, con la differenza determinata dal metodo utilizzato). L assorbimento di spironolattone aumenta se assunto con il cibo. Ciò determina un aumento nelle concentrazioni plasmatiche del farmaco e dei metaboliti dal 50% al 100%. 8/11

9 Spironolattone ed i suoi metaboliti passano la barriera placentare. Canrenone viene secreto nel latte materno. Furosemide L inizio della diuresi in seguito a somministrazione orale di furosemide appare entro 1 ora. Il picco dell effetto si verifica entro la prima o seconda ora. L effetto diuretico perdura per circa 6-8 ore. La curva dose-risposta è lineare attraverso un ampia gamma di dosaggi. La furosemide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità nel volontario sano è di circa 60% - 70% della dose somministrata. La biodisponibilità del farmaco nei pazienti è influenzata da vari fattori comprese le patologie sottostanti e può essere ridotta al 30% (ad es. nella sindrome nefrosica). Ciò è valido anche per la biodisponibilità di furosemide in seguito alla somministrazione dell associazione spironolattone-furosemide. Il picco delle concentrazioni plasmatiche si registra dopo 1 ora dall assunzione orale. Il volume di distribuzione relativo per i bambini e per gli adulti è di 0,2 l/kg peso corporeo. Furosemide possiede un elevato legame alle proteine plasmatiche (più del 98%), principalmente all albumina. Furosemide viene eliminata principalmente in forma immodificata. Vi è un solo metabolita principale, l estere glucuronizzato, che viene escreto nelle urine per circa il 10% (fino al 20%). La clearance renale media del farmaco rappresenta i due terzi del totale nel soggetto sano, mentre un terzo della dose di furosemide viene escreta per via non renale. Per via dell elevato legame alle proteine plasmatiche, l escrezione renale avviene principalmente tramite secrezione attiva della furosemide nel lume tubulare attraverso il sistema prossimale di trasporto degli anioni. Nella maggioranza dei casi, la cinetica di eliminazione dal siero può essere descritta da un modello a due compartimenti. L emivita terminale della furosemide dopo somministrazione endovenosa è di circa 1-1,5 ore. Furosemide viene escreta nel latte materno. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Tossicità cronica Spironolattone: La tossicità cronica e sub-cronica è stata studiata in varie specie animali. Solamente in uno studio nel ratto si sono rilevati segni di un aumento dell incidenza di adenomi benigni tiroidei e testicolari ad alte dosi. Furosemide: Studi condotti in varie specie di roditori e nel cane somministrando furosemide per via orale ed endovenosa hanno rivelato una bassa tossicità acuta. La DL 50 di furosemide per via orale nel topo e nel ratto è compresa tra 1050 mg/kg e 4600 mg/kg peso corporeo, mentre nella cavia è di 243 mg/kg. Nel cane la DL 50 è di circa 2000 mg/kg per via orale ed è superiore a 400 mg/kg peso corporeo per via e.v. Con la somministrazione di furosemide per 6 e 12 mesi nel ratto e nel cane si sono riscontrate alterazioni renali (compresa fibrosi focale, calcificazione) ai dosaggi più alti (da 10 a 20 volte la dose terapeutica nell uomo). Associazione furosemide-spironolattone: Nel topo la DL 50 è di 3028 mg/kg peso corporeo e nel ratto è di 3642 mg/kg. In studi di tossicità sub-cronica effettuati con un rapporto di spironolattone 50 mg a furosemide 20 mg, i ratti hanno tollerato dosi giornaliere di circa 100 mg/kg peso corporeo senza sintomatologia. Con la somministrazione di dosi giornaliere di 300 mg/kg, si sono sviluppate calcificazioni renali che sono da attribuirsi alla furosemide. A dosaggi giornalieri di 17,5 mg/kg e oltre, i cani hanno sviluppato ipertrofia prostatica (per via dell effetto antiandrogeno di spironolattone) e atrofia tubulare renale (riconosciuto come effetto specie-specifico della furosemide). Ototossicità 9/11

