La bassa statura: quando, come e perché. Risposte alle domande dei bambini e dei genitori

Transcript

1 La bassa statura: quando, come e perché Risposte alle domande dei bambini e dei genitori

2 Seconda Edizione - Dicembre 2017 PP-HG-IT-0001

3 La bassa statura: quando, come e perché Risposte alle domande dei bambini e dei genitori

4

5 Presentazione MOLTI GENITORI SI CHIEDONO PRIMA O POI quanto cresceranno i propri figli paragonandoli ai loro compagni di scuola e quale statura raggiungeranno quando saranno adulti. A loro volta, gli stessi bambini si fanno mille domande su quella che sarà la loro crescita. Lo scopo e l utilità di questo opuscolo sono quelli di fornire al genitore e al bambino informazioni mediche adeguate ed aggiornate, ma al tempo stesso semplici, volte a chiarire cosa si intende per crescita normale e a evidenziare i parametri clinici e le possibilità terapeutiche che caratterizzano invece condizioni di crescita patologica, quali, ad esempio, il deficit di ormone della crescita. In particolare questo volumetto tratterà l argomento della diagnosi del deficit di ormone della crescita. La struttura dell opuscolo, articolata in domande e risposte accompagnate da illustrazioni che aiutino a ricreare la situazione specifica di cui si parla e stimolare l immaginazione dei bambini, è stata studiata per facilitare l utilizzo di questo mezzo che può pertanto essere consultato in maniera non sequenziale. La parte scientifica è stata curata da un gruppo di Pediatri esperti in ambito auxologico che ha permesso la realizzazione di un documento volto a chiarire i dubbi fondamentali relativi alla diagnosi del deficit di ormone della crescita, prendendo spunto dai quesiti che i genitori ed i bambini stessi porgono al medico specialista durante la pratica clinica giornaliera. L opuscolo è dedicato a tutti i bambini affetti da deficit staturale e alle loro famiglie, con l idea di poter essere utile ad aiutare a superare l impatto della diagnosi e ad accompagnarli nel loro percorso terapeutico, spesso lungo diversi anni. 3

6 Sommario Diagnosi di bassa statura 6 Quando la statura viene definita normale e quando un bambino è di bassa statura? 7 Cosa sono le curve di crescita? Tecnica di misurazione 8 Calcola la tua curva di crescita bambini 9 Calcola la tua curva di crescita bambine 10 Cosa sono i percentili? 11 Cos è la velocita di crescita staturale? 12 Quanto tempo è necessario per una corretta valutazione accrescitiva? 12 Cos è il bersaglio genetico? 13 Cos è la previsione staturale? 13 Quando è necessario eseguire degli approfondimenti diagnostici? Celiachia 14 Cos è l età ossea? Cause di bassa statura 15 Quali sono le cause patologiche di bassa statura? 16 Quando vengono richieste indagini genetiche? Cariotipo 17 Da cosa può essere causato un improvviso arresto della crescita? 17 Da cosa può essere causato il deficit di ormone della crescita? Ipofisi 4

7 Sommario Cos è il GH? 18 Che cos è l ormone della crescita o GH? Come viene prodotto il GH? 19 A cosa serve il GH? Le metodiche di diagnosi di laboratorio 20 Perché è necessario conoscere quanto ormone della crescita viene prodotto? 20 Come si può valutare la secrezione dell ormone della crescita? Secrezione pulsatile del GH 20 Quali sono le metodiche indirette? 21 Quali sono le metodiche dirette? 21 Quali sono i test di stimolo? Le sostanze più comunemente usate per i test 22 I test di stimolo sono ben tollerati? 22 Come vanno interpretate le risposte ai test di stimolo? 23 Esistono fattori che possono condizionare le risposte ai test? Corretta informazione 23 È frequente il deficit di GH? 24 Il deficit di GH determina la comparsa di segni clinici caratteristici oltre alla bassa statura? 25 Il deficit di GH è uguale in tutti i bambini? La bassa statura può comportare un disagio psicologico? 26 Nota AIFA Bibliografia 31 Autori dei testi 5

