Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi Modena, 28 agosto 2013 OGGETTO: Verbale riunione 04/07/2013 della Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Presenti: Maria Barbagallo, Angelo Benedetti, Corrado Busani, Marilena Castellana, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Federica Gradellini, Sergio Maccari, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Enrico Montanari, Italo Portioli, Daniela Riccò, Saverio Santachiara, Anna Zuccheri. Assenti: Claudio Andreoli, Diego Ardissino, Lina Bianconi, Giovanni Bologna, Carlo Cagnoni, Silvia Chiesa, Giorgio Cioni, Giuseppe Grandi, Giuseppe Longo, Nicola Magrini, Anna Maria Marata, Alessandro Navazio, Giovanni Pedretti, Giovanni Pinelli, Daria Sacchini, Nilla Viani. Sono, inoltre, presenti: la dr.ssa Alessandra Zanardi del Servizio di farmacia della Azienda Ospedaliero- Universitaria di Parma e, per la Segreteria Scientifica della CF AVEN: Silvia Borghesi, Roberta Giroldini e Maria Cristina Pastorelli. La riunione si è tenuta il 04 luglio 2013 alle ore presso la Sala A della Direzione Generale della AUSL di Reggio Emilia con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 28 maggio 2013 II. Principi attivi in valutazione: 1. Retigabina (Trobalt ) [trattamento aggiuntivo delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni affetti da epilessia] 2. Acamprosato (Campral ) [mantenimento dell'astinenza nel paziente alcoldipendente. Deve essere associato ad un sostegno psicologico] III. Recepimento dei pareri GReFO relativi a: 1. Paclitaxel-albumina [nel trattamento in monoterapia del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata] 2. Everolimus (Afinitor ) [nel trattamento dei tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti] IV. Associazioni di incretine con metformina: rivalutazione dell inserimento in PT AVEN alla luce delle raccomandazioni del Gruppo di Lavoro multidisciplinare RER sulle incretine V. Monitoraggio dei consumi di alcune classi di farmaci cardiovascolari (ACE-inibitori, sartani e statine) e degli inibitori di pompa protonica (PPI): un confronto dei risultati tra le Aziende AVEN VI. Presentazione dei documenti della CRF: In Primo Piano e schede sui farmaci VII. Varie ed eventuali 1

2 I. Approvazione del verbale della riunione del 28 maggio 2013 Il verbale della riunione della CF AVEN del 28 maggio 2013 viene approvato all unanimità dai presenti. II. Principi attivi in valutazione: - Retigabina (Trobalt ) [trattamento aggiuntivo delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni affetti da epilessia] NON APPROVATO L INVIO DELLA RICHIESTA DI VALUTAZIONE ALLA CRF Trobalt 21 compresse da 50 mg o 100 mg ed 84 compresse da 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg, classe A, RR, Piano Terapeutico e Registro AIFA on line, PHT; 21 compresse da 50 mg + 42 compresse da 100 mg classe C, RR. N03AX21 Seppur in assenza di richieste di inserimento di retigabina in PT AVEN, la CF AVEN, su proposta della Segreteria Scientifica, ha deciso di valutarla in quanto: - il farmaco è in classe di rimborsabilità A, prescrivibile con Piano terapeutico e soggetto a Registro AIFA, fa parte del PHT; - sono state segnalate già alcune prescrizioni nella Provincia di Modena, effettuate da clinici che operano in strutture della AUSL e nella Provincia di Piacenza, dove si tratta di prescrizioni extraregionali, in particolare effettuate a pazienti residenti da parte dell Ospedale C. Besta di Milano. Note della Segreteria Scientifica: Retigabina è stata registrata con procedura centralizzata EMA del 28/03/2011 ed è in commercio in Italia da marzo Si tratta di un antiepilettico che agisce principalmente attraverso l apertura dei canali neuronali del potassio, con conseguente stabilizzazione del potenziale di membrana a riposo e soppressione dell eccitabilità elettrica sub-soglia nei neuroni. Analogamente ad altri antiepilettici, il farmaco potenzia indirettamente anche l'attività del neurotrasmettitore GABA, stimola la sua sintesi, e blocca debolmente anche i canali di sodio e di calcio. 1 L indicazione terapeutica inizialmente autorizzata per retigabina era nel trattamento aggiuntivo delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni affetti da epilessia ma il 30 maggio scorso il CHMP di EMA, con proprio comunicato, ha proposto di restringerne l uso come farmaco di ultima scelta per motivi di sicurezza: infatti sono stati segnalati in pazienti partecipanti a studi a lungo termine sul farmaco, casi di pigmentazione di pelle, unghie, labbra e tessuti oculari, tra cui la retina. Tra i 55 pazienti trattati con retigabina, 15 hanno presentato una pigmentazione della retina. Circa un terzo dei 15 pazienti con pigmentazione retinica ha avuto anche alterazioni della visione. Inoltre, negli stessi studi sono stati 51 i casi segnalati di pigmentazione blu grigio delle unghie, delle labbra e della pelle. Non è noto il meccanismo con cui tali eventi avversi si sono verificati e per quanto riguarda i problemi alla vista è incerto se fossero preesistenti al trattamento, o se invece siano in qualche modo collegati alla pigmentazione dell occhio indotta dal farmaco. 2 Dal 1 luglio scorso, quindi, retigabina risulta autorizzata per il trattamento aggiuntivo delle crisi parziali farmaco resistenti con o senza generalizzazione secondaria negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni affetti da epilessia, quando altre appropriate associazioni di farmaci si sono dimostrate inadeguate o non sono state tollerate. 1 Per quanto riguarda i pazienti già in trattamento con retigabina il CHMP di EMA ha raccomandato che vengano: a) sottoposti ad una visita di controllo(non urgente) per una rivalutazione della terapia b) informati del rischio di alterazioni della pigmentazione di cute ed annessi cutanei e dell occhio c) sottoposti a visita oftalmologica con la stessa modalità e periodicità prevista per i nuovi pazienti candidati al trattamento con retigabina (vedi sotto) Per quanto riguarda in generale i pazienti candidati al trattamento / che hanno iniziato il trattamento con retigabina attualmente è previsto che: 2

