Dott.Noemi De Felice Dott. Reposi Simone Ospedale di Melegnano (Mi) Direttore Dott. Alfredo Pece

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1 Dott.Noemi De Felice Dott. Reposi Simone Ospedale di Melegnano (Mi) Direttore Dott. Alfredo Pece

2 L occhio secco è la patologia oculare più diffusa al mondo 11% di persone di età compresa tra 30 e 60 anni 14.6% di persone > 65 anni (4.3 milioni)

3 L occhio secco (dry-eye) è una malattia multifattoriale delle lacrime e della superficie oculare che determina sintomi di irritazione (discomfort), disturbo della visione e instabilità del film lacrimale con potenziale danno della superficie oculare. Il dry-eye è accompagnato da iperosmolarità del film lacrimale e da infiammazione della superficie oculare (DEWS dry eye workshop 2007)

4 IL SISTEMA SUPERFICIE OCULARE FILM LACRIMALE trasporto-nutrizionepulizia-difesa CORNEA sensibilità-stimolo-protezionepulizia CONGIUNTIVA difesa-risposta immuneriparazione GIUNZIONE MUCOEPITELIALE controllo spessore film lacrimale-regolarità film lacrimale-barriera verso contaminanti esterni

5 Alterazioni quali-quantitative del film lacrimale determinano diversi quadri clinici identificati come sindromi da occhio secco DRY-EYE Da ridotta produzione lacrimale Non-sjogren Sjogren Deficienza Primario lacrimale Secondario Ostruzione ghiandola lacrimale Riduzione sensibilità corneale Farmaci sistemici Da iperevaporazione lacrimale Intrinseche Blefarite Alterazioni anatomiche Ridotto ammiccament o Effetti collaterali di farmaci (Accutane) Estrinseche Carenza vit A Conservanti LAC Malattie superficie oculare (es.allergie)

6 Ipolacrimie Nelle forme di ipolacrimie tipo Sjogren o non Sjogren il difetto principale è la carenza della componente acquosa che può essere reintegrata con l ' utilizzo di lacrime con sostanze mucomimentiche è da preferire l'utilizzo di prodotti senza conservanti, in quanto la terapia va protratta per lunghi periodi quindi monodose,oppure multidose con sistemi filtranti o con conservanti che si autoeliminano alla instillazione.

7 Forme di tipo evaporativo Cause fisiche :rima palpebrale troppo ampia, rarità dell ammiccamento etc Alterazione strato lipidico Il processo evaporativo è aumentato con il cambiamento di alcuni parametri ambientali (temperatura, vento etc.) In caso di irregolarità della superficie oculare, congiuntiviti,blefariti Aumento della concentrazione dei soluti disciolti nel film lacrimale con conseguente fenomeno di ipersmolarità il quale innesca il meccanismo della cascata infiammatoria.

8 Terapia forme iperevaporative Le lacrime artificiali teoricamente più adatte sono quelle ipotoniche, in grado di correggere la iperosmolarità e con buone caratteristiche diluenti: da privilegiare quindi lacrime artificiali equilibrate con sostanze mucomimetiche che garantiscano una discreta viscosità evitando quelle a concentrazione troppo elevata.

9 Pulizia del bordo palpebrale Le dislacrimie iperevaporative da alterazioni della componente lipidica sono quasi sempre associate a blefariti aggiungere quindi una radicale igiene palpebrale con impacchi caldi e detergenti allo scopo di rimuovere i grassi depositati sul bordo od ostruenti i pori delle ghiandole.