8 Diagnosi di bassa statura Quando la statura viene definita normale e quando un bambino è di bassa statura? La statura (o altezza) viene definita normale quando risulta compresa entro determinati limiti rispetto alla statura media della popolazione per età, sesso ed etnia. La bassa statura non è sinonimo di malattia, anzi il più delle volte un bambino di bassa statura non ha alcuna malattia. Per convenzione il limite inferiore corrisponde al 3 percentile ( 2 DS) e quello superiore al 97 Percentile (+ 2 DS) della popolazione (vedi: Cosa sono i percentili ). Un bambino viene definito di bassa statura quando la sua altezza si colloca al di sotto del 3 percentile, oppure anche al di sotto delle due Deviazioni Standard (DS). Tuttavia, si può considerare patologica anche una statura che non sia inferiore al 3 percentile, ma comunque sia molto al di sotto del suo bersaglio genetico (esempio: bambino al 10 percentile con genitori al 90 percentile) e «e/o quando si assiste ad un importante rallentamento della velocità di crescita rilevata nel corso del tempo (6-12 mesi) (vedi: Quanto tempo è necessario per una corretta valutazione accrescitiva ). 6

9 Diagnosi di bassa statura Cosa sono le curve di crescita? Le curve di crescita mostrano graficamente i valori medi ed i percentili della statura nelle diverse età per popolazioni diverse e per specifiche condizioni cliniche. Il monitoraggio della crescita staturale rappresenta un indicatore ottimale per valutare lo stato di salute del bambino. Per interpretare correttamente i dati raccolti durante le varie fasi di crescita è necessario confrontarli con degli standard di riferimento, specifici per età e sesso. Esistono curve di crescita staturale per il sesso maschile e per quello femminile, perché sono diverse le modalità di crescita tra le bambine e i bambini. TECNICA DI MISURAZIONE Per misurare la statura del bambino il medico utilizzerà lo statimetro. Il bambino deve assumere una posizione eretta, con le natiche e le spalle ben appoggiate al piano verticale dello statimetro. La testa in posizione stabile orizzontale. Il misuratore eserciterà una lieve trazione alla base della testa per rilevare l altezza. 7

10 Calcola la tua curva di crescita Centili Italiani di riferimento (2-20 anni) per altezza, peso (MASCHI)* cm ALTEZZA DS -3DS PESO kg * Le curve di crescita variano in base all etnia ETÁ 10 8

11 Calcola la tua curva di crescita Centili Italiani di riferimento (2-20 anni) per altezza, peso (FEMMINE)* cm ALTEZZA DS -3DS PESO kg * Le curve di crescita variano in base all etnia ETÁ 10 9

12 Diagnosi di bassa statura Cosa sono i percentili? I percentili esprimono la variabilità individuale rispetto alla popolazione generale. Immaginiamo di confrontare la statura di 100 individui rappresentativi della popolazione italiana. Se la statura di un individuo si colloca al 10 percentile, significa che il 10% degli appartenenti alla stessa popolazione di riferimento e più piccolo di lui, mentre il 90% e più alto. Il 50 percentile rappresenta la statura media. I valori di normalità sono compresi fra il 3 ed il 97 percentile. In definitiva, si potrebbero paragonare i percentili a dei binari (o canali) di crescita. 10

13 Diagnosi di bassa statura Cos è la velocità di crescita staturale? La velocita di crescita staturale rappresenta il ritmo con cui i bambini crescono in un determinato intervallo di tempo e viene espressa in centimetri/anno. Essa è differente nelle diverse epoche dell età evolutiva e rappresenta il principale indicatore dello stato di salute e della crescita di un bambino. Per valutare la velocita di crescita, e necessario misurare il bambino ad intervalli regolari di tempo, ad esempio ogni 6 mesi. 11