3 a) venga condotto un esame oftalmologico completo (comprendente acuità visiva, esame con lampada a fessura, e fondoscopia con pupilla dilatata) al basale e successivamente almeno ogni 6 mesi nel corso del trattamento; b) se vengono rilevate pigmentazione retinica o alterazioni visive: il trattamento con retigabina venga continuato solo dopo una attenta rivalutazione del bilancio beneficio/rischio e retigabina venga interrotta, a meno che non sia disponibile nessun altra opzione terapeutica adatta. c) se viene proseguito il trattamento (pazienti per cui il farmaco rappresenta l unica opzione utilizzabile), il paziente venga monitorato più strettamente; d) se compare una colorazione blu-grigia di unghie, labbra o cute, il trattamento venga continuato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio Retigabina va assunta in 3 dosi giornaliere ed il dosaggio deve essere titolato, in base alla risposta del singolo paziente, al fine di ottimizzare il bilancio tra efficacia e tollerabilità. Come altri antiepilettici, l interruzione della terapia deve avvenire riducendo la dose gradualmente per evitare il rischio di effetto rebound. La dose iniziale massima totale è di 300 mg/die (100 mg x 3 volte al giorno). La titolazione deve avvenire aumentando il dosaggio giornaliero totale massimo di 150 mg ogni settimana, in base alla risposta individuale ed alla tollerabilità. La dose di mantenimento è tra 600 mg/die e mg/die (dosaggio massimo previsto secondo scheda tecnica). Non è previsto alcun aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale lieve o insufficienza epatica lieve, mentre in caso di insufficienza epatica o renale moderata/grave è prevista una riduzione del 50% della dose iniziale e di mantenimento e, in fase di titolazione, un aumento di 50 mg/settimana della dose giornaliera totale. E raccomandata una riduzione del dosaggio, iniziale e di mantenimento, anche nei pazienti con età 65 anni. 1 Retigabina non è stata valutata dalla CRF. In PT AVEN con ATC N03AX sono presenti: N03AX PA Via di sommistrazione PT AVEN N03AX09 Lamotrigina Os Si cpr disp/mast N03AX10 Felbamato Os Si cpr e sospensione Limitatamente a pz affetti da sindrome Lennox-Gastaut resistente agli altri antiepilettici, sotto stretto controllo specialistico e laboratoristico N03AX11 Topiramato Os Si cps e cpr N03AX12 Gabapentin Os Si cps N03AX14 Levetiracetam Os e EV Si cpr,soluzione os, f.le Ev :limitatamente a pz già in trattamento all ingresso in ospedale con levetiracetam orale e che, per motivi assistenziali, risultino transitoriamente impossibilitati ad assumere il farmaco per via orale Inoltre, va ricordato che la CF AVEN nella riunione del 26 febbraio us ha valutato la lacosamide [indicazione registrata: terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti e adolescenti (16-18 anni) con epilessia ], relativamente alla quale la Commissione (vedi verbale) ha assunto la seguente decisione: - ha espresso parere NON favorevole ad inviare alla CRF richiesta di valutazione ai fini dell inserimento in PTR; - ha identificato un possibile utilizzo di lacosamide nel trattamento di singoli pazienti che non hanno risposto agli altri antiepilettici add-on presenti in PT AVEN e, quindi, come ultima opzione in mancanza di alternative, da richiedere tramite specifica relazione sul caso - ha disposto che il farmaco venga erogato tramite la Distribuzione Diretta, in modo da consentire il monitoraggio delle prescrizioni. 3

4 La tabella seguente riporta un confronto dei costi del trattamento di mantenimento con retigabina rispetto ad altri antiepilettici add-on presenti in PT AVEN e a lacosamide: Farmaco Dose die Costo annuo* Lamotrigina (generico) 200 mg 400 mg (Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione) 390, Gabapentina (generico) Topiramato (generico) Levetiracetam (generico) 2,4 g mg 2.379,8 3 g 1.319,84 Lacosamide 400 mg 2.647,42 Retigabina 600 mg 1200 mg *sulla base del prezzo al pubblico Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta in PubMed e nella Cochrane Library a ha consentito di reperire 5 RCT e 3 revisioni sistematiche non Cochrane che hanno valutato la retigabina nel trattamento delle epilessie con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria. Gli RCT principali reperiti hanno confrontato retigabina con placebo e sono quelli che ne hanno consentito la registrazione (vedi oltre). Per quanto riguarda le revisioni sistematiche: - 2 avevano l obiettivo di valutare efficacia e sicurezza di retigabina nel trattamento dell epilessia con crisi parziali; 3,4 - una aveva l obiettivo di valutare efficacia e tollerabilità di retigabina rispetto ad un numero ristretto di altri antiepilettici con analoga indicazione terapeutica (ovvero quelli registrati nella Unione Europea), al fine di produrre dati di confronti a supporto delle Autorità regolatorie europee nelle decisioni riguardo alla rimborsabilità dei trattamenti. Tale valutazione si è basata su confronti indiretti in quanto non sono disponibili studi di confronto testa a testa tra retigabina ed altri antiepilettici o tra antiepilettici diversi come terapia add-on, ma solo verso placebo; 5 - una aveva l obiettivo di valutare efficacia e safety degli antiepilettici di più recente commercializzazione, tra cui la retigabina, tra loro e, mediante confronto indiretto, rispetto agli altri antiepilettici nel trattamento dell epilessia con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria 6 Per quanto riguarda retigabina, tutte le revisioni sistematiche hanno incluso gli studi registrativi, che sono anche gli unici pubblicati. Sono in corso attualmente alcuni studi in aperto che hanno lo scopo di valutare efficacia e safety del trattamento a lungo termine con retigabina. Da questi derivano i dati di sicurezza che hanno condotto EMA a rivederne in senso restrittivo le indicazioni autorizzate. 7 Per tali motivi, si è deciso ai fini della presente valutazione di approfondire unicamente gli studi clinici pubblicati di fase III che hanno valutato l efficacia di retigabina come terapia add-on rispetto al placebo. Di seguito ne viene riportata una sintesi. a Stringhe utilizzate per la ricerca: in PubMed: "retigabine" AND ezogabine Limiti: Randomized Controlled Trial, Systematic Review nella Cochrane Library: "retigabine" AND ezogabine 4