10 I meccanismi patogenetici chiave del dry eye sono rappresentati da IPEROSMOLARITA INFIAMMAZIONE INSTABILITA FILM LACRIMALE

11 I meccanismi patogenetici chiave del dry eye sono rappresentati da 1 ridotta produzione/evaporazione 2 iperosmolarità (iperemia congiuntivale) 3 danno cellule epiteliali 4 instabilità del film lacrimale (interfaccia cornea-lacrime) Quadro transitorio: recupero Se tale quadro perdura nel tempo si altera il numero delle cellule caliciformi: Danno irreversibile

12 Dry eye secondo il DEWS report 12

13 CLASSIFICAZIONE DEL DRY EYE IN BASE ALLA GRAVITA DEL QUADRO CLINICO (CORNEA 2006; 25:90-7) diagnosi dry eye Discomfort,gravità, frequenza Lieve e/o episodico Stress ambientale Moderato episodico o cronico Stress o non stress Grave frequente costante Senza stress Grave e/o invalidante e costante Sintomi relativi alla visione Nessuno o episodi lieve affaticamento Difficoltà o limitazione attività visiva episodica Difficoltà o limitazione attività visiva cronica Continui e/o invalidanti Iperemia congiuntivale Nessuna o lieve Nessuna o lieve +/- +/++ Colorazione congiuntivale Nessuna o lieve variabile Moderata a marcata marcata Colorazione corneale Nessuna o lieve variabile Marcata centralmente Grave con erosioni puntate Segni corneali-lacrimali Nessuna o lieve lieve debris,menisco ridotto Cheratite filamentosa,masse muco, debris++ Cheratite filamentosa,masse muco,debris+,ulcere Gh palpebrali-meibomio Disfunzione variabile Disfunzione variabile Frequente Trichiasi cheratinizzazione simblefaron BUT fluo ( sec) Variabile <= 10 <=5 immediato Schirmer (mm/5 ) Variabile <= 10 <= 5 <= 2

14 MEZZI TERAPEUTICI NEL DRY EYE SOSTITUTI LACRIMALI 1.Lacrime artificiali 2.Gel lacrimali 3.Pomate 4.Inserti PUNCTUM PLUG FATTORI DI CRESCITA ANTINFIAMMATORI ANTIOSSIDANTI ACIDO RETINOICO MUCOLITICI MUCOSOPROTETTORI (Al-Sucroso-Solfato) IMMUNOMODULATORI (Ciclosporina) SECRETAGOGHI (Eleidosina) LENTI A CONTATTO Idrogel a bassa idrofilia Lenti al collagene POMPE a flusso continuo ad intermittenza

15 IL SOSTITUTO LACRIMALE IDEALE dal Current Medical Research and Opinion 2006 NATURALE IDRATANTE IPOSMOTICO LUBRIFICANTE MUCOADESIVO MUCOMIMETICO TRASPARENTE VISCOELASTICO BEN TOLLERATO Aumentare il tempo di residenza corneale Aumentare il volume di lacrime Stabilizzare le lacrime Migliorare la tollerabilità Migliorare la riepitelizzazione

16 IL SOSTITUTO LACRIMALE IDEALE Le lacrime naturali possiedono un comportamento di tipo non newtoniano (la viscosità e l attrito diminuiscono con la velocità del movimento); è molto importante che le lacrime artificiali possiedano anch esse comportamento non newtoniano riducendo la loro viscosità con l aumentare della velocità dell ammiccamento e facilitando in tal modo lo scorrimento delle palpebre sulla superficie corneo-congiuntivale.

17 POLIMERI USATI NEI SOSTITUTI LACRIMALI NATURALI SEMISINTETICI SINTETICI Acido ialuronico (HA) Destrano TSP Idrossipropil Guar (HP Guar) Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) Carbossimetilcellulosa (CMC) Alcol Polivinilico (PVA) Polivinilpirrolidone (PVP) Acido Poliacrilico (Carbomer/Carbopol)

18 Ac. Ialuronico Naturale Idratante Mucoadesivo eccellente Mucomimetico Viscoso Non newtoniano Cicatrizzante Acido D-glucuronico e N acetil d glucosamina POLIMERI NATURALI Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Vismed (medivis) Hydrop (B&L) Bluyal (sooft-bio) Hyalistil (sifi) Ialurex (B&L) Oxyal (tubilux) Dropstar (farmigea ) Hyabak (farmila-thea) Hylocomod (visupharma) Hylocare Multistar (farmigea) Hyaluprotect (farmila-thea) Bioyal (bioelle) Xiloial (farmigea) Dropyal(bruschettini) Oftaial(alfa intes)