14 Diagnosi di bassa statura Quanto tempo è necessario per una corretta valutazione accrescitiva? Dopo la prima valutazione auxologica (in cui si prenderanno in considerazione la statura, il peso e lo sviluppo puberale), effettuata nel centro specialistico, è necessario ripetere le misurazioni ad un intervallo di 6 mesi per determinare con precisione la velocità di crescita, che rappresenta un parametro fondamentale nella valutazione della crescita staturale di un soggetto. Infatti, in caso di normale velocita di crescita, è molto difficile che vi siano delle carenze ormonali. È bene ricordare che la crescita è un processo dinamico ed è quindi importante calcolare il ritmo di crescita in un periodo di almeno dodici mesi. Cos è il bersaglio genetico? Il bersaglio genetico esprime le potenzialità del bambino in termini di statura finale. Esistono metodi che permettono di calcolare il bersaglio genetico e la sua normale variabilità partendo dalla statura dei genitori. Le stature finali che rientrano in questi limiti vengono considerate normali. 12

15 Diagnosi di bassa statura Cos è la previsione staturale? Pur con i limiti di tutte le previsioni, è possibile calcolare la statura finale raggiungibile da un bambino, considerando alcuni semplici elementi quali altezza ed età ossea. Si ha un idea del potenziale di crescita residuo, che sarà tanto più attendibile quanto più si è vicini alla statura finale. Quando è necessario eseguire degli approfondimenti diagnostici? Poiché la bassa statura ed il rallentamento della velocità di crescita, possono rappresentare il primo segno di alcune patologie sistemiche, è utile eseguire un semplice prelievo di sangue. In particolare è importante valutare un emocromo per escludere una condizione di anemia, gli indici d infiammazione per escludere le malattie infiammatorie croniche intestinali, esami immunologici per la celiachia, gli esami di funzionalità del fegato, del rene e della tiroide. CELIACHIA La celiachia è un intolleranza permanente al glutine, sostanza proteica presente in avena, frumento, farro, kamut, orzo, segale, spelta e triticale. Pertanto, per curare la celiachia occorre escludere dal proprio regime alimentare alcuni degli alimenti più comuni, quali pane, pasta, biscotti e pizza, ma anche eliminare le più piccole tracce di glutine dal piatto. La dieta senza glutine, condotta con rigore, è attualmente l unica terapia che garantisce al soggetto con celiachia un perfetto stato di salute. 13

16 Diagnosi di bassa statura Cos è l età ossea? L età ossea è una variabile molto importante nella valutazione della crescita di un bambino. Viene calcolata attraverso il confronto di una radiografia del polso e della mano sinistra con degli standard di riferimento. Tale variabile esprime lo stato di maturazione delle ossa, che può essere in accordo con l età cronologica, ma anche avanzato o ritardato. In linea generale un età ossea lievemente ritardata può rappresentare un dato favorevole al raggiungimento di una normale statura finale. Il colore verde indica le epifisi aperte, il rosso le epifisi chiuse. Epifisi aperte età ossea 6 anni Epifisi chiuse età ossea 16 anni Con la radiografia si valuta l età ossea, che nelle basse stature risulta spesso inferiore all età cronologica del bambino. La maturazione e la crescita ossea sono mediate anche dall ormone della crescita. 14

17 Cause di bassa statura Quali sono le cause patologiche di bassa statura? Cause non ormonali - Patologie sistemiche: malattie renali, cardiache, ematologiche, metaboliche, polmonari, scheletriche e malassorbimento. - Carenze affettive o nutrizionali. Cause ormonali - La bassa statura può derivare da un difetto di secrezione dell ormone della crescita isolato o associato alla mancanza di altri ormoni ipofisari. Cause genetiche - La bassa statura si può associare ad alterazioni dei cromosomi, come nella Sindrome di Turner, Sindrome di Noonan, Sindrome di Silver Russell, Sindrome di Prader Willi e nel deficit del gene SHOX; in questo caso alla bassa statura sono spesso associate altre alterazioni dell aspetto del bambino. - Difetti genetici a carico di geni responsabili del corretto accrescimento. SGA nato piccolo per età gestazionale - Il neonato piccolo per l età gestazionale è un bambino che alla nascita si presenta più piccolo di quello che ci saremmo aspettati. In particolare è un neonato con un peso e/o una lunghezza alla nascita inferiore a -2 DS (deviazioni standard) rispetto alle curve di normalità per sesso ed età gestazionale della popolazione di riferimento. Le cause possono essere materno/placentari o fetali. Circa il 90% dei bambini SGA recupera in lunghezza entro i 4 anni di età. Questo recupero è fondamentale per le conseguenze a lungo termine sia endocrine che metaboliche e per la possibilità di iniziare un trattamento specifico con ormone della crescita. 15