5 RESTORE 1 RCT in doppio cieco multicentrico vs placebo RESTORE 2 n= 306 pz adulti con epilessia parziale farmacoresistente*, caratterizzata da crisi parziali semplici n=538 pz adulti con epilessia parziale, resistente al RCT in doppio cieco multicentrico vs placebo o complesse, con o senza generalizzazione trattamento con 1-3 antiepilettici a dosi stabili, una secondaria, una frequenza di crisi 4/mese nelle 8 frequenza di crisi 4/mese nelle 8 settimane del baseline settimane del baseline ed in trattamento con 1-3 ed in cui il periodo di assenza di crisi non aveva avuto una antiepilettici a dosi stabili con/senza stimolatore del durata maggiore di 21 giorni. nervo vagale. P Età (media): 37,2 aa. Razza: 84% bianchi; 15% neri; 43% ispanici F: 82,5% durata epilessia (media): 23,4 anni antiepilettici assunti al baseline: 1 farmaco: 17,4% dei pz 2 farmaci: 48,8% dei pz 3 farmaci: 33,8% dei pz stimolatore del nervo vagale: 9,5% dei pz frequenza mediana crisi parziali/mese: 11,3 nel gruppo placebo e 12,1 nel gruppo retigabina Età (media): 37,6 aa. F: 52% durata epilessia (media): 22,6 anni antiepilettici assunti al baseline:** 1 farmaco: 23% dei pz 2 farmaci: 48,7% dei pz 3 farmaci: 28,3% dei pz stimolatore del nervo vagale: 2,6% dei pz frequenza mediana crisi parziali/mese: 9,2 nel gruppo placebo, 9,8 nel gruppo retigabina 600 mg/die e 10,1 nel gruppo retigabina 900 mg/die I n= 153 Retigabina (R) mg/die n= 181 Retigabina (R) 600 mg/die n= 178 Retigabina (R) 900 mg/die C n= 152 Placebo n= 179 Placebo O T 1rio: (per FDA) variazione % della frequenza mensile delle crisi alla 18ma settimana della fase in doppio cieco vs baseline (per EMA) % pz responder al termine della fase di mantenimento Altri esiti valutati: % pz liberi da crisi; % di giorni liberi da crisi durante la fase di mantenimento, punteggi PGI-I e CGI-I, eventi avversi 1rio: (per FDA) variazione % della frequenza mensile delle crisi nella fase in doppio cieco con il dosaggio da 900 mg/die vs placebo (per EMA) % pz responder al termine della fase di mantenimento con il dosaggio da 900 mg/die vs placebo Altri esiti valutati: eventi avversi Doppio cieco: 18 sett. (6 di titolazione + 12 Doppio cieco: 16 sett. (4 di titolazione + 12 mantenimento) mantenimento) *epilessia farmaco-resistente=persistenza di crisi parziali nonostante il trattamento con almeno 2 antiepilettici, da soli o in associazione, somministrati ad un dosaggio adeguato per un periodo di tempo sufficiente a documentare il fallimento terapeutico. ** i principali (>5% dei pz) antiepilettici assunti al baseline nello studio RESTORE 2 erano: barbiturici (10,4% dei pz), BZD (18,8% dei pz), carbossamidi (61,7% dei pz), derivati degli acidi grassi (29,9% dei pz). Altri antieplilettici erano utilizzati dal 62,3% dei pz. responder: pazienti in cui la frequenza mensile delle crisi parziali si è ridotta di almeno il 50% rispetto al baseline durante la fase di mantenimento 5

6 Principali risultati: RESTORE 1 RESTORE 2 R mg/die placebo R 600 mg/die R 900 mg/die placebo variazione mediana % della frequenza mensile delle crisi nella popolazione ITT (1 per FDA) nei pz che completano la fase di titolaz. e entrano in mantenimento % pz responder al termine della fase di mantenimento nella popolazione ITT nei pz che completano la fase di titolaz. e entrano in mantenimento (1 per EMA) -43,3% -17,5% -27,9% -39,9% -15,9% -54,5% -18,9% -25% -30,9% -5,1% 44,4% 17,8% 32% 39% 17% 55,5% 22,6% 38,6% 47% 18,9% % pazienti liberi da crisi Durante tutta la fase in doppio cieco 2% 0% 3,2% 4,7% 1,2% Durante la fase di mantenimento 5,2% 0,8% % interruzioni per AE 26,8% 8,6% 14,4% 25,8% 7,8% % interruzioni per risposta insoddisfacente 2,6% 1,3% 0% 0% 2,8% In rosso sono riportati i valori per cui, secondo quanto dichiarato nel report degli studi la differenza tra retigabina e placebo è risultata statisticamente significativa In entrambi gli studi la retigabina si è dimostrata significativamente più efficace del placebo nel determinare una riduzione della frequenza delle crisi epilettiche di almeno il 50% nei pazienti che hanno terminato la fase di titolazione e sono entrati nel mantenimento (esito primario di efficacia nella popolazione ITT considerata da EMA). La percentuale di pazienti liberi da crisi non è, invece, risultata significativamente diversa. Va comunque tenuto presente che entrambi gli studi hanno avuto una breve durata (16-18 settimane). Gli eventi avversi di più frequente riscontro in entrambi gli studi durante la fase in doppio cieco sono stati a carico del SNC: capogiri (23% dei pazienti), sonnolenza (22% dei pazienti), cefalea (12-17%) e la spossatezza (15-17%). Sono inoltre stati segnalti comunemente: confusione (9%), tremori (8%), incoordinazione (7%), compromissione della memoria (6%), afasia (5%), offuscamento della vista (5%), disturbi dell equilibrio (4%), afasia (4%), stipsi (3%). La frequenza, almeno per gli eventi avversi neurologici è aumentata all aumentare del dosaggio di retigabina. I pazienti che hanno terminato la fase di mantenimento sono stati arruolati nella fase di estensione in aperto di entrambi gli studi con lo scopo di valutare efficacia e tollerabilità a lungo termine del trattamento con l antiepilettico. Entrambi gli studi sono ancora in corso ed attualmente, come già sottolineato sopra, hanno evidenziato un rischio di comparsa di alterazioni permanenti della pigmentazione di cute ed annessi e dei tessuti oculari in genere dopo una mediana di 4,4 anni di trattamento con il farmaco. Discussione: Di seguito sono riportate, in sintesi, le considerazioni emerse durante la discussione che è seguita alla presentazione delle evidenze: - attualmente sono disponibili diversi antiepilettici per il trattamento delle crisi parziali. Il 60% circa dei pazienti risulta in genere ben controllato dalla monoterapia. Il resto richiede una terapia di associazione; 6

