Originator e biosimilari: interscambiabilità, sostituibilità e aspetti normativi

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Viola Grassi
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Originator e biosimilari: interscambiabilità, sostituibilità e aspetti normativi Giambattista Bonanno Sezione di Farmacologia e Tossicologia

1 Originator e biosimilari: interscambiabilità, sostituibilità e aspetti normativi Giambattista Bonanno Sezione di Farmacologia e Tossicologia Dipartimento di Farmacia Scuola di Scienze Mediche e Farmaceutiche Università di Genova bonanno@difar.unige.it

2 Biofarmaco Prodotto medicinale sviluppato mediante una o più procedure biotecnologiche, quali DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali 1 1 definizione EMA

I biofarmaci Introdotti nei primi anni '80 Oltre 150 prodotti commercializzati, quasi esclusivamente nei paesi industrializzati (USA, Europa, Australia e Giappone) Oltre 400 prodotti in corso di

3 I biofarmaci Introdotti nei primi anni '80 Oltre 150 prodotti commercializzati, quasi esclusivamente nei paesi industrializzati (USA, Europa, Australia e Giappone) Oltre 400 prodotti in corso di sviluppo per un'ampia varietà di patologie (tumori, Alzheimer, diabete, sclerosi multipla, AIDS, artrite) I biofarmaci costituiscono un'importante famiglia di farmaci in rapida crescita per il trattamento di patologie in prevalenza gravi

4 Tipologia dei biofarmaci Proteine terapeutiche Vaccini biotecnologici Anticorpi monoclonali Oligonucleotidi Terapia cellulare Terapia genica

7 Biofarmaci in sviluppo

8 Biofarmaci in sviluppo

9 Farmaci biotecnologici e farmaci tradizionali Perchè i biofarmaci si differenziano dai farmaci tradizionali: 1. Peso molecolare 2. Complessità della struttura 3. Immunogenicità 4. Stabilità 5. Caratterizzazione

10 1. Peso molecolare

11 2. Complessità della struttura proteica

12 2. Complessità della struttura proteica Modificazioni post-traslazionali Molte proteine vengono ulteriormente elaborate nella cellula (ad es. glicosilate, solfatate) - è possibile più di un modello di glicosilazione: le isoforme Talvolta le proteine vengono ulteriormente modificate chimicamente in laboratorio - ad esempio la PEGilazione per alterare la farmacocinetica

13 3. Immunogenicità Effetti immunitari generalizzati (allergia, anafilassi) Neutralizzazione della proteina esogena (perdita di efficacia del farmaco) Neutralizzazione della proteina endogena (evento avverso grave)

14 4. Stabilità Una accurata formulazione e una corretta gestione del prodotto sono elementi essenziali per il mantenimento dell attività terapeutica 5. Caratterizzazione Con le tecniche analitiche attualmente disponibili non è possibile definire completamente la struttura e la funzione dei biofarmaci

15 Come si producono i biofarmaci 1. Sviluppo di una cellula ospite 2. Creazione di una banca di cellule 3. Produzione di proteine 4. Purificazione 5. Caratterizzazione ed analisi 6. Formulazione 7. Conservazione e manipolazione Ognuno di questi processi influisce in modo significativo sulle caratteristiche del prodotto finale

16 Conclusioni Il processo di fabbricazione dei biofarmaci è molto più complesso del processo di fabbricazione dei farmaci tradizionali Qualsiasi variazione (anche marginale) apportata al processo può esercitare un effetto critico su efficacia e sicurezza cliniche

17 Farmaco biosimilare Un prodotto medicinale biologico correlato a un biofarmaco esistente e presentato alle autorità regolatorie ai fini della autorizzazione alla commercializzazione da un soggetto indipendente, una volta decorso il periodo di protezione dei dati per il prodotto originale 1 1 definizione EMA

18 Fattori stimolanti il mercato dei biosimili Scadenza dei brevetti di diversi farmaci biotecnologici Il grande mercato potenziale dei biofarmaci Contenimento della spesa sanitaria e maggiore accesso dei pazienti alle cure

19 Attuale processo d approvazione alla commercializzazione di farmaci bioequivalenti tradizionali Dimostrazione di essenziale similarità : Stessa composizione qualitativa e quantitativa in termini di principio attivo Stessa forma chimico-fisica Bioequivalenza su volontari sani Può questo concetto essere applicato anche ai biosimilari?

No, perché i biofarmaci sono diversi Elevato peso molecolare Complessa struttura tridimensionale Complesso processo di fabbricazione Prodotti da organismi viventi e quindi spesso eterogenei

20 No, perché i biofarmaci sono diversi Elevato peso molecolare Complessa struttura tridimensionale Complesso processo di fabbricazione Prodotti da organismi viventi e quindi spesso eterogenei Dipendenza dell'attività biologica dalla riproducibilità del processo di fabbricazione, dagli standard aziendali Difficili da caratterizzare completamente con metodi analitici fisico-chimici o prove biologiche

22 In conclusione, è quasi impossibile garantire la piena equivalenza (incluse sicurezza ed efficacia) tra un biosimilare e il biofarmaco originale

23 EMA European Medicine Agency Therefore: - The standard generic approach (demontration of bioequivalence with reference medicinal product by appropriate bioavailability studies) is normally applied to chemically derived medicinal products. Due to the complexity of biology/biotechnologyderived products the generic approach is scientifically not appropriate for these products.