18 Cause di bassa statura Quando vengono richieste indagini genetiche? Indagini genetiche (ad es. cariotipo) vengono richieste sulla base della visita per la diagnostica di patologie genetiche associate a bassa statura. CARIOTIPO Il cariotipo è una mappa cromosomica che prende in considerazione sia il numero che la struttura dei cromosomi e rappresenta pertanto il patrimonio genetico di quel soggetto. 16

19 Cause di bassa statura Da cosa può essere causato un improvviso arresto della crescita? Un improvviso arresto della crescita staturale nel bambino, dovuto ad un danno dell ipofisi, è un evento raro e deve essere valutato con attenzione. Tra le cause vi sono: traumi cranici, encefaliti, anomalie vascolari, tumori ed esiti di radioterapia cranica. Da cosa può essere causato il deficit di ormone della crescita? Il deficit di ormone della crescita può essere causato da: - Alterazioni anatomiche dell ipofisi che può essere assente, parzialmente formata o con anomalie a carico del peduncolo ipofisario. - Alterazioni funzionali: l ipofisi è normale, ma non funziona in modo adeguato. IPOFISI PEDUNCOLO IPOFISIARIO IPOFISI L ipofisi è una piccola ghiandola endocrina situata alla base del cervello che produce vari ormoni tra cui quello della crescita. 17

20 Cos è il GH? Che cos è l ormone della crescita o GH? Il GH (dall inglese Growth Hormone) o somatotropina è un ormone proteico prodotto dall ipofisi il cui principale effetto nel bambino è sulla crescita scheletrica. Gli ormoni sono sostanze prodotte dalle ghiandole endocrine che agiscono su diversi tessuti e sono trasportate attraverso il sangue. Come viene prodotto il GH? Il GH è prodotto dalle cellule somatotrope dell ipofisi. La produzione di GH è di tipo pulsatile ed i valori massimi si hanno durante la notte, in particolare nel sonno profondo. La produzione di GH è stimolata da molti fattori quali lo stress, l esercizio fisico, il sonno ed i bassi valori di glicemia (zuccheri presenti nel sangue). 18

21 Cos è il GH? A cosa serve il GH? Il GH svolge la sua azione prevalentemente a livello delle ossa, dei muscoli e del tessuto adiposo. Il GH secreto nel sangue, arriva al fegato e determina la produzione di una proteina chiamata IGF-1 (dall inglese: Insulin-like Growth Factor 1). Il GH ha importanti effetti metabolici: agisce sul tessuto adiposo per ridurre la quantità di grassi immagazzinati, promuove la sintesi proteica e l aumento dei livelli glicemici. L IGF-1 è il principale responsabile degli effetti sulla crescita attribuiti al GH, contribuendo alla moltiplicazione ed alla maturazione delle cellule della cartilagine di crescita localizzata alle estremità delle ossa lunghe. Nei bambini questo porta alla crescita in lunghezza delle ossa e quindi all aumento della statura. L IGF-1 ha anche un ruolo importante nella crescita dei muscoli, poiché stimola la moltiplicazione e la maturazione delle cellule aumentando così anche la massa muscolare. GH SECREZIONE PULSATILE DEL GH 15 ng/ml 10 ng/ml 5 ng/ml 0 ng/ml Ore 20:00 24:00 04:00 08:00 12:00 16:00 20:00 19