7 - all aumentare del numero di antiepilettici utilizzati si associa in genere un peggioramento del controllo della malattia, probabilmente correlabile ad un aggravamento della stessa più che alla perdita di efficacia del singolo farmaco; - analogamente agli altri antiepilettici, l efficacia di retigabina nel trattamento add-on dell epilessia parziale è stata valutata principalmente nell ambito di 2 RCT di fase III verso placebo (studi registrativi) di breve durata (16-18 settimane) il cui esito primario era rappresentato ai fini della registrazione da parte di EMA - dalla percentuale di pazienti con una riduzione delle crisi di almeno il 50%; - retigabina è risultata più efficace del placebo, tuttavia non si sono osservate differenze statisticamente significative in termini di percentuale di pazienti che al termine della fase di mantenimento risultava libera da crisi; - va osservato che la brevità degli studi rappresenta un problema per la trasferibilità dei risultati alla pratica clinica, dove gli antiepilettici vengono assunti per lunghi periodi di tempo allo scopo di ottenere e mantenere la remissione delle crisi; - non sono disponibili studi di confronto testa a testa con gli altri antiepilettici add-on; - per il rischio di pigmentazione dei tessuti oculari, in particolare della retina e della comparsa di disturbi della visione correlati attualmente è previsto un monitoraggio periodico della vista nei pazienti trattati; - inoltre, per gli effetti sulla conduzione cardiaca (prolungamento del tratto QT) è previsto il monitoraggio della funzione cardiaca mediante ECG in determinate categorie di pazienti in cui tale effetto comporta un rischio particolarmente rilevante di aritmie. Sarebbe auspicabile in realtà che tale monitoraggio venisse esteso a tutti i pazienti trattati con retigabina, date le conseguenze potenzialmente gravi degli effetti sulla conduzione elettrica nel cuore. Sulla base delle considerazioni sopra riportate: la CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inviare alla CRF una richiesta di valutazione della retigabina ai fini dell inserimento in PTR. Il possibile impiego di questo farmaco è da considerarsi quale ultima opzione terapeutica in mancanza di alternative, da utilizzarsi in pazienti selezionati che non hanno risposto a tutti gli altri antiepilettici add-on disponibili in PT AVEN (es. topiramato, lamotrigina, levetiracetam) ed alla lacosamide. Le prescrizioni, da effettuarsi mediante Piano Terapeutico AIFA on line dovranno, pertanto, essere accompagnate da specifica relazione sul caso. L erogazione avverrà esclusivamente tramite i punti di Distribuzione Diretta per consentirne il monitoraggio. Bibliografia 1. Trobalt. Scheda tecnica aggiornata al 1 luglio Fonte: EMA [accesso: luglio 2013] _Product_Information/human/001245/WC pdf 2. Comunicato EMA: EMA/321395/2013 del 30 maggio [accesso: luglio 2013] 3. Splinter MY et al. Ezogabine (Retigabine) and Its Role in the Treatment of Partial-Onset Seizures: A Review. Clin Ther 2012; 34: Yamada M et Welty TE. Ezogabine: An Evaluation of Its Efficacy and Safety as Adjunctive Therapy for Partial- Onset Seizures in Adults. Ann Pharmacother 2012; 46: Martyn-St James M et al. The efficacy and safety of retigabine and other adjunctive treatments for refractory partial epilepsy: A systematic review and indirect comparison. Seizure 2012; 21: Gao L et al. Clinical efficacy and safety of the newer antiepileptic drugs as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset epilepsy: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Epilepsy Research 2013; 103: Trobalt (Retigabine) Procedure No. EMEA/H/C/001245/II/0014. EMA/CHMP/59744/ maggio _Variation/human/001245/WC pdf 7

8 - Acamprosato (Campral ) [mantenimento dell'astinenza nel paziente alcoldipendente. Deve essere associato ad un sostegno psicologico] APPROVATO Campral 84 compresse rivestite gastroresistenti da 333 mg, Classe A, RR, PHT, N07BB03 Sono pervenute quattro richieste di inserimento in PT AVEN: 1. Dr. Flavio Bonfà - SERT Levante Ponente AUSL PC (giugno 2011) 2. Dr. Massimo Bigarelli - SERT Carpi e Mirandola (ottobre 2011) 3. Dr. Giuseppe Fertonani Affini - SERT Parma Funzione alcologica (dicembre 2011) 4. Dr. Luigi Alberto Pini U.O. Centro Cefalee e Abuso Farmaci Policlinico di Modena (gennaio 2013) L indicazione e la posologia proposte coincidono con quelle registrate, ovvero: mantenimento dell'astinenza nel paziente alcoldipendente, associato ad un sostegno psicologico. 1 La posologia nei pazienti con un peso superiore a 60 kg è di 6 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni (2 compresse al mattino, 2 a mezzogiorno e 2 alla sera); nei pazienti con peso inferiore a 60 kg è di 4 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni (2 compresse al mattino, una a mezzogiorno e una alla sera). La durata di trattamento raccomandata è di un anno. 1 Le motivazioni riportate nelle richieste di inserimento sono le seguenti: si tratterebbe del farmaco maggiormente studiato per il mantenimento della astinenza nel paziente alcol-dipendente non causerebbe tolleranza o sintomi da astinenza può essere contestualizzato prevalentemente nella terapia di mantenimento nei pazienti con relief craving (che cercano nell acol gratificazione da stimoli negativi), che sarebbero circa il 50% degli alcolisti trova un ruolo anche nel reward craving e nell obsessive craving (per l effetto positivo su ansia e tremori e disagio da carenza di alcol) inolltre, le LG NICE 2011 lo collocano insieme a naltrexone come farmaco di 1 scelta nel mantenimento dell astinenza dopo disintossicazione acuta nei pz con alcoldipendenza da moderata a grave 2 Note della Segreteria Scientifica: La CRF ha valutato acamprosato nella riunione di settembre 2012 esprimendo parere favorevole all inserimento in PTR (divenuto effettivo il mese successivo) al fine di offrire una ulteriore