24 EMA European Medicine Agency It should be recognized that, by definition, similar biological medicinal products are not generic medicinal products, since it could be expected that there may be subtle differences between similar biological medicinal products from different manufacturers compared with references products, which may not fully apparent until greater experience in their use has been established. EMEA Committee for Medicinal Products for Human Use Guidelines on similar biological medicinal products London, 30 october 2005

25 AIFA Agenzia Italiana del Farmaco Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale generico.., il richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni. I dati supplementari da fornire soddisfano i criteri pertinenti di cui all'allegato tecnico sulla domanda di AIC e le relative linee guida

26 AIFA Agenzia Italiana del Farmaco La normativa richiede che il programma di ricerca e sviluppo sia volto a dimostrare la biosimilarità intesa come la comparabilità tra un biosimilare ed il suo prodotto di riferimento.. l esercizio di comparabilità, ovvero l insieme di una serie di procedure di confronto graduale che inizia con gli studi di qualità (comparabilità fisicochimiche e biologiche), e prosegue con la valutazione della comparabilità non-clinica (studi non clinici comparativi) e clinica (studi clinici comparativi) per la valutazione dell efficacia e della sicurezza, includendo lo studio dell immunogenicità.

27 AIFA Agenzia Italiana del Farmaco Nel caso in cui il farmaco originatore sia autorizzato per più di una indicazione, l efficacia e la sicurezza del farmaco biosimilare devono essere confermate o, se necessario, dimostrate separatamente per ogni singola indicazione. In taluni casi può essere possibile estrapolare la somiglianza terapeutica dimostrata in un indicazione ad altre indicazioni autorizzate per il medicinale di riferimento. L estrapolazione dovrà tener conto, ad esempio, dell esperienza clinica, dei dati disponibili in letteratura, del meccanismo d azione e dei recettori coinvolti nelle diverse indicazioni. AIFA Position Paper sui Farmaci Biosimilari Roman, 13 maggio2013

28 CHMP Guideline Framework: BIOSIMILARS CHMP/437/04 GUIDELINE ON SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS (Overarching Guideline) GUIDELINE ON SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING BIOTECHNOLOGY-DERIVED PROTEINS AS ACTIVE SUBSTANCE Quality Issues EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 Non-Clinical / Clinical Issues EMEA/CHMP/42832/2005 ANNEX GUIDELINES Erythropoietins EMA/CHMP/ 94526/2005 G-CSF EMA/CHMP/ 31329/2005 Somatotropins EMA/CHMP/ 94528/2005 Insulins EMA/CHMP/ 32775/2005 Antibodies EMA/CHMP/ /2012

29 Norme per l autorizzazione di un farmaco biosimilare Necessità di produrre evidenze precliniche e cliniche: - Studi di qualità - Studi preclinici - Studi clinici di comparabilità - Studi clinici di sicurezza

30 Farmacovigilanza e sicurezza secondo la normativa europea I produttori di farmaci biotecnologici (inclusi i biosimilari) sono tenuti ad istituire un sistema di farmacovigilanza. Ogni azienda deve presentare un piano di gestione del rischio (EU-RMP) che espliciti nel dettaglio il sistema di gestione del rischio descrivewndo: - Profilo di sicurezza del farmaco - Modalità di monitoraggio della sicurezza e efficacia L EU-RMP deve tener conto del profilo di sicurezza noto del prodotto originatore.

31 Farmacovigilanza e sicurezza secondo la normativa europea ART. 5 (farmacovigilanza) Il presente medicinale (Binocrit, ndr) è inserito nell'elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo delle sospette reazioni avverse di cui al decreto del 21 novembre 2003 (GU 01/12/2003) e successivi aggiornamenti; al termine della fase di monitoraggio intensivo vi sarà la rimozione del medicinale dal suddetto elenco. Suplemento ordinario alla GAZZETTA UFFICIALE Serie generale - n. 79 del

32 Situazione attuale riguardo ai farmaci biosimilari Quindici biosimilari sono stati autorizzati: Omnitrope (Somatropina, Sandoz), 12/04/2006 Valtropina (Somatropina, Biopartners), 12/04/2006 Binocrit (Epoetina alfa, Sandoz), 28/08/2007 Epoetina Alfa Hexal (Epoetina alfa, Hexal), 28/08/2007 Abseamed (Epoetina alfa, Medice), 28/08/2007 Silapo (Epoetina zeta, Stada), 15/01/2008 Retacrit (Epoetina zeta, Hospira), 15/01/2008

33 Situazione attuale riguardo ai farmaci biosimilari Filgrastim (Filgrastim, CTArzaeinmittel), 16/01/2008 Ratiograstim (Filgrastim, Ratiopharm), 16/09/2008 Tevagrastim (Filgrastim, Teva Generics), 16/09/2008 Filgrastim Hexal (Filgrastim, (Exal), 06/02/2009 Zerzio (Filgrastim, Sandoz), 06/02/2009 Nivestim (Filgrastim, Hospira), 08/06/2010 Inflectra (Infliximab, Hospira), 17/06/2013 Remsima (Infliximab, Celltrion), 17/06/2013

34 Situazione attuale riguardo ai farmaci biosimilari Due opinioni negativa del CHMP Alpheon (Interferone alfa-2a, Biopartners), 28/06/2009 Biferonex (Interferone beta-1a, Biopartners), 19/02/2009 Tre ritiri da parte dell azienda Insulin Long Marvel (Insulina, Marvel), 16/06/2008 Insulin Mix Marvel (Insulina, Marvel), 16/06/2008 Insulin Rapid Marvel (Insulina, Marvel), 16/06/2008

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