10 Furosemide può interferire con i meccanismi di trasporto nella stria vascolare dell orecchio interno, con possibile risultato di disturbi uditivi che sono generalmente reversibili. Mutagenesi e cancerogenesi Spironolattone Negli esperimenti condotti sugli animali non è stato rilevato alcun effetto mutageno o cancerogeno anche a dosaggi estremamente elevati di spironolattone. Tale rilevazione può trovare spiegazione nel diverso metabolismo del farmaco rispetto a quello del potassio canrenoato. Spironolattone ed i suoi metaboliti contenenti zolfo bloccano la trasformazione di canrenone negli epossidi intermedi che sono considerati la causa dell effetto tumorigeno del potassio canrenoato. Furosemide Furosemide a dosaggi di circa 200 mg/kg/die peso corporeo ( ppm) è stata somministrata con la dieta a topi e ratti femmine per un periodo di 2 anni. Nel topo, ma non nel ratto, è stata rilevata un aumentata incidenza di adenocarcinomi mammari. Questa dose è notevolmente più alta della dose terapeutica somministrata all essere umano. Inoltre queste neoplasie erano morfologicamente identiche ai tumori di natura spontanea osservati nel 2% - 8% dei controlli. Pertanto appare poco probabile che l incidenza di tumori sia rilevante nel trattamento dell essere umano. Infatti non vi è alcuna evidenza di un aumento dell incidenza di adenocarcinomi mammari in seguito all utilizzo di furosemide. Sulla base di studi epidemiologici una classificazione per cancerogenesi di furosemide nell uomo non appare possibile. In uno studio sulla cancerogenesi nei ratti sono state somministrate dosi giornaliere di furosemide di 15 e 30 mg/kg peso corporeo. Nei ratti maschi alla dose di 15 mg/kg, ma non alla dose di 30 mg/kg, si è rilevato un aumento marginale dei tumori non comuni. Questi risultati sono considerati casuali. Nel ratto, studi di cancerogenesi alla vescica indotta da nitrosoamine non hanno rivelato alcuna evidenza che furosemide possa agire da fattore di promozione. In studi in vitro su cellule batteriche e di mammiferi, sono stati ottenuti risultati sia positivi che negativi. Tuttavia è stata osservata induzione di mutazioni genetiche e cromosomiali solamente quando furosemide ha raggiunto concentrazioni citotossiche. Tossicologia riproduttiva Spironolattone Nel ratto spironolattone causa femminilizzazione dei feti maschi, rilevazione da attribuirsi all effetto antiandrogeno di spironolattone. Studi nel topo e nel ratto non hanno rilevato alcun segno di teratogenesi. Furosemide Furosemide non ha compromesso la fertilità nel ratto femmina e maschio a dosi giornaliere di 90 mg/kg peso corporeo e nel topo maschio e femmina a dosi giornaliere di 200 mg/kg per via orale. Non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogeni rilevanti in varie specie di mammiferi compresi topi, ratti, gatti, conigli e cani in seguito a trattamento con furosemide. Un ritardo nella maturazione renale riduzione del numero di glomeruli differenziati è stato descritto nella prole di ratti trattati con dosi di 75 mg/kg di furosemide ai giorni 7-11 e della gravidanza. Furosemide attraversa la barriera placentare e nel cordone ombelicale raggiunge concentrazioni pari al 100% della concentrazione sierica nella madre. Ad oggi non sono state rilevate malformazioni nell essere umano che possano essere collegate all esposizione a furosemide. Tuttavia, non è stata ottenuta esperienza sufficiente a permettere la formulazione di una valutazione definitiva sui possibili effetti dannosi a carico dell embrione/feto. La produzione urinaria nel feto può essere stimolata in utero. Nei neonati prematuri trattati con furosemide è stata osservata nefrolitiasi e nefrocalcinosi. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sul lattante della furosemide ingerita con il latte materno. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, talco, carbossimetilamido sodico (tipo C), magnesio stearato. 10/11

11 Involucro della capsula: gelatina e biossido di titanio (E171). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30 C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Confezione contenente un blister da 20 capsule. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37/B Milano 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO A.I.C. n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: Febbraio 1982 Data del rinnovo più recente: Giugno DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Gennaio /11