19 Ac. Ialuronico POLIMERI NATURALI Lo ialuronato di sodio (acido ialuronico)è costituito da una sequenza ripetitiva di acido D-glucuronico e di N-acetil-Dglucosamina, appartiene al gruppo dei glicosaminoglicani. Il suo peso molecolare è compreso tra 104 e 108 D; le soluzioni di acido ialuronico possiedono, da un punto di vista reologico, caratteristiche estremamente particolari e strettamente dipendenti dal p.m. del soluto e del mezzo; il loro comportamento è in generale di tipo viscoelastico e non newtoniano. I pregi principali di tali preparati consistono in un buon tempo di permanenza sulla superficie oculare e nel favorire la riparazione di abrasioni corneali.

20 Acido Ialuronico+TSpolisaccaride Formulazione in monodose senza conservante TSP ha grande capacità mucoadesiva Assenza di contaminazione batterica No offuscamento visivo Forma ergonomica con punta oftalmica dai bordi omogenei

21 Formula TSP

22 TSP E un polimero con un peso molecolare medio di è rappresentato principalmente di tre tipi di zucchero glucosio, il galattosio e xilosio, in un rapporto molare 3:1:2 (Khanna M 1987) TSP ha una catena ramificata costituita da un polisaccaride di cellulosa come spina dorsale che trasporta xilosio e galactossio, (Saettone MF et al. 1997) residui chimici simili a quello di mucina MUC-1 e episialina. (Hilkens J 1992) è insolubile in solventi organici e si disperde in acqua calda per formare un gel ad alta viscosità, come una soluzione mucillaginosa, con una tolleranza massima di ph e adesività (Rao, PS. et al. 1946; )

23 TSP Inoltre, non è tossico e non irritante attività emostatica (Khanna M et al. 1997). 2002). Si tratta di un galactoxyloglucano, appartiene alla famiglia xyloglucan possiede caratteristiche non newtoniane comportamento reologico, modello simile a quello naturale film lacrimale, Mucomimetico, mucoadesivo, con proprietà pseudoplastica, (Saettone MF et al. 1997; Rolando M and Valente C 2007) (Saettone MF et al. 1997; Rolando M e Valente C 2007)

24 Le dislacrimie da deficit di mucina La xeroftalmia o in caso di perdita di cellule caliciformi mucipare da estesa alterazione della superficie oculare sono caratterizzate dal fenomeno dell occhio secco che lacrima. La lacrima non avendo la mucina scivola dalla superficie oculare e fuoriesce dalle palpebre bagnando le guance.in questo caso possiamo utillizzare il tamarind seed xyloglucan un polisaccaride estrattivo con proprietà viscoelastiche e mucoadesive molto simile al muco naturale.

25 POLIMERI NATURALI Destrano Naturale Idratante Mucoadesivo Mucomimetico Viscoso Non newtoniano Cicatrizzante Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Dacriosol (Alcon)

26 POLIMERI SEMISINTETICI Idrossipropil Guar Naturale Idratante Mucoadesivo Mucomimetico Viscoso Non newtoniano Cicatrizzante Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Systane (Alcon)

27 POLIMERI SEMISINTETICI Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Idrossipropilmetilcellulosa Naturale Idratante Mucoadesivo Mucomimetico Viscoso Non newtoniano (debolmente) Cicatrizzante Carbomet (farmigea) Dacriosol (alcon) Next (sooft-bios) Lacrisifi (sifi)

28 POLIMERI SEMISINTETICI carbossimetilcellulosa Naturale Idratante Mucoadesivo Mucomimetico Viscoso Non newtoniano Cicatrizzante Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Optive (allergan)

29 CMC La formula sopra esposta è esemplificativa, poichè, nella realtà, le molecole sono particolarmente lunghe ed i gruppi carbossimetilici - CH2COONa - possono trovare legami anche con gli ossidrili delle unità glucosio, come illustrato nella molecola sopra visualizzata.