opzione terapeutica per il mantenimento dell astinenza nei pazienti alcol dipendenti ed ha raccomandato non essendo disponibili dati di trattamento a lungo termine, di rivalutare il paziente dopo i primi 6 mesi dall inizio della terapia con acamprosato e di proseguire solo se il paziente trae beneficio dal trattamento. Attualmente l erogazione del farmaco nella RER avviene attraverso i SeRT che si occupano dei pazienti alcolisti, nell ambito di programmi globali di disassuefazione che comprendono il supporto psicologico. In stretta collaborazione operano, inoltre, le associazioni presenti sul territorio che si occupano dei soggetti che presentano tale dipendenza. Attualmente in PT AVEN con indicazione nel trattamento dell etilismo sono presenti: disulfiram, naltrexone ed, inoltre, nell Allegato al PT AVEN (farmaci in fase di valutazione da parte di Gruppi di Lavoro AVEN) è presente il sodio oxibato che al momento della costituzione del PT unico AVEN era presente nei PTP delle Province di Parma e Piacenza, nelle quali il farmaco continua ad essere erogato per questa indicazione in attesa di un pronunciamento definitivo della CF AVEN. 8

9 La tabella riassume le indicazioni autorizzate per i farmaci sopra citati, con particolare riferimento alla possibilità di utilizzo in fase acuta e durante il mantenimento della disassuefazione: p.a./nome comm.le Indicazione registrata Uso in fase acuta Uso in mantenimento Sodio oxibato Alcover controllo della sindrome di astinenza da alcol etilico: - nella fase iniziale del trattamento multimodale della dipendenza alcolica; - nel trattamento prolungato della dipendenza alcolica resistente ad altri presidi terapeutici, in coesistenza di altre patologie aggravate dall'assunzione di alcol etilico X* X Disulfiram Terapia di disassuefazione dall'etilismo X Antabuse /Etiltox Acamprosato Mantenimento dell'astinenza nel paziente Campral alcoldipendente X Naltrexone Nalorex programma di trattamento globale per la dipendenza da alcol al fine di ridurre il rischio di recidiva, di favorire l'astinenza e di ridurre il bisogno di assumere bevande alcoliche X * solo sodio oxibato possiede l indicazione per questo utilizzo dove le benzodiazepine rappresentano il trattamento di 1 scelta 2 Da una analisi dei dati del flusso AFT relativo al 2012, risulta che, nonostante acamprosato non sia presente in PT AVEN, tutte le AUSL di AVEN lo stanno erogando. La tabella seguente riporta un confronto del costo mensile di un trattamento di mantenimeo per la disassuefazione da etilismo condotto con acamprosato, Farmaco / Posologia giornaliera Acamprosato (6 cpr = mg/die) Disulfiram (1 o 2 cpr a seconda del prodotto = 400 mg/die) Naltrexone (1 cpr = 50 mg/die) Sodio oxibato (2 flac. = mg/die) Costo mensile 43,84 * 5,90 11,31 28,60 80,98 *calcolato sul prezzo ex-factory, per un pz di 70 kg calcolato sul 50% del prezzo al pubblico; per oxibato, la cui posologia va determinata in base al peso, si è considerato un pz di 70 kg Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta nella Cochrane Library ha reperito 6 revisioni sistematiche di cui una Cochrane che hanno valutato acamprosato nella disassuefazione dall etilismo. Tra queste sono state considerate ai fini della presente valutazione le più recenti, ovvero quella Cochrane del e quella di Miller et al. del e quella di Mason et al. del La ricerca condotta nella banca dati PubMed ha reperito un RCT aggiuntivo, non incluso nelle revisioni sopra citate, che ha valutato l efficacia di acamprosato, in aggiunta alla terapia comportamentale, nel trattamento ambulatoriale della dipendenza da alcol. 6 La Revisione Cochrane Una revisione sistematica Cochrane ha valutato efficacia e tollerabilità di acamprosato verso placebo o altri trattamenti nella disassuefazione dall etilismo. La revisione ha incluso 24 RCT per un totale di pazienti (di cui trattati con acamprosato, con placebo e 402 con naltrexone). Sono stati valutati, come esiti primari: - la ripresa dell assunzione di alcolici; 9

10 - la durata cumulativa dell astinenza (somma dei giorni in cui il paziente non ha assunto alcolici durante lo studio) Come esiti secondari sono stati valutati: - la ripresa dell assunzione pesante di alcolici; - i livelli di gamma-glutamiltranspeptidasi; - gli eventi avversi Principali risultati: rispetto al placebo (18 RCT): acamprosato ha dimostrato di ridurre in modo statisticamente significativo il rischio di ripresa dell assunzione di alcolici [RR 0,86, 95% CI 0,81-0,91; NNT 9,09, 95% CI 6,66-14,28] e di aumentare significativamente la durata cumulativa media dell astinenza [+10,94 gg., 95% CI 5,08-16,81], mentre non è stata raggiunta la significatività statistica per nessuno degli esiti secondari. La frequenza complessiva di drop out è risultata significativamente inferiore con acamprosato vs placebo [RR 0,91, 95%CI 0,83-0,99]. Per quanto riguarda gli eventi avversi, la diarrea è stato l unico che è risultato significativamente più frequente con acamprosato rispetto al placebo [differenza:+0,11, 95% CI 0,09-0,13]. Anche considerando separatamente i risultati degli studi sponsorizzati dall industria, rispetto agli studi nonprofit i dati non cambiano. rispetto a naltrexone (3 RCT): non sono risultate differenze statisticamente significative tra acamprosato e naltrexone nel rischio di ripresa dell assunzione di alcolici [RR 1,03, 95% CI 0,96-1,10] o nella durata cumulativa media dell astinenza [differenza media: 2,98 gg., 95% CI da -7,45 a + 13,42]. Non sono risultate differenze statisticamente tra i due trattamenti per quanto riguarda la ripresa dell heavy drinking, né per quanto riguarda il tasso di drop out. Per quanto riguarda gli eventi avversi, la diarrea è risultata significativamente più frequente con acamprosato [differenza: 0,27, 95%CI 0,21-0,33); la nausea, il vomito, la sonnolenza e la astenia con naltrexone ma le differenze assolute sono state piccole [acamprosato vs naltrexone, differenza nel rischio di nausea: -0,08, 95% CI -0,13 a -0.03; nella frequenza di vomito: -0,06, 95% CI-0,11 