22 Le metodiche di diagnosi Perché è necessario conoscere quanto ormone della crescita viene prodotto? Conoscere la quantità di ormone della crescita prodotto è fondamentale per due motivi: - solo dimostrando con gli opportuni esami di laboratorio una carenza ormonale, si può effettivamente fare una diagnosi di deficit di ormone della crescita che, su base clinica (statura, velocità di crescita, età ossea), può essere solo sospettata; - per poter effettuare il trattamento con ormone della crescita biosintetico, è necessario documentare una condizione di carenza ormonale (vedi nota AIFA 39). Come si può valutare la secrezione dell ormone della crescita? Per diagnosticare una carente produzione di GH non è sufficiente un singolo prelievo, perché questo non risulterebbe indicativo del reale stato ormonale, essendo la produzione dell ormone di tipo pulsatile. Le metodiche che sono in grado di esprimere la reale situazione ormonale possono essere di due tipi: indirette o dirette. Quali sono le metodiche indirette? Le metodiche indirette prevedono, attraverso un prelievo di sangue eseguito al mattino a digiuno, la valutazione dei livelli di IGF-1. La conoscenza di tali valori può essere sicuramente utile perché permette di formulare un sospetto, ma non è sufficiente per confermare la diagnosi di carenza del GH. 20

23 Le metodiche di diagnosi Quali sono le metodiche dirette? Le metodiche dirette analizzano la secrezione del GH misurando la sua concentrazione nel sangue. Dal momento che i livelli di ormone della crescita fluttuano a causa della pulsatilità, per ottenere dati attendibili si deve ricorrere ai test di stimolo che vengono eseguiti al mattino preferibilmente a digiuno. Si somministrano al soggetto sostanze in grado di stimolare nel giro di pochi minuti la secrezione dell ormone della crescita e si valutano, ogni minuti, i livelli ormonali nel sangue nelle 2-3 ore successive alla somministrazione della sostanza. Quali sono i test di stimolo? Esistono vari test di stimolo che utilizzano sostanze diverse, la maggior parte delle quali agisce direttamente o indirettamente a livello dell ipofisi. Ogni centro specialistico sceglie il test che ritiene più adatto al bambino. LE SOSTANZE PIÙ COMUNEMENTE USATE PER I TEST: Via endovenosa Arginina Insulina GHRH GHRH + Arginina Orale Clonidina Levo-dopa Intramuscolare Glucagone

24 Le metodiche di diagnosi I test di stimolo sono ben tollerati? Alcune sostanze possono determinare degli effetti collaterali di breve durata (ipoglicemia, nausea, vomito, ipotensione arteriosa), per cui tali accertamenti devono essere sempre eseguiti in ospedale sotto controllo medico. Come vanno interpretate le risposte ai test di stimolo? Si considera normale la produzione dell ormone della crescita se il valore massimo di GH (picco ormonale) supera una soglia di valore di 8 ng/ml. Se al primo test di stimolo si ottiene un picco di GH inferiore a 8 ng/ml, è necessario eseguire un secondo test (test di conferma). Nel caso in cui anche il secondo test risulti al di sotto del valore soglia di 8 ng/ml, si conferma la carenza ormonale che, associata alle caratteristiche cliniche, consente di poter diagnosticare un deficit dell ormone della crescita. Allorquando, in casi selezionati, si esegua un test potenziato con GHRH + Arginina: un picco di GH inferiore a 20 ng/ml conferma la carenza ormonale e non è necessario procedere con il secondo test. 22