30 Carbossimetilcellulosa la metilcellulosa (polimero a catena lunga di natura semisintetica) e l idrossimetilcellulosa, che interferivano però sulla qualità della visione; in seguito hanno trovato spazio altri derivati della cellulosa: la carbossimetil cellulosa (caramellose), l idrossimetil cellulosa, l idrossipropilmetil cellulosa (ipromellosa). Grazie alle loro caratteristiche chimiche queste ultime sostanze si prestano ad essere combinate con altre nei preparati ad uso oftalmologico, in particolare con elettroliti per formare soluzioni anche ipotonizzanti. Molti di questi preparati però, in particolare quelli contenenti ipromellosa ad alta concentrazione, possono addensarsi tra le ciglia e sul bordo palpebrale, mimando l aspetto di una blefarite.

31 POLIMERI SINTETICI Alcol Polivinilico Naturale Idratante Mucoadesivo Mucomimetico Viscoso Non newtoniano Cicatrizzante Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Lacrilux (tubilux) Vistil (tubilux) Hypotears (medivis)

32 L alcool polivinilico all 1,4% possiede bassa viscosità ma ottimo potere umettante e risulta indicato nelle alterazioni del film da deficit della componente sia lipidica che acquosa o mucinica; inoltre non determina annebbiamento della visione. Combinato al povidone (polivinilpirrolidone),aumenta ulteriormente il suo potere idratante.

33 POLIMERI SINTETICI Polivinilpirrolidone Naturale Idratante Mucoadesivo Mucomimetico Viscoso Non newtoniano Cicatrizzante Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Filmabak (farmila-thea)

34 POLIMERI SINTETICI Ac.Poliacrilico CARBOMER/CARBOPOL/PAA Naturale Idratante Mucoadesivo Mucomimetico Viscoso Non newtoniano Cicatrizzante Aumenta il tempo di residenza corneale Aumenta il volume di lacrime Stabilizza le lacrime Migliora la tollerabilità Migliora la riepitelizzazione Viscotirs (medivis) Dacriogel (alcon) Lacrigel(farmigea) Lacrinorm(farmigea) Lipovisc gel(b&l) Dropgel(eupharmed) Siccafluid(farmila thea) Genteal gel(novartis) Celluvisc(allergan) Cellufresh(allergan) Cellumed(allergan) Lacrilens(tubilux)

35 Il polimero acrilico più semplice è uno di quelli meno compresi. E' polielettrolita Ogni unità ha un gruppo ionizzabile. In questo caso si tratta di un gruppo acido carbossilico. L'acido poliacrilico è bizzarro in quanto assorbe acqua molte volte il suo peso senza problemi. I polimeri che si comportano così vengono detti superassorbenti.

36 CONFRONTO TRA POLIMERI POLIMERI Attività idratante Viscosità viscoelasticità Mucoadesività Attività mucomimetica Attività cicatrizzante Ac ialuronico Destrano Idrossipropil guar Idrossipropil Metilcellulosa Carbossi Metilcellulosa Alcol polivinilico PVA Polivinil Pirrolidone Ac. Poliacrilico CARBOPOL :eccellente +++:molto buona ++: buona +: scarsa o assente

37 TERAPIA ANTINFIAMMATORIA TOPICA STEROIDEA a basso dosaggio, ma protratta per lungo periodo di tempo, preferire in tal caso la monodose (sempre attenzione effetti collaterali) TOPICA con CICLOSPORINA preparato galenico-emulsione oftalmica 0.5-1% terapia pulsata : 4 volte al giorno per 30 giorni poi scalare (avvisare sempre il paziente che questo collirio brucia!) ; costo: 30 euro in multidose da conservare a 4 C oppure Restasis diluizione 0,05% monodose,città del Vaticano, Svizzera; costo:150 euro per 30 monodosi TOPICA con ANTIBIOTICI : azitromicina e tetracicline SISTEMICA con tetracicline : doxiciclina (bassado, da 2 settimane a 3 mesi di terapia)

38 TERAPIA ANTINFIAMMATORIA TOPICA con AUTOSIERO TOPICA con ANTIBIOTICI : azitromicina (azyter coll) e tetracicline (alfaflor coll) SISTEMICA con tetracicline : doxiciclina (bassado, da 2 settimane a 3 mesi di terapia)