a -0,01; nella frequenza di sonnolenza: -0,07, 95% CI -0,13 a -0,01; frequenza di astenia: -0,13, 95% CI -0,26 a -0,10]. Acamprosato + naltrexone vs placebo o solo acamprosato: l associazione dei due farmaci non ha dimostrato differenze statisticamente significative in termini di ripresa dell assunzione di alcolici o di durata media cumulativa della astinenza. Le altre revisioni sistematiche 4,5 La revisione sistematica di Miller et al. 4 aveva lo scopo di valutare l efficacia dei trattamenti farmacologici disponibili per la disassuefazione dell alcolismo, da soli o associati a terapia comportamentale. Per tutti i farmaci sono stati inclusi gli RCT che hanno valutato gli effetti del trattamento sul consumo di alcool come esito primario. Non è stata condotta alcuna metanalisi degli studi. Per acamprosato sono stati inclusi 24 RCT, in parte coincidenti con quelli inclusi nella RS Cochrane, di cui 15 considerati dagli autori a basso rischio di bias. Undici di questi hanno confrontato acamprosato con placebo, 3 includevano anche un terzo braccio trattato con naltrexone ed uno con disulfiram. Acamprosato vs placebo: gli studi non hanno avuto risultati univoci ed in particolare gli studi condotti in Europa hanno avuto un esito maggiormente favorevole ad acamprosato mentre negli studi condotti in USA non sono state osservate differenze statisticamente significative vs placebo. Secondo gli autori della revisione, tale dato potrebbe dipendere dalle diverse caratteristiche dei pazienti arruolati nei due continenti: in particolare, negli studi americani, una percentuale significativamente maggiore di pazienti non aveva smesso di assumere alcoolici prima della randomizzazione rispetto agli studi europei, un fattore considerato predittivo di scarsa efficacia per il trattamento dell etilismo. Acamprosato vs naltrexone: i 3 RCT di confronto con naltrexone inclusi coincidono con quelli inclusi nella RS Cochrane. In un RCT durato 12 settimane in cui acamprosato è stato confrontato con naltrexone o placebo, acamprosato è risultato significativamente più efficace del placebo in termini di percentuale di pazienti che hanno raggiunto l astinenza e nella durata complessiva della astinenza, non ci sono state invece differenze statisticamente significative rispetto a naltrexone. La loro associazione è risultata più efficace del solo acamprosato ma non del solo naltrexone. Tuttavia tale dato non è confermato da due RCT multicentrici condotti negli USA (COMBINE; pz durata: 16 settimane) 7 ed in Australia (Morley, et al; 169 pz ambulatoriali, 12 settimane di durata) 8 in cui acamprosato non è risultato più efficace del placebo. 10

11 Inoltre, nello studio COMBINE l associazione acamprosato + naltrexone non ha dimostrato alcun vantaggio e, nello studio di Morley anche naltrexone non si è dimostrato più efficace del placebo, fatta eccezione per il sottogruppo di pazienti con un basso grado di dipendenza e depressione lieve al baseline, nei quali è risultato più efficace nel prevenire le ricadute. Nella revisione di Mason et al. del 2012, 5 sono stati inclusi 22 RCT condotti in 18 Paesi che riportavano i dati relativi al quantitativo di alcol assunto da ciascun paziente arruolato. Sono stati inclusi i risultati relativi a donne e uomini. Sia nelle donne che negli uomini acamprosato ha dimostrato una maggior efficacia rispetto al placebo in termini di: percentuale di giorni di astinenza [+10,4% (95% CI 7,1-13,7)]; percentuale di ricadute in heavy drinking [-11,0%, 95% CI 7,4-14,6]. E risultato inoltre sia nelle donne che negli uomini significativamente minore il tasso di drop out e migliore la compliance. L RCT pubblicato successivamente alle revisioni Un RCT condotto in 371 pazienti ambulatoriali, ex-etilisti e che avevano raggiunto l astinenza, ha valutato l efficacia di acamprosato associato alla terapia comportamentale nel mantenimento dell astinenza. 6 Di seguito sono riassunte le caratteristiche dello studio ed i principali risultati: RCT in cieco (solo per quanto riguarda i farmaci) Obiettivo: dimostrare la superiorità della terapia comportamentale + acamprosato vs un counselling aspecifico + acamprosato vs la sola terapia comportamentale P 371 pz adulticon storia di alcolismo già sottoposti a detossificazione (terapia acuta) I C Acamprosato (1.998 mg) + terapia comportamentale Placebo + terapia comportamentale Acamprosato (1.998 mg) + counselling di supporto O 1rio: percentuali di successo della terapia (=pazienti che mantengono l astinenza + pazienti migliorati ovvero che non consumano più di 30 g/die di alcol se donne o 60 g/die se uomini; senza segni fisici o psichici derivanti dall alcolismo o non più di 3 periodi di alcolismo che siano durati non più di 1 settimana) T 6 mesi di trattamento + 6 mesi follow up Al termine dei 6 mesi di trattamento, non vi sono state differenze statisticamente significative tra i tre bracci nel tasso di successi (47,6% dei pz con acamprosato + terapia comportamentale, 48% con terapia comportamentale + placebo e 37,7% con acamprosato + counselling di supporto. Circa la metà dei pazienti (53,2%-57,4%) ha interrotto il trattamento o è stato escluso a causa di una ricaduta o perché ha mancato più di 3 sessioni di terapia di supporto (comportamentale o counselling), senza differenze statisticamente significative tra i 3 gruppi. Durante il follow up a 6 mesi, non vi sono state differenze statisticamente significative tra i 3 bracci nella percentuale di pazienti che hanno mantenuto l astinenza o hanno mantenuto il miglioramento rispetto alla fase di detossificazione (35%, 32% e 32%, rispettivamente). Discussione: Durante la discussione seguita alla presentazione delle evidenze sono emerse le seguenti considerazioni: - l efficacia di acamprosato nel mantenimento dell astinenza è stata valutata nell ambito di studi perlopiù di breve durata che non ne hanno dimostrato in modo univoco un chiaro beneficio rispetto al placebo; - associato a terapia comportamentale acamprosato sembra di aiuto nel mantenimento del astinenza, senza differenze rispetto ad altre opzioni disponibili per la stessa indicazione (naltrexone); - acamprosato e naltrexone sono raccomandati dalla LG NICE 2 sul trattamento dell alcolismo come le opzioni di scelta per il mantenimento, dopo la disassuefazione acuta. Il disulfiram è raccomandato come opzione di seconda scelta se acamprosato o naltrexone non sono utilizzabili/ il paziente preferisce il disulfiram e ne ha compreso i potenziali rischi; - la stessa LG raccomanda di NON utilizzare il sodio oxibato nel trattamento dell alcool-dipendenza; 11

