FARMACI BIOTECNOLOGICI: ASPETTI REGOLATORI. Prof.ssa Paola Minghetti

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1 FARMACI BIOTECNOLOGICI: ASPETTI REGOLATORI Prof.ssa Paola Minghetti

2 Requisiti fondamentali di un medicinale QUALITA SICUREZZA EFFICACIA in aggiunta: Sostenibilità economica

3 La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti. omissis (art. 32, Costituzione della Repubblica italiana) MEDICINALE Tutela della Salute Pubblica Ottenimento cure a carico dello Stato Compatibilità, economicità dell assistenza farmaceutica

4 Tutela della Salute Pubblica Valutazione qualità efficacia e sicurezza regolamenti e direttive UE (65/65/CEE 2001/83/CE,ecc) linee guida EMA AP (AIFA) AIC (AIFA/EMA) Valutazione positiva rapporto RISCHIO/BENEFICIO

5 Ottenimento cure a carico dello Stato Decisione ai fini del rimborso basata sul rapporto COSTO/BENEFICIO valutazione innovazione; equivalenza terapeutica: -stesso di principio attivo (generici), -principi attivi della stessa classe??

6 CTD monitoraggio Studi clinici Rischio / beneficio Costo / beneficio PFN farmacovigilanza Appropriatezza prescrittiva Liste di trasparenza Note AIFA

7 CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI INDUSTRIALI SULLA BASE DEL REGIME DI RIMBORSABILITA A (a carico del SSN) H (a carico del SSN solo in ospedale) C (a carico del cittadino) Cnn (classe C non negoziata) CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI INDUSTRIALI SULLA BASE DEL REGIME DI FORNITURA RICETTA RIPETIBILE (RR) RR RR Stupefacenti RICETTA NON RIPETIBILE (RNR) RICETTA LIMITATIVA RRL e RNRL OSP USPL RICETTA MINISTERIALE A RICALCO

8 Procedure di ottenimento dell AIC Centralizzata Mutuo riconoscimento Decentrata Nazionale valida in tutta la comunità europea; rilasciata da EMA; obbligatoria per i medicinali biotecnologici quando, al momento della domanda di AIC, il medicinale è già autorizzato in uno stato membro quando, al momento della domanda di AIC, il medicinale non è ancora autorizzato in uno stato membro valida nello stato membro che rilascia l AIC

9 Procedura centralizzata Obbligatoria per: Medicinali derivati dai seguenti procedimenti biotecnologici: tecnologie da DNA ricombinante; espressione controllata di geni portatori di codici per proteine biologicamente attive nei procarioti e negli eucarioti, comprese cellule trasformate di mammiferi; metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali Medicinali per uso umano contenenti una nuova sostanza attiva non autorizzata nella Comunità alla data di entrata in vigore del presente regolamento, aventi come indicazione terapeutica il trattamento di una delle seguenti malattie: AIDS, neoplasie, disordini neurodegenerativi, diabete; malattie autoimmuni e altre disfunzioni immunitarie; e patologie virali. (dal ). Medicinali che sono designati come medicinali orfani ai sensi del regolamento CE n.141/2000. Allegato al Regolamento CE N.726/2004 del

10 Nazionalizzazione dell AIC Per arrivare alla reale disponibilità del medicinale sul mercato nazionale, è necessaria un ulteriore procedura, relativa alla negoziazione del prezzo e alla valutazione della rimborsabilità, come previsto - per i medicinali autorizzati secondo procedura centralizzata o di mutuo riconoscimento dalla delibera CIPE del

11 Nazionalizzazione dell AIC l Azienda titolare dell AIC comunitario invia all AIFA domanda di commercializzazione e di definizione del prezzo ai fini della rimborsabilità; il Comitato Prezzi e Rimborso (CPR) svolge la fase di negoziazione del prezzo; la Commissione Tecnico Scientifica (CTS) esprime parere definitivo circa il prezzo e la classificazione del medicinale ai fini della rimborsabilità.