39 A+B+C A+B Terapia medica o chirurgica per le patologie associate 1 linea : sostituti lacrimali senza conservanti ad instillazione regolare. Ac grassi polinsaturi per via orale. 2 linea : terapia antinfiammatoria locale Terapia sistemica Steroidi e/o fans in terapia pulsata se necessario Ciclosporina A; Azitromicina topica 3 linea : chiusura temporanea dei puntini lacrimali; siero autologo secretagoghi sistemici (Sjogren) tetracicline (blefariti) Alfaflor, Eubetal,Colbiocin doxiciclina sistemica (bassado) GRAVE MODERATO A Norme igienico-ambientali -umidificazione degli ambienti -no ventialzione forzata -occhiali con protezione laterale -valutazione uso LAC -igiene palpebrale Uso di sostituti lacrimali 1sostituti lacrimali ipotonici 2 gel 3 pomate per uso notturno Correzione di eventuali patologie palpebrali associate LIEVE

40 Lacrime artificiali senza componente mucomimetica soluzioni fisiologiche di Na Cl

41 Lacrime artificiali a bassa concentrazione di componente mucomimetica a) Acido ialuronico a concentrazione inferiore allo 0,2% b) Mucillagini (esteri) della cellulosa a bassa concentrazione c) Altre sostanze mucomimetiche a bassa concentrazione Polivinilpirrolidone 2% Alcool polivinilico 1,4% Galattoxiloglucano 0,2%

42 Lacrime artificiali a medioelevata concentrazione di sostanze mucomimetiche a) Acido ialuronico a concentrazione superiore allo 0,2% b) Mucillagini della cellulosa ad elevate concentrazioni (0,4-1%) c) Altre sostanze mucomimetiche a elevata concentrazione Polivinilpirrolidone 5% Alcool polivinilico 3% Galattoxiloglucano 0,5-1%

43 Gel (lacrime artificiali in forma di gel) carbomeri (acido poliacrilico) e/o polialcoli (sorbitolo, mannitolo, etc.).

44 Lacrime correttive a) lacrime artificiali ipotoniche b) lacrime ad azione mucolitica (acetilcisteina 4%-5%) c) riepitelizzanti (dexpantenolo )

45 Lacrime notturne e lipidiche Nanoemulsione cationica Lacrime lipidiche

46 Lacrime artificiali e conservante Il conservante garantisce la sicurezza del preparato oftalmico dopo la sua apertura. L utilizzo frequente e prolungato dei conservanti è tossico per l epitelio, tanto più se già sofferente per il Dry Eye. Il conservante può stimolare reazioni allergiche

47 Multidose con conservante Conservanti come il benzalconio cloruro garantiscono la sicurezza della conservazione del prodotto dopo l apertura, ma non sono consigliabili in pazienti sensibili ed, in assoluto, in terapie croniche. I conservanti soft o a scomparsa (complessi del cloro, sistemi a base di perossido, polyquad) sono meglio tollerati, ma non garantiscono la completa protezione dall inquinamento e comunque mantengono una tossicità residua

48 Multidose senza conservante Offrono una maneggevolezza comparabile (ma non ancora sovrapponibile) a quella del multidose Disponibili solo poche formulazioni, a bassa concentrazione, che richiedono numerose somministrazioni

49 Monodose Sicurezza dalla contaminazione microbica Ottimizzazione del loro impiego (non si spreca quel che non si usa) Poco maneggevoli Costosi, specialmente se si utilizzano come si dovrebbe, cioè per una sola instillazione

50 Minicontenitori ritappabili Sicurezza dalla contaminazione microbica Buona maneggevolezza Riduzione degli sprechi e quindi dei costi

51 Mercato lacrime Un mercato superiore ai 9 milioni di Unità, per un fatturato che supera i 60 milioni di euro, con un prezzo al pubblico medio che supera gli 11 euro a confezione (fatturato/unità di venduto) Il mercato è in crescita (+9,6% in fatturato su base annuale, contro il +5,7% del glaucoma), a riprova della crescente attenzione verso le disfunzioni del film lacrimali

52 Articolazione del mercato (Fonte: IMS Health) Articolazione del mercato secondo packaging (dato IM S novembre 2009) Sistemi multidose s.c. 9% Gel 12% Multidose 48% Monodose 31%