12 - a questo proposito viene sottolineato che nonostante il farmaco non sia presente in PT AVEN (vedi sopra) viene prescritto in tutte le Provincie AVEN; - tale comportamento desta preoccupazione in quanto il farmaco è uno stupefacente e sono stati segnalati casi di un suo utilizzo distorto, per annullare la volontà di potenziali vittime in quanto grazie al fatto che è disponibile come soluzione incolore ed insapore può facilmente essere aggiunto ad altre bevande senza che ne possa essere riconosciuta la presenza; - è, tuttavia, vero che attualmente nel nostro Paese rappresenta l unico farmaco con indicazione nel trattamento dell etilismo che può essere utilizzato in fase acuta; - si propone, pertanto, di effettuare una ricognizione dei consumi effettivi in AVEN e di valutarne l inserimento in PT AVEN nella prima riunione utile. Sulla base delle considerazioni sopra riportate, la decisione della CF AVEN è pertanto stata la seguente: La CF AVEN ha espresso PARERE FAVOREVOLE all inserimento di acamprosato in PT AVEN al fine di offrire una ulteriore opzione per il mantenimento dell astinenza negli alcolisti sottoposti a programmi di disassuefazione. Poiché è di fondamentale importanza ai fini del buon esito del trattamento che i farmaci utilizzati per tale indicazione vengano inseriti nel contesto di un programma globale che comprenda anche la terapia psicocomportamentale, la CF AVEN ritiene che l erogazione di acamprosato debba avvenire esclusivamente in tale contesto e debba essere effettuata attraverso i SerT. Bibliografia 1. Campral. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Fonte: Farmadati; accesso: luglio 2013) 2. Alcohol-use disorders: diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependance. NICE clinical guideline 115. February guidance.nice.org.uk/cg Rösner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Lehert P, Vecchi S, Soyka M. Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. 4. Miller PM et al. Medical Treatment of Alcohol Dependence: A Systematic Review. Int J Psychiatry Med. 2011; 42(3): Mason BJ et al. Acamprosate for alcohol dependence: a sex-specific meta-analysis based on individual patient data. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 2012; 36: Wölwer W et al. The effects of combined acamprosate and integrative behaviour therapy in the outpatient treatment of alcohol dependence: A randomized controlled trial. Drug and Alcohol Dependence 2011; 118: Anton RF, et al. Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomised controlled trial. JAMA 2006; 295: Morley KC, et al. Naltrexone versus acamprosate in the treatment of alcohol dependence: A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Addiction 2006; 101: III. Recepimento dei pareri GReFO: a. Paclitaxel-albumina [nel trattamento in monoterapia del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata] APPROVATO, CON LE LIMITAZIONI STABILTE DALLA CRF Paclitaxel-albumina era già stato valutato dalla CF AVEN nella riunione del 30 ottobre 2012 (vedi verbale). In tale occasione la Commissione aveva ritenuto di SOSPENDERE il parere relativamente al suo inserimento in PT AVEN ed aveva chiesto alla CRF di rivedere le conclusioni della relativa Scheda RER (Documento PTR n. 134), 1 affinchè venissero definite in modo più specifico e mirato le raccomandazioni di utilizzo e le casistiche per le quali si prevede il ricorso al farmaco. La CRF, in accoglimento della richiesta, ha a sua volta chiesto al GReFO di esprimere un parere relativamente al ruolo in terapia di paclitaxel-albumina che ha poi recepito nella riunione di marzo La scheda di valutazione è, quindi, stata aggiornata e riporta le seguenti conclusioni: Sulla base. In particolare delle evidenze di letteratura a sostegno dell'impiego di nab paclitaxel nel trattamento delle neoplasie della mammella, possono essere tratte le seguenti conclusioni: - nab paclitaxel è superiore a paclitaxel nella sua schedula trisettimanale, e può sostituire paclitaxel trisettimanale in II linea nelle pazienti non candidate ad un trattamento con antracicline; - la scelta dell impiego di nab paclitaxel ogni 3 settimane o di paclitaxel/docetaxel (ogni 3 settimane o settimanale) deve essere basata su valutazioni cliniche legate alle condizioni della paziente ed al rischio di tossicità (precedenti reazioni allergiche in corso di infusione di paclitaxel, intolleranza ad alte dosi di cortisonici), ed a valutazioni di opportunità di accesso alle strutture oncologiche (afferenza ogni tre settimane e non settimanale); 12

13 - nab paclitaxel, secondo le attuali indicazioni registrative, non deve essere impiegato in schedule settimanali o in trattamenti di combinazione in II linea nella neoplasia della mammella metastatica non candidata ad un trattamento con antracicline; - nab paclitaxel non deve essere impiegato in regimi di trattamento con intenti adiuvanti o neo adiuvanti (in monoterapia o in trattamenti di combinazione) nelle neoplasie mammarie; - nab paclitaxel non deve essere utilizzato in contesti diversi da quello della II III linea delle neoplasie mammarie metastatiche. Esistendo al momento diversi trial in corso, ed essendo alcuni dati preliminari estremamente interessanti riguardo a possibili futuri impieghi di nab paclitaxel, in indicazioni e con schedule differenti da quella di registrazione, il presente documento potrà essere rivisto ed aggiornato qualora i dati preliminari di letteratura dovessero trovare solida conferma, e venissero allargate le indicazioni di registrazione. Allo stato attuale delle cose, nab paclitaxel non può sostituire paclitaxel o docetaxel in contesti differenti da quello registrativo, che si riferisce a donne con neoplasia mammaria metastatica, già trattate con un trattamento di I linea, non candidate ad un trattamento con antracicline e per le quali il clinico sceglierebbe un trattamento con paclitaxel o docetaxel trisettimanale. Non risulta registrato ad oggi un uso di nab paclitaxel secondo una schedula settimanale; inoltre il nab paclitaxel con schedula settimanale non è stato inserito dalla Commissione Tecnico Scientifica dell AIFA nell elenco dei farmaci erogabili mediante Legge 648/96 (esito CTS 11, 12, 13 marzo 2013). 2 Sulla base degli elementi sopra riassunti la CF AVEN ha espresso PARERE FAVOREVOLE ad inserire paclitaxel-albumina (nab-paclitaxel) in PT AVEN secondo le conclusioni prodotte dal GReFO sopra riportate. Bibliografia 1. Paclitaxel-albumina. Scheda di valutazione. Documento PTR n. 134, aggiornamento marzo b. Everolimus (Afinitor ) [nel trattamento dei tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti] APPROVATO, CON LE LIMITAZIONI STABILITE DALLA CRF E pervenuta alla CF AVEN una richiesta di allargamento delle indicazioni per cui everolimus è presente in PT AVEN al trattamento dei tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pnet) bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti da: - Dr.ssa Silvia Fanello U.O. Oncologia Medica ASMN di Reggio Emilia (marzo 2013) La richiesta si basa sulle seguenti motivazioni: - nello studio registrativo (RADIANT-3) i pz trattati con everolimus hanno ottenuto un aumento significativo della progression free serviva (PFS) vs placebo (11 mesi vs 4,6) con RRR stimato di morte o progressione del 65%; - il farmaco ha una buona tollerabilità Secondo il richiedente sarebbero candidabili al trattamento 5 pazienti per anno (adulti con pnet bene o moderatamente differenziati non operabili o metastatici, in progressione di malattia). Note della Segreteria Scientifica: I pnet sono neoplasie rare a lenta progressione. I pazienti con octreoscan positivo rispondono al trattamento con analoghi della somatostatina, ma finiscono dopo un tempo più o meno lungo per andare in progressione nonostante la terapia. Everolimus è il primo inibitore di mtor autorizzato per il trattamento di questa patologia. In base ai risultati dello studio registrativo principale (RADIANT-3) 1 il farmaco si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nell allungare la PFS, senza modificare la sopravvivenza globale. E stato autorizzato all inizio del 2013 da AIFA per l uso nel trattamento dei pnet ed è classificato in classe H con prescrizione mediante RNRL. Ne è previsto il Monitoraggio mediate Registro disponibile sulla nuova piattaforma web di AIFA. Nella riunione di marzo 2013, la CRF ha deciso di inserire in PTR, recependo il parere espresso dal GReFO, l indicazione di everolimus nel trattamento di pazienti adulti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia con la seguente limitazione l impiego è riservato ai soli pazienti in progressione dopo trattamento 13

14 con octreotide e/o somatostatina in presenza di un octreoscan positivo, limitazione non prevista dal registro di monitoraggio AIFA. La CF AVEN ha espresso PARERE FAVOREVOLE ad includere tra le indicazioni per cui everolimus è presente in PT AVEN il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti cone le limitazioni previste dalla CRF, ovvero limitatamente ai pazienti in progressione clinica dopo trattamento con octreotide e/o somatostatina in presenza di un octreoscan positivo. Al fine di informare i clinici di tale decisione, è stata predisposta una lettera (vedi Allegato) da inviare alle Direzioni Sanitarie affinchè la diffondano ai propri centri oncologici e ai Servizi di farmacia. Bibliografia 1. Yao JC et al. Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2011;364: IV. Associazioni di incretine con metformina: rivalutazione dell inserimento in PT AVEN alla luce delle raccomandazioni del Gruppo di Lavoro multidisciplinare RER sulle incretine La seguente tabella riporta indicazioni registrate, confezioni disponibili e classe di rimborsabilità delle associazioni fisse disponibili: p.a. Sita + MTF Vilda + MTF Lina + MTF Nome comm. Janumet, Velmetia Eucreas Jentadueto ATC A10BD07 A10BD08 A10BD11 Formulaz. Indicazioni registrate (riportate in modo non letterale) Classe SSN 56 cpr riv da: 50 mg mg 50 mg mg Tratt. DM2 nell adulto, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico : - in pz non adeguatamente controllati con il dosaggio max. tollerato di MTF da sola o in quelli già in trattamento con i 2 farmaci separati. - in associazione con una SU/un TZD (es., triplice terapia di associazione) in pz non adeguatamente controllati con il dosaggio massimo tollerato di MTF + SU o un TZD. - come terapia aggiuntiva all'insulina (es., triplice terapia di associazione) in pz non adeguatamente controllati con un dosaggio stabile di insulina e MTF da sole. A RRL PT PHT 56 cpr riv da: 50 mg mg 50 mg mg Tratt. DM2 nell adulto: - in pz non adeguatamente controllati con il dosaggio max. tollerato di MTF da sola o in quelli già in trattamento con i 2 farmaci separati. - in associazione con una SU (es., triplice terapia di associazione) in pz non adeguatamente controllati con il dosaggio massimo tollerato di MTF + SU - come terapia aggiuntiva all'insulina (es., triplice terapia di associazione) in pz non adeguatamente controllati con un dosaggio stabile di insulina e MTF da sole. A RRL PT PHT 56 cpr riv da: 2,5 mg mg 2,5 mg mg Tratt. DM2 nell adulto: - in pz non adeguatamente controllati con il dosaggio max. tollerato di MTF da sola o in quelli già in trattamento con i 2 farmaci separati - in associazione con una SU (es., triplice terapia di associazione) in pz non adeguatamente controllati con il dosaggio massimo tollerato di MTF + SU A RRL (diabetologo) PT PHT In rosso sono riportate le indicazioni attualmente non rimborsate SSN MTF=metformina SU=sulfonