La via del pentosio fosfato

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Marilena Giuliano
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1 La via del pentosio fosfato

3 La tappa di comando della via dei pentoso fosfato è catalizzata dalla glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, che è controllata dai livelli di NADP La capacità degli enzimi di questa via di distinguere tra NADH che viene usato principalmente nel metabolismo energetico e NADPH permette una regolazione indipendente del metabolismo e della biosintesi energetica

4 Enzima estremamente specifico per il NADP +,

5 Molte cellule necessitano di NADPH per le biosintesi riduttive più di quanto necessitano di Ribosio 5-fosfato 5 da utilizzare per la biosintesi di nucleotidi ed acidi nucleici.

6 In questi casi Le cellule convertono il Ribulosio 5-fosfato in Fruttosio 6-fosfato6 e Gliceraldeide 3-fosfato Con l ausilio l degli enzimi Transchetolasi e Transaldolasi che creano, in questo modo, un collegamento reversibile tra la via del pentoso fosfato e la glicolisi.

7 La reazione complessiva della via dei Pentoso Fosfato è: 3G6F + 6NADPH + + 3H2O 6NADPH + 6H + + 3CO2 + 2F6G + GAP

8 Glicolisi Glicolisi

9 Fase ossidativa H2O + 6H CO 2 In questa prima fase vengono sintetizzate 2 molecole di NADPH per ogni molecola di G6P che entra nella via

11 La transchetolasi trasferisce una unità bicarboniosa al sito dell anello tiazolico del coenzima, la tiamina pirofosfato l atomo di carbonio C-2 del TPP legato si ionizza facilmente per dare un carbanione Il risultante composto di addizione rilascia ilprodotto aldosico e si forma una unità di gliceraldeide attivata

12 La transaldolasi trasferisce una unità tricarboniosa

13 Una seconda reazione transchetolasica porta alla formazione di una molecola di gliceraldeide e una seconda molecola di fruttosio-6-fosfato La via dei pentoso e la glicolisi sono collegate dalla transchetolasi e dalla transaldolasi

14 Meccanismo della Transchetolasi La struttura ai raggi X dell enzima dimerico mostra che la TPP si lega in una profonda fessura localizzata tra le subunità, in modo che residui amminoacidici appartenenti ad entrambe la subunità partecipino al suo legame, proprio come avviene per la piruvato carbossilasi (un altro enzima TPP-dipendente).

15 Il risultato netto di queste reazioni è la formazione di due esosi (fruttosio 6-fosfato) 6 e di un trioso (gliceraldeide 3-fosfato) a partire da tre pentosi.

17 Il Ribosio 5-fosfato5 non è un costituente ematico fondamentale, di conseguenza Tessuti ed organi devono provvedere da soli a procurarselo per soddisfare le loro necessità relative alla sintesi di nucleotidi e di acidi nucleici.

18 SIGNIFICATODELLA VIA DEI PENTOSO FOSFATO E un importante via per la produzione del potere riducente in forma di NADPH(H+) necessario per sostenere gran parte dei processi biosintetici del: 1. colesterolo 2. acido tetraidrofolico 3. sintesi degli acidi grassi

19 Il NADH è ossidato nella catena respiratoria per produrre ATP, mentre il NADPH funge da donatore di elettroni e idrogeno nelle reazioni biosintetiche riduttive Gli enzimi coinvolti sono localizzati nel citosol, ciò indica che le ossidazioni che ne fanno parte non sono dipendenti dai mitocondri o dal ciclo degli acidi carbossilici

20 Un altra funzione importante è quella di convertire gli esosi in pentosi in particolare il RIBOSIO-5- FOSFATO poiché i suoi derivati sono componenti del DNA, RNA, ATP, CoA, NAD, e FAD la disponibilità nel citoplasma di NAD e rispettivamente di NADP + stimola il flusso di glucosio-6- fosfato nella glicolisi e rispettivamente nel ciclo dei pentoso-fosfato

21 Via dei pentosi fosfato E attiva nel Fegato, Tessuto adiposo, Corteccia surrenale, Tiroide, Eritrociti, Testicoli e Ghiandola mammaria in allattamento. La sua attività è ridotta nel Muscolo scheletrico perché in questo tessuto vi è solo una piccola quantità di G6PDH. Nonostante ciò, il muscolo scheletrico è capace ugualmente di produrre R5P, giacchè utilizza per lo scopo le reazioni inverse della fase non ossidativa.

22 La glucosio-6-fosfato-deidrogenasi è l attività di questo enzima che impone il ritmo all intera via l attività di questo enzima aumenta considerevolmente in seguito ad ingestione di glucidi con la dieta viene inibita da un aumento del rapporto NADPH(H + )/NADP + e disinibita dal glutatione ridotto

23 l utilizzazione del glucosio nel ciclo dei pentoso è accentuata da uno stato di anossia la mancanza di ossigeno impedisce l utilizzazione ossidativa del piruvato e induce un accumulo di intermedi glicolitici il glucosio-6-fosfato è così forzato nella via dei pentoso e l accumulo di NADPH(H + ) conseguente accentua la biosintesi degli acidi grassi

24 FAVISMO o DEFICIT DI GLUCOSIO-6-FOSFATO-DEIDROGENASI (G6PD)

25 Deficienza di glucosio-6-fosfatodeidrogenasi FAVISMO esistono più di 50 varianti genetiche la diminuita produzione di NADPH(H + ) facilita la trasformazione dell emoglobina (Fe 2+ ) in metaemoglobina e si traduce in una deficienza di glutatione ridotto (G-SH)

26 il G-SH si forma a spese del NADPH(H + ) NADPH(H+) + GS-SH NADP G-SH una deficienza di G-SH consente ai processi perossidativi una più intensa azione deleteria, con lisi del globulo rosso e conseguente anemia

27 DEFICIT DI GLUCOSIO-6-FOSFATO-DEIDROGENASI mutazioni enzima labile (T½ 13 gg. ) difese antiossidanti del GR (x insuff. formazione di NADPH GSH) in condizioni di stress ossidativo (farmaci, fave, infezioni) ossidazione dell Hb e delle proteine di membrana Emolisi intravascolare emoglobinuria

28 DEFICIT DI GLUCOSIO-6-FOSFATO-DEIDROGENASI Gene localizzato sul cromosoma X (colpisce sopr. i maschi) Comune nella razza Nera e nell area Mediterranea

29 Le cellule con concentrazioni ridotte di Glucosio 6-fosfato6 sono particolarmente sensibili allo stress ossidativo. Questo stress è più accentuato negli eritrociti poiché essi, essendo privi di mitocondri, non hanno mezzi alternativi per generare potere riducente e, quindi, per mantenere normale la struttura degli eritrociti ed il ferro della Hb nello stato Fe

30 La carenza di glucosio 6-fosfato 6 deidrogenasi causa un anemia emolitica indotta da PRIMACHINA un farmaco antimalarico che in alcuni pazienti sviluppava entro alcuni giorni dall inizio della terapia, una grave sintomatologia: - urina di colore nero, - ittero, - Rapida diminuzione del contenuto di emoglobina nel sangue. Questo difetto, che viene ereditato sul cromosoma X, è l ENZIMOPATIA più frequente, poichè colpisce centinaia di milioni di individui. E evidente che le reazioni atipiche ai farmaci possono avere una base genetica!

31 Vicia faba I semi della fava, una leguminosa mediterranea, contengono il glicoside purinico Primachina

32 In assenza della G6PDH i gruppi sulfidrilici dell emoglobina emoglobina non possono più essere mantenuti nella forma ridotta, quindi, le molecole di Hb creano legami crociati l una l con l altra l formando aggregati molecolari detti CORPI di HEINZ. Le membrane danneggiate da questi aggregati e dalle specie reattive dell ossigeno (ROS) si deformano e tendono a subire la lisi. La carenza di G6PDH in assenza di stress ossidativo è piuttosto benigna.

33 Eritrociti con corpi di Heinz

34 Relazioni esistenti tra la glicolisi e la via del pentosio fossfato

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