53 Costi della terapia Abbiamo visto che il costo medio al pubblico di una lacrima artificiale è supera gli 11 euro Il costo medio al pubblico di una confezione di multidose senza conservante è di 13,8. Si tratta però sempre di flaconcini da 10 ml (molti multidose contengono 5 ml di prodotto) Il costo medio di una confezione di collirio in monodose al pubblico è stimabile sopra i 12 euro; ma in questo caso la gamma di confezionamenti è molto ampia (numero di monodosi, volume contenuto nel singolo contenitori ). Quindi i costi possono essere estremamente variabili passando da un prodotto all altro Un solo prodotto è rimborsabile per i pazienti con Sindrome o Fenomeno Sjoegren

54 Valutazione del costo/beneficio (1) Ottimizzazione del numero di somministrazioni: a meno di quel numero limitato di situazioni patologiche in cui si deve ricorrere alle soluzioni saline per diluire un film lacrimale eccessivamente concentrato, è buona norma utilizzare prodotti che garantiscono una permanenza tale da contenere il numero di instillazioni

55 Valutazione del costo/beneficio (2) I multidose con conservante consentono una riduzione del costo/terapia, ma possono essere utilizzati a patto che il numero di applicazioni sia contenuto, la terapia non sia cronica e non associata ad altri colliri conservati.

56 Valutazione del costo/beneficio (3 I multidose senza conservante offrono sicurezza e tollerabilità con una buona maneggevolezza Limiti Maneggevolezza ancora imperfetta Costo più alto Limitata scelta di prodotti, e solo soluzioni a bassa concentrazione

57 Valutazione del costo/beneficio (4) I monodose sono una soluzione sicura contro la contaminazione microbica e consentono un ottimizzazione dell impiego (si usa solo il necessario) Limiti Maneggevolezza difficoltosa, specie nel paziente anziano Sensazione di spreco della sostanza che rimane nel monodose, quindi alto costo/terapia

58 Valutazione del costo/beneficio (5) I minicontenitori ritappabili sono un buon compromesso che consente di utilizzare i vantaggi del monodose, superandone alcuni limiti Vantaggi Maneggevolezza migliore per la dimensione maggiore L utilizzo giornaliero non lascia il tempo alla soluzione e alla punta di contaminarsi Riduzione dello spreco di prodotto

59 Integratori alimentari Estratto di sambuco nero : antocianidine Estratto di vitis vinifera: polifenoli Estratto di mirtilli : vit A Estratto di primula : prostaglandine Estratto di ginko biloba: anti-aggregante lipidico

60 Come gli omega 3 trattano l occhio asciutto Riduzione dell infiammazione Aumento e miglioramento dello strato lipidico Stimolazione della funzione lacrimale

61 Omega 3 acidi grassi essenziali Acido alfa linolenico (omega 3) acido grasso essenziale incrementa le PG Acido linolenico (omega-6)

62 Conclusioni C è una crescente attenzione verso i costi sociali del Dry Eye, legata al prezzo relativamente alto delle lacrime artificiali Bisogna preferire prodotti senza conservante, senza esitazione nel caso di terapie croniche, di epiteliopatie e di pazienti in multiterapia Multidose senza conservante e monodose hanno però limiti di maneggevolezza e costo/terapia più alto I minicontenitori ritappabili sono un opzione più maneggevole e che riduce il costo/terapia, mantenendo i vantaggi dell assenza di conservante.

63 CONCLUSIONI La terapia della malattia occhio secco deve ormai associare al trattamento sintomatico con lacrime artificiali l uso di farmaci antinfiammatori e, dove necessario, antibiotici. Deve essere interrotto il circolo vizioso che dall alterazione del film lacrimale conduce, attraverso lo stress osmotico, a processi infiammatori che alterano il sistema immunitario determinando la cronicizzazione della malattia

64 Razionale terapeutico Trattare i nostri pazienti con un approccio dinamico : identificare cosa è necessario in quel momento alla superficie oculare e instaurare la terapia mirata Grazie per l attenzione