25 Le metodiche di diagnosi Esistono fattori che possono condizionare le risposte ai test? Può accadere che anche soggetti senza un vero deficit di GH possano rispondere in modo anomalo al test di stimolo. Infatti, molti fattori possono influenzare la secrezione di ormone della crescita quali l età, lo stadio puberale, l eventuale sovrappeso o obesità, lo stato emotivo, la concomitante presenza di malattie e l assunzione di farmaci. Per questo motivo e necessario eseguire un secondo test di conferma. Nel caso in cui anche la risposta al secondo test risulti inferiore a 8 ng/ml, si può confermare in maniera corretta un deficit di ormone della crescita. CORRETTA INFORMAZIONE Prima di procedere con i test di stimolo, lo Specialista informerà i genitori su tutte le fasi dei test e richiederà il loro consenso informato firmato da entrambi i genitori. È frequente il deficit di GH? Il deficit di GH (GHD) colpisce un bambino su ed è determinato dalla ridotta oppure assente produzione di quest ormone da parte dell ipofisi (picco di GH dopo test di stimolo inferiore a 8 ng/ml). L alterata produzione di GH può essere isolata oppure combinata al deficit di altri ormoni prodotti dall ipofisi. Una volta diagnosticato il difetto dell ormone della crescita è opportuno effettuare indagini di diagnostica per immagini (Risonanza magnetica nucleare dell encefalo e della regione diencefalo-ipofisi e/o con mezzo di contrasto) per valutare la presenza o meno di alterazioni anatomiche della regione deputata alla produzione ormonale. 23

26 Le metodiche di diagnosi Il deficit di GH determina la comparsa di segni clinici caratteristici oltre alla bassa statura? Nei casi di GHD isolato il quadro clinico può variare a seconda dell entità del deficit: ritardo della crescita staturale e della maturazione ossea, ritardo della dentizione, pelle e capelli sottili, pubertà ritardata, saltuari valori bassi di glicemia a digiuno. Segni del GHD sono anche un certo grado di adiposità addominale e debolezza muscolare, che spiega la possibile faticabilità di questi bambini. Nel GHD combinato si ha la comparsa di altri sintomi, che variano a seconda degli ormoni interessati (ritardo o assenza dello sviluppo puberale, alterazioni della funzionalità tiroidea e/o surrenalica). Il deficit di GH è uguale in tutti i bambini? La gravità del rallentamento della crescita staturale di un bambino dipende dalla completa o dalla parziale assenza di GH. Il deficit di GH completo può essere evidente già alla nascita e si può manifestare con: persistenti bassi valori di glicemia, ittero prolungato, scarso sviluppo nel maschio dei genitali (pene di piccole dimensioni). La ridotta lunghezza è raramente presente alla nascita. 24

27 Le metodiche di diagnosi La bassa statura può comportare un disagio psicologico? Il bambino di bassa statura, indipendentemente dalla causa, può presentare un disagio psicologico e relazionale con i propri coetanei proporzionale alla severità della bassa statura, per cui si rende necessaria un attenta valutazione clinica nel tempo. Una presa in carico globale che preveda anche l intervento di altre figure professionali se necessarie è comunque da prevedere in tali bambini. 25

28 Nota AIFA 39 La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: Primi 2 anni di vita Al di sotto di 2 anni di vita non è necessario praticare i test farmacologici se la RMI ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo o/e della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocità di crescita o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\oipoglicemia. Età evolutiva Bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico - auxologici e di laboratorio: I: Parametri clinico - auxologici: a) statura -3DS oppure b) statura 2 DS e velocità di crescita/anno <-1,0 DS per età e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno nei bambini di età superiore a due anni. oppure c) statura inferiore a -1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di crescita/ anno -2 DS o -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi. d) velocità di crescita/anno -2 DS o -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico; associate a II: Parametri di laboratorio: a) risposta di GH < 8 μg/l a due test farmacologici eseguiti in giorni differenti b) risposta di GH < 20 μg/l nel caso il test impiegato sia GHRH + arginina Altre condizioni in cui è ammesso il trattamento con rgh in età pediatrica: sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata; deficit staturale nell insufficienza renale cronica; 26

29 Nota AIFA 39 soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità severa (definita con BMI>95 centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva; soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente dimostrata; bambini nati piccoli per l età gestazionale (SGA Small for Gestational Age). Per poter accedere al trattamento con GH in individui nati SGA è necessario rispondere ai seguenti criteri: peso alla nascita -2 DS (<3 centile) per l età gestazionale, basato sulle tavole di Bertino e/o lunghezza alla nascita -2 DS secondo le tavole di Bertino; età al momento dell inizio della terapia con GH uguale o superiore ai 4 anni statura inferiore o uguale a -2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50 centile. Età di transizione Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l età di 25 anni. Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia con GH nelle seguenti patologie: - sindrome di Turner; - insufficienza renale cronica - soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA) - soggetti con alterata funzione del gene SHOX Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie: deficit di GH causato da mutazione genetica documentata panipopituitarismo congenito o acquisito organico, inclusa la sindrome di Prader Willi. Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rgh negli altri soggetti con deficit di GH può essere proseguita solo se presentano dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rgh: 1) risposta di GH <6 μg/l dopo ipoglicemia insulinica (ITT); oppure 27

30 Nota AIFA 39 2) risposta di GH <19 μg/l dopo test farmacologico con GHRH + Arginina. Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rgh nei soggetti con sindrome di Prader Willi può essere proseguita se presentano: a) tre deficit ipofisari associati; b) risposta di GH dopo test farmacologico con GHRH + arginina <4.1 μg/l dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rgh. Età adulta È indicata la terapia con rgh in pazienti adulti (con BMI <29.9 kg/m 2 ), con età maggiore di 25 anni, se presentano un picco di GH dopo test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) < 3 μg/l oppure dopo test GHRH + arginina < 9 μg/l; per pazienti obesi (BMI > 30 kg/m 2 ) il picco di GH dopo GHRH + arginina dovrà essere < 4 μg/l. Per a) ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni); b) ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranioencefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan. c) pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata. Background (Motivazioni e criteri applicativi) Età evolutiva In soggetti con statura < -3 DS oppure statura < -2 DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata con le stesse modalità a distanza di almeno 6 mesi e con normale secrezione di GH, la terapia può essere effettuata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con GH in base alle più recenti acquisizioni scientifiche in materia. Il dosaggio non dovrà superare 50μg/kg/die (raccomandazione EMA). Nei casi autorizzati dalla Commissione regionale, ma non compresi nelle indicazioni contenute nella presente nota AIFA, l uso è da ritenersi off-label ed è, pertanto, soggetto alla normativa in materia. Nei soggetti con deficit isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di mutazioni genetiche, è consigliabile effettuare il re-testing durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura definitiva. Età adulta Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico sindromico che comprende un peggioramento della qualità di vita misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell adipe viscerale che, 28

31 Nota AIFA 39 insieme ad un peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono portare a morte questi pazienti. Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH all interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i parametri sopra riportati. Il test GHRH + arginina e il test ITT sono considerati parimenti test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference Internazionali. È raccomandato che questi test siano usati con riferimento a limiti di normalità specifici per ognuno dei test (vedi sopra). Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco. Sorveglianza L Istituto Superiore di Sanità è incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell ormone della crescita (GH) in collaborazione con le Commissioni Regionali identificate dalle singole Regioni. La registrazione delle prescrizioni è condizione vincolante per la rimborsabilità della terapia da parte del SSN. Annualmente l Istituto Superiore di Sanità provvederà a redigere un rapporto e ad inviarlo all Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori alla Sanità delle Regioni e Province autonome. Bibliografia 1. Badaru A, Wilson DM. Alternatives to growth hormone stimulation testing in children. Trends Endocrinol Metab 2004;15: Cappa M, Loche S. Evaluation of growth disorders in the paediatric clinic. J Endocrinol Invest 2003; 26: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: Summary statement of the GH research society. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Dahlgren J, Albertsson Wikland K. Final Height in Short Children Born Small for Gestational Age Treated with Growth Hormone Ped Research 2005;57: Dattani M, Preece M. Growth hormone deficiency and related disorders: insights into causation, diagnosis, and treatment. Lancet 2004;363: Bertino et al. Neonatal Anthropometric Charts: The Italian Neonatal Study Compared With Other European Studies J.Pediatr Gastroenterol Nutrition 2010; 51: Maghnie M, Ghirardello S, Genovese E. Magnetic resonance imaging of the hypothalamus- pituitary unit in children suspected of hypopituitarism: who, how and when to investigate. J Endocrinol Invest 2004; 27: Rosilio M et al. Adult height of prepubertal short children born small for gestational age treated with GH. Eur J End 2005; 152: Tanaka T, Cohen P, Clayton PE, Laron Z, Hintz RL, Sizonenko PC. Diagnosis and management of growth hormonedeficiency in childhood and adolescence-part 2: growth hormone treatment in growth hormone deficient children. Growth Horm IGF Res 2002;12:

32 Bibliografia 1. Determinazione n. 616/2014 modifica alla Nota AIFA Cacciari E, Milani S, Balsamo A, et al. Italian cross-sectional growth charts for height, weight and BMI (2 to 20 yr). J Endocrinol Invest. 2006,29(7): Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, I. Arch Dis Child. 1966; 41: Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, II. Arch Dis Child. 1966; 41: Cook DM, Rose SR. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and transition patients. Pituitary Sep;15(3): GH Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: Shalet SM, Toogood A, Rahim A, et al. The diagnosis of growth hormone deficiency in children and adults. Endocr Rev 1998, 19: Ghigo E, Bellone J, Aimaretti G, et al. Reliability of provocative tests to assess growth hormone secretory status. Study in 472 normally growing children. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:

33 Autori dei testi Prima edizione Dr. Tommaso Aversa Specialista in Pediatria. Dipartimento di Scienze Pediatriche Università degli Studi di Messina Dr. Graziano Cesaretti Specialista in Pediatria ed in Endocrinologia. U.O. Pediatria, Dipartimento Materno Infantile. Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana Dr.ssa Antonella Klain Specialista in Pediatria. Dirigente I livello U.O. di Auxoendocrinologia. Azienda Ospedaliera Santobono Pausilipon Napoli Dr.ssa Gabriella Pozzobon Specialista in Pediatria. Centro di Endocrinologia dell Infanzia e dell Adolescenza. U.O. Pediatria, Dipartimento Materno - Infantile. Istituto Scientifico S. Raffaele. Università Vita Salute Milano Dr.ssa Barbara Predieri Specialista in Pediatria. Ambulatorio di Auxologia, Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica. Dipartimento ad Attività Integrata Materno - Infantile, U.O. di Pediatria. Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena Dr.ssa Aurora Natalia Rossodivita Specialista in Pediatria. Ricercatrice presso l Istituto di Clinica Pediatrica. Università Cattolica del Sacro Cuore (UCSC) di Roma Dr.ssa Silvia Vannelli Specialista in Pediatria. Struttura Semplice a Direzione Universitaria di Auxologia. Ospedale infantile Regina Margherita di Torino Dr.ssa Alessandra Vottero Specialista in Pediatria Dr.ssa Clara Zecchino Specialista in Pediatria. U.O. Pediatria Generale e Specialistica B. Trambusti Dipartimento Interdisciplinare di Medicina. Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico Bari Dr. Stefano Zucchini Specialista in Pediatria. U.O. Pediatria Pession, Dipartimento Materno Infantile. Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna S. Orsola Malpighi 31

34 Autori dei testi Seconda edizione Dr. Graziano Cesaretti Dr.ssa Rossella Gaudino Specialista in Pediatria. DH Clinica Pediatrica Dipartimento Materno infantile e Biologia Genetica Dr. Armando Grossi Specialista in Endocrinologia. Unità Operativa di Endocrinologia e Diabetologia dell Ospedale pediatrico Bambino Gesù Dr.ssa Cristina Maggio Specialista in Pediatria. Dipartimento ProSaMI c/o Ospedale dei Bambini Dr.ssa Laura Paone Specialista in Endocrinologia Dr.ssa Barbara Predieri Dr. Sabino Pesce Specialista in Pediatria. U.O.C. di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, O.P. Giovanni XXIII Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico di Bari Dr.ssa Gabriella Pozzobon Dr.ssa Clara Zecchino 32

35

36 PP-HG-IT-0001 La bassa statura: quando, come e perché Risposte alle domande dei bambini e dei genitori