12 Nazionalizzazione dell AIC La domanda per la procedura di contrattazione può essere inviata dopo aver ottenuto l AIC, tranne che per i medicinali ospedalieri, orfani o di eccezionale rilevanza terapeutica e sociale. I medicinali generici e biosimilari sono automaticamente collocati, senza contrattazione, nella classe di rimborsabilità dell originatore se l azienda propone un prezzo «di evidente convenienza per il SSN» (stabiliti con DM). All ottenimento dell AIC i medicinali vengono automaticamente classificati in classe c (CNN) fino alla chiusura della procedura di contrattazione del prezzo. (DL 158/12 convertito con L. 189/12)

13 Nazionalizzazione dell AIC Un medicinale non può essere prescritto per le nuove indicazioni ottenute in sede di AIC a carico del SSN finchè non viene ricontrattato il prezzo. (DL 158/12 convertito con L. 189/12)

14 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO FACOLTÀ DI SCIENZE DEL FARMACO c è valore aggiunto terapeutico Prodotto con AIC Aggiunta di indicazione Necessari studi clinici Aggiunta di via di somministrazione Necessari studi di sviluppo formulativo, qualità, preclinici e clinici Come si può fare?

15 non c è valore aggiunto terapeutico Scadenza brevetto Approved copies Riduzione prezzo IF Riduzione contenuti del CTD Stesso livello di qualità, sicurezza, efficacia MA Come si può fare?

16 Domanda di AIC per prodotti di sintesi chimica Completa principio attivo mai usato nell uomo Ibrida Associazioni fisse Se il medicinale non rientra nella definizione di medicinale generico, o se non è possibile dimostrare la bioequivalenza con studi di biodisponibilità Generici per i quali la bioequivalenza non è rilevante Semplificata generici consenso all utilizzo del dossier (co-marketing) impiego medico ben consolidato medicinale vegetali tradizionali medicinali omeopatici

17 Definizione di medicinale generico Direttiva 2001/83/CE DLvo 219/06 Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. art. 10, c. 5 DLvo n. 219/06 art. 10, c. 2 Dir. 2001/83/CE

18 Struttura CTD - Generici MODULO 1 MODULO 2 Completo Completo MODULO 3 Completo MODULO 4 MODULO 5 Assente Assente sostituito da studi di biodisponibilità

19 La complessità intrinseca delle proteine Dimensione Struttura (Primaria, secondaria, terziaria, quaternaria) Aspirin Modificazioni (Glicosilazione, acetilazione ) Stabilità (Denaturazione, aggregazione, degreadazione, ossidazione )

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21 Produzione Prodotti Biotech Formulazione includendo eccipienti, conservanti e ripartizione in flaconi fiala, in siringhe preriempite, flaconi liofilizzati con rispettivo confezionamento secondario finale (normalmente uesti prodotti proteici devono essere conservati a 2-8 C)

22 Immunogenicità Fattori che possono modificare l immunogenicità : modifiche nel folding o nella glicosilazione differenze post-traduzionali fra diversi sistemi di espressione anche se il materiale genetico è identico aggregazione in seguito a modifiche nella formulazione o nelle condizioni di stoccaggio modifiche di eccipienti

23 Formazione di aggregati Le proteine, in particolare quelle non glicosilate, hanno tendenza ad aggregare e precipitare. Le proteine hanno la tendenza ad adsorbire sulle superfici. Sono stati descritti casi di elevate perdite di principio attivo adsorbito al materiale di confezionamento o ai dispositivi per l infusione. L adsorbimento può anche catalizzare l aggregazione.

24 Domanda di AIC per prodotti biologici Completa principio attivo mai usato nell uomo Ibrida Associazioni fisse Se il medicinale non rientra nella definizione di medicinale generico, o se non è possibile dimostrare la bioequivalenza con studi di biodisponibilità. Semplificata generici consenso all utilizzo del dossier (co-marketing) impiego medico ben consolidato medicinale vegetali tradizionali medicinali omeopatici

25 Medicinale biosimilare Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni. art. 10, comma 7 DLvo n. 219/06

26 Medicinale biosimilare Per medicinale biosimilare si intende un medicinale biologico sviluppato in modo da risultare simile ad un medicinale biologico che è già stato autorizzato con procedura completa (medicinale biologico di riferimento). Il p.a. del medicinale biosimilare è analogo a quello contenuto nel medicinale biologico di riferimento. Domande e risposte sui medicinali biosimilari (Doc. Ref. EMA/837805/2011)

27 Generico vs Biosimilari Il principio attivo è generalmente una molecola semplice con struttura chimica ben definita Ottenuto a partire da materie chimiche standard attraverso processi di sintesi organica altamente riproducibili La sua qualità ed attività sono indipendenti dal processo Composti prodotti da aziende diverse sono quindi chimicamente identici Bioequivalenza dimostrata sulla base di studi di biodisponibilità Il principio attivo è una molecola derivante o ottenuta da un organismo vivente Processi di produzione altamente complessi Le proprietà strutturali e quindi qualità, efficacia e sicurezza del prodotto sono funzioni delle variabili di processo SE prodotte da aziende diverse sono SIMILI ma NON IDENTICHE Dimostrazione di similarità in termini di qualità, efficacia e sicurezza attraverso «l esercizio di comparabilità»

28 Struttura CTD - biosimilari MODULO 1 MODULO 2 MODULO 3 MODULO 4 MODULO 5 Completo Completo Completo + studi di comparabilità Studi di comparabilità Studi di comparabilità

29 Evoluzione delle linee guida sulla comparabilità Quality issues Guideline on comparability of medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: quality issues (CPMP/BWP/3207/00). Comparability of Biotechnological/Biological Products. Step 5. Note for guidance on biotechnological / biological products subject to changes in their manufacturing process (CPMP/ICH/5721/03; eff. 06/2005). Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance. Quality issues (CHMP/BWP/49348/05; eff. 06/2006)

30 Evoluzione delle linee guida sulla comparabilità Clinical and non-clinical issues Guideline on comparability of medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (CPMP/3097/02) Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process: non-clinical and clinical issues (CHMP/BMWP/101695/2006; eff. 11/2007) Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance. Non clinical and clinical issues (CHMP/BMWP/42832/05; eff. 06/2006)

31 Le linee guida sui biosimilari Similar biological medicinal products (CHMP/437/04; effective:10/2005) Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance Quality issues (CHMP/BWP/49348/05; eff. 06/2006) Non clinical and clinical issues (CHMP/BMWP/42832/05; eff. 06/2006) granulocyte-colony stimulating factor (CHMP/BMWP/31329/2005; eff. 06/2006) recombinant human soluble insulin (CHMP/BMWP/32775/2005; eff. 06/2006) recombinant erythropoietins (CHMP/BMWP/945626/2005) sostituita somatropin (CHMP/BMWP/94528/2005; eff. 06/2006) Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (EMEA/CHMP/BMWP/301636/08; eff. 09/2010)

32 Le linee guida sui biosimilari low-molecular-weight heparins (EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007; eff.10/2009) recombinant erythropoietins (EMEA/CHMP/BMWP/301636/08; eff. 30/09/2010) monoclonal antibodies: non-clinical and clinical issues (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 eff. 12/2012) recombinant follicle-stimulating hormone (CHMP/BMWP/671292/2010; eff. 09/2013) interferon beta (CHMP/BMWP/652000/2010; eff. 09/2013) interferon alpha (EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006; eff. 04/2009)

33 BIOSIMILAR PRODUCTS In conclusion the extent of non-clinical and/or clinical bridging studies will depend on: nature of active substance and formulation the complexity of the molecular structure differences with respect to the reference product (including impurities and stability) Where satisfactory comparability cannot be demonstrated, full non-clinical and clinical data will be required. CHMP/BMWP/42832/05

34 BACKGROUND - EU The Regulatory Framework of Biosimilars in the European Union Biosimilar infliximab and follitropin alfa authorised Minghetti P, Rocco P, Cilurzo F, Del Vecchio L, Locatelli F. Drug Discov Today Jan;17(1-2): EMEA Biosimilars in the European Union Regulatory perspectives. Available at

35 Eritopoietina Biosimilari in commercio Medicinale di riferimento: Eprex/Erypo (Jannsen-Cilag) Medicinale DCI AIC Titolare AIC Produttore resp.rilasc io lotti Produttore/i del p.a. Abseamed recombinant human erythropoietin alfa Biosimilare (riferiment o: Eprex) Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Hexal Biotech Forschungs GmbH Rentschler Biotechnologie GmbH (Germania) Binocrit recombinant human erythropoietin alfa Biosimilare (Eprex) Sandoz GmbH Hexal Biotech Forschungs GmbH Rentschler Biotechnologie GmbH (Germania) Epoetin alfa Hexal recombinant human erythropoietin alfa Biosimilare (Eprex) Hexal AG Hexal Biotech Forschungs GmbH Rentschler Biotechnologie GmbH (Germania)

36 Eritopoietina Biosimilari in commercio Medicinale di riferimento: Eprex/Erypo (Jannsen-Cilag) Medicinale DCI AIC Titolare AIC Produttore/ Resp. rilascio lotti Produttore/i del p.a. Retacrit epoetin zeta Biosimilare (Eprex) Hospira UK Limited Stada Arzneimittel AG Norbitec GmbH (Germania) Silapo epoetin zeta Biosimilare (Eprex) Stada Arzneimittel AG Stada Arzneimittel AG Norbitec GmbH (Germania)

37 Somatotropina Biosimilari in commercio Medicinali di riferimento: Genotropin (Pharmacia & Upjohn ) - Humatrope (Eli Lilly) DCI: somatropin Medicinale DCI AIC Titolare AIC Produttore/i del p.a. Data Omnitrope somatropina Biosimilare (Genotropin) Sandoz GmbH Sandoz GmbH (Austria) 4/2006 Valtropin somatropina Biosimilare (Humatrope) BioPartners GmbH LG Life Sciences (Corea del Sud) 4/ : EMA has completed a review of the safety and effectiveness of somatropin-containing medicines, following the results of a French study which suggested an increased risk of mortality in patients treated with somatropin compared with the general population. The Agency s CHMP has concluded that the benefits of somatropin continue to outweigh its risks, but recommended changes to the product information to ensure that somatropin-containing medicines are used appropriately.

38 Filgrastim Biosimilari in commercio Medicinale di riferimento: Neupogen (Roche) - DCI: filgrastim Medicinale DCI AIC Titolare AIC Produttore/i del p.a. Data Biograstim filgrastim Biosimilare (Neupogen) CT Arzneimittel GmbH SICOR Biotech UAB (Lithuania) 9/2008 Filgrastim Hexal filgrastim Biosimilare (Neupogen) Hexal AG Sandoz GmbH (Austria) 2/2009 Nivestim filgrastim Biosimilare (Neupogen) Hospira UK Ltd. Hospira Zagreb d.o.o. (Croatia) 6/2010 Filgrastim Ratiopharm filgrastim Biosimilare (Neupogen) Ratiopharm GmbH SICOR Biotech UAB (Lituania) 9/2008

39 Filgrastim Biosimilari in commercio Medicinale di riferimento: Neupogen (Roche) - DCI: filgrastim Medicinale DCI AIC Titolare AIC Produttore/i del p.a. Data Ratiograstim filgrastim Biosimilare (Neupogen) Ratiopharm GmbH SICOR Biotech UAB (Lituania) 9/2008 Tevagrastim filgrastim Biosimilare (Neupogen) Teva Generics GmbH SICOR Biotech UAB (Lituania) 9/2008 Zarzio filgrastim Biosimilare (Neupogen) Sandoz GmbH Sandoz GmbH (Austria) 2/2009

40 Monoclonal antibodies Biosimilari in commercio Medicinale di riferimento: Remicade (Janssen) - DCI: infliximab Medicinale DCI Titolare AIC Produttore/ Resp. rilascio lotti Produttore/i del p.a. Data Inflectra infliximab Hospira UK Ltd (UK) HOSPIRA Enterprises (Netherlands) CELLTRION Inc. (Republic of Korea) 9/2013 Remsima infliximab Celltrion Healthcare Hungary Biotec Services International Ltd. (UK) CELLTRION Inc. (Republic of Korea) 9/2013 Therapeutic area: Psoriatic Arthritis, Rheumatoid Arthritis, Ulcerative Colitis, Crohn Disease,Psoriasis, Ankylosing Spondylitis

41 Follitropin alfa Biosimilari in commercio Medicinale di riferimento: Gonal-f (Serono) - DCI: follitropin alfa (recombinant human follicle-stimulating hormone [r-hfsh] alfa) Medicinale DCI Titolare AIC Produttore/ Resp. rilascio lotti Produttore/i del p.a. Data Ovaleap Follitropin alfa Teva Pharma (The Netherlands) Merckle Biotec (Germany) Teva Pharmaceuticals Europe (The Netherlands) Merckle Biotec (Germany) 9/2013 Theraputic area: Anovulation

42 Insulin glargine Biosimilari in commercio Medicinale di riferimento: Lantus - DCI: Insulin glargine Medicinale DCI Titolare AIC Produttore/ Resp. rilascio lotti Produttore/i del p.a. Data Abasria Insulin glargine Eli Lilly Regional Operations GmbH Lilly France S.A.S (France) Lilly del Caribe, Inc. (Puerto Rico) Eli Lilly and Company (USA) 9/2014

43 Biosimilari non giunti sul mercato Insulin Marvel domanda AIC ritirata Alpheon (rhifna-2a) CHPM opinione negativa

44 Outstanding questions Pharmacovilance The EMA guidelines state that a comprehensive pharmacovigilance plan should be sent to the authorities together with the data package and such a plan should be established at the time of approval of the product 2 For LMWH, pharmacovilance plan should monitor rare but possibly lethal immunogenic side effects 3 1. Minghetti P et al.drug Discov Today Jan;17(1-2): Locatelli et al Nephrol. Dial. Transplant. (October 2006) 21 (suppl 5): v13-v Harenberg J et al. Thrombosis Research 127 Suppl.3(2011)100 S104

45 Outstanding questions Postmarketing Substitution and Traceability EMA highlights that trade name and batch number of biological products (including biosimilars) should be included in adverse reaction reporting Notice to Applicants Vol.9 (2008) Directive 2010/84/EU (December 2010) EMA guideline on Similar Biological Medicinal Products recommends that the specific medicinal product which is prescribed to the patient needs to be clearly identified /SESSION_IVa_Biosimilars.pdf

46 BACKGROUND - US REGULATORY PATHWAYS ACCF/AHA 2011 Health Policy Statement on Therapeutic Interchange and substitution GENERICS: Generic medicinal products must fulfill FDA's standards initially proposed under the Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act( Hatch-Waxman Amendment ). BIOPHARMACEUTICALS: Whereas traditional small molecule drugs are approved under the Food, Drug, and Cosmetic Act, most biologics are approved under the Public Health Service Act (PHSA) ; thus, the regulations from the Hatch-Waxman Amendment do not apply to biologics. ACCF/AHA 2011 Health Policy Statement on Therapeutic Interchange and substitution: A Report of the American College of Cardiology Foundation Clinical Quality Committee Circulation. 2011;124: )

47 Biosimilars in the US March 6, 2015: The U.S. Food and Drug Administration approved Zarxio (INN: filgrastim-sndz), the first biosimilar product approved in the United States. Sandoz, Inc. s Zarxio is biosimilar to Amgen Inc. s Neupogen (INN: filgrastim), which was originally licensed in For this approval, the FDA has designated a placeholder nonproprietary name for this product as filgrastim-sndz While the FDA has not yet issued draft guidance on how current and future biological products marketed in the United States should be named, the agency intends to do so in the near future.

48 Biosimilars in the US Zarxio has been approved as biosimilar, not as an interchangeable product. Under the BPCI Act, a biological product that that has been approved as an interchangeable may be substituted for the reference product without the intervention of the health care provider who prescribed the reference product.

49 Biosimilars in the US

50 Denominazione FDA: Nonproprietary naming of biological products guidance for industry August 2015 draft

51 Nonproprietary naming of biological products guidance for industry There is a need to clearly identify biological products to improve pharmacolovigilance and, for the purpose of safe use, to clearly differentiate among biological products that have not been determinated to be interchangeable. Accordingly, for all biological products, FDA intends to designate a nonprprietary name that includes a suffix composed of four lowercase letters. Each suffix will be incorporated in the nonproprietary name of the products. This naming convention is applicable to biological products previously licensed and newly licensed under section 351 (a) of the PHS Act or 351 (k) of the PHS Act, as added by the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)

52 Nonproprietary naming of biological products guidance for industry The nonproprietary name designated for originator biological designated for originator biological products, related biological products, and biosimilar products will include a unique suffix. However FDA is seeking comment on whether the nonproprietary name for an interchangeable product should include a unique suffix, or should share the same suffix as its reference product..

53 Nonproprietary naming of biological products guidance for industry The goal of this naming convention is to help minimize inadvertent substitution and facilitate pharmacovigilance for multiple biological products containing related drug substances when other means to track a specific dispensed pruduct are not readily accessible.

54 Equivalenza terapeutica e sostituibilità biosimilari La sostituibilità fra due medicinali è oggi ammessa se attuata tra prodotti ricompresi nelle liste di trasparenza: un elenco dei medicinali bioequivalenti corredato dal prezzo di rimborso della classe, pubblicato nel sito web dell AIFA e periodicamente aggiornato SUL TERRITORIO Il farmacista può sostituire quanto prescritto dal medico dispensando un medicinale, scelto tra quelli ricompresi nell elenco avente prezzo più basso. Se il paziente non accetta la sostituzione o il medico la vieta espressamente il paziente sarà tenuto a corrispondere la differenza di prezzo.

55 Equivalenza terapeutica e sostituibilità biosimilari Nessuna norma, in Italia, sancisce il divieto esplicito di sostituzione per i medicinali biosimilari (previsto invece in Francia e Spagna) questo è dovuto al fatto che la normativa del settore in realtà di fatto già non lo consente ed è comunque ancora in fieri. L AIFA non ha inserito alcun biosimilare nelle liste di trasparenza, bloccando, di fatto la possibilità di sostituzione da parte del farmacista.

56 Position paper sui Farmaci Biosimilari AIFA L obiettivo primario dell esercizio di comparabilità è la dimostrazione della similarità attraverso studi disegnati in modo tale da individuare le eventuali differenze di qualità tra il biosimilare e il prodotto di riferimento, e assicurare che queste non si traducano in differenze cliniche rilevanti, in termini di sicurezza ed efficacia, tra i due prodotti. I biosimilare, innescando meccanismi di competitività, possono rendere i farmaci biologici, anche innovativi, più sostenibili e fruibili

57 Position paper sui Farmaci Biosimilari AIFA Poiché i medicinali biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei prodotti equivalenti non sono stati inseriti nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti. EMA ha precisato che le sue raccomandazioni non comprendono l opportunità o meno di utilizzare un medicinale biosimilare in maniera intercambiabile e che la decisione circa la scelta prescrittiva del mediciale specifico da impiegare debba essere affidata a personale sanitario qualificato

58 Determinazione n. 204/2014 sostituita dalla Determina n. 458/2016 (sospesa) Linee guida sull equivalenza terapeutica tra medicamenti con principio attivo diverso

59 L'articolo 15, c.11 ter, del D.L. 6/7/2012, n.95, convertito con modificazioni in L. 7/8/2012, n.135, dispone espressamente che "nell'adottare eventuali decisioni basate sull'equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti differenti principi attivi, le Regioni si attengono alle motivate e documentate valutazioni espresse dall'aifa". Determinazione n. 204/2014 modificata dalla Determina n. 458/2016

60 Obbiettivo principale della Determina è quello di definire i criteri da utilizzare per stabilire l equivalenza terapeutica ai fini dell acquisto dei farmaci in concorrenza. Tale equivalenza deve ritenersi già dimostrata per i farmaci originatori ed i rispettivi equivalenti ex art. 1-bis del D.L. 27/5/2005, n. 87, convertito con modificazioni in L. 26/7/2005, n.149, nonché per i farmaci biologici di riferimento, inclusi i biotecnologici, ed i corrispettivi biosimilari che infatti restano esclusi dall ambito di applicazione dell art. 15, comma 11 ter del DL n. 95/2012, convertito con modificazioni nella L. 135/2012 e s.m.i. Determinazione n. 204/2014 modificata dalla Determina n. 458/2016

61 L'identità del principio attivo, della forma farmaceutica e la prova della bioequivalenza, dimostrate in sede di rilascio di AIC, assorbono e rendono superflua ogni ulteriore valutazione in ordine all'equivalenza terapeutica rispetto al farmaco di riferimento. Analoghe considerazioni valgono anche per i farmaci biologici, inclusi i biotecnologici ed i corrispondenti biosimilari. Per quanto concerne i biosimilari, infatti, l'identità del p.a. e l'accertamento della biosimilarità rispetto al biologico di riferimento, compiuto dall'ema in sede di rilascio di AIC, assicurano che tra il biologico di riferimento e il corrispondente biosimilare non vi siano differenze cliniche rilevanti, in termini di qualità, sicurezza ed efficacia, per le indicazioni terapeutiche autorizzate. Conseguentemente, l'art.15, c. 11 ter, non trova applicazione. Determinazione n. 204/2014 modificata dalla Determina n. 458/2016

62 L'acquisto di medicinali tramite gare

63 L uguaglianza tra medicinali dipende da numerosi fattori correlati al: - principio attivo; - via di somministrazione/forma farmaceutica; - modalità di somministrazione.

64 Si possono individuare tre tipi di equivalenze: - EQUIVALENZA FARMACEUTICA; - EQUIVALENZA TERAPEUTICA; - EQUIVALENZA VITA REALE.

65 EQUIVALENZA FARMACEUTICA Due medicinali sono equivalenti farmaceutici se hanno stesso: - principio attivo (nella stessa forma chimica); - quantità del principio attivo; - forma farmaceutica. "Tecnologie farmaceutiche: progettazione e allestimento di medicinali" Michael E. Aulton, Kevin M.G. Taylor

66 EQUIVALENZA TERAPEUTICA Due medicinali sono equivalenti terapeutici se la sicurezza e l efficacia del medicamento è la medesima (dimostrata da studi clinici o studi di bioequivalenza). "Tecnologie farmaceutiche: progettazione e allestimento di medicinali" Michael E. Aulton, Kevin M.G. Taylor

67 EQUIVALENZA NELLA VITA REALE Nella valutazione dell'equivalenza nella vita reale una dei fattori di maggior rilevanza da tenere in considerazione è IL MIGLIOR RAPPORTO QUALITA'-PREZZO

68 EQUIVALENZA NELLA VITA REALE Nella valutazione dell equivalenza nella vita reale intervengono, oltre a variabili cliniche, numerosi fattori quali: - Modalità di conservazione; - Problematiche LASA; - Modalità e via di somministrazione; - Compatibilità chimico-fisica; - Sprechi di prodotto; - Studi post-marketing di efficacia e sicurezza; - Aderenza alla terapia; - Sevizio post-vendita, assistenza tecnica e condizioni di consegna; - Costo del ciclo di vita.

69 MODALITA' DI CONSERVAZIONE I medicinali, sulla base delle loro caratteristiche, possono presentare diverse modalità di conservazione: temperatura ambiente; tra 2 C e 8 C; sotto 0. Per garantire qualità, efficacia e sicurezza è necessario attenersi, sia nelle fasi di trasporto che di detenzione dei medicinali alle modalità di conservazione più opportune per il medicinale in oggetto.

70 PROBLEMATICHE LASA Di rilevante importanza sono le problematiche legate ai farmaci LASA; a tal proposito per garantire la sicurezza dell'utilizzo di un medicinale è necessario che la presentazione permetta di differenziare il medicinale da altri simili.

71 MODALITA' E VIA DI SOMMINISTRAZIONE I medicinali destinati alle vie parenterali possono presentare diverse modalità di somministrazione che richiedono personale specializzato o meno e tempi differenti di somministrazione. Oltre a ciò di fondamentale importanza è come il prodotto si presenta, ovvero se è già pronto per l'utilizzo o richiede interventi di ricostituzione, diluizione, stabilità dopo ricostituzione ecc..

72 COMPATIBILITA CHIMICO-FISICA Presenza di studi con differenti dispositivi di somministrazione, veicoli ed altri medicinali. SPRECHI DI PRODOTTO Quantità nella forma di dosaggio correlata alla posologia abituale.

73 STUDI POST-MARKETING DI EFFICACIA E SICUREZZA Disponibilità di studi clinici, soprattutto per alcune categorie di prodotti (ad es: biotecnologici), che confermano l efficacia e il profilo di sicurezza degli studi preclinici ADERENZA ALLA TERAPIA Una aderenza maggiore da parte dei pazienti nei confronti di un determinato medicinale rispetto ai suoi analoghi può essere un parametro molto importante da valutare, in quanto il miglioramento della qualità di vita del paziente porta a non avere costi aggiuntivi dovuti a ricadute o recidive.

74 SERVIZIO POST-VENDITA, ASSISTENZA TECNICA E CONDIZIONI DI CONSEGNA Tempi di consegna, di ritiro, l'assistenza telefonica COSTO DEL CICLO DI VITA In questo parametro devono essere presi in considerazione tutti i costi che devono essere sostenuti durante il ciclo di vita del farmaco: costi dell'amministrazione aggiudicatrice o da altri utenti, costi relativi all'acquisizione, costi connessi all'utilizzo, costi di manutenzione e costi di eliminazione e riciclaggio. Costo del medicamento per SSN nel trattamento domiciliare, se rilevante.

75 EQUIVALENZA DISPOSITIVI MEDICI Più complessa è la valutazione dell'equivalenza tra dispositivi medici in quanto per questi prodotti sono disponibili meno dati e non è stato istituito un ente regolatorio comunitario di riferimento.

76 Grazie per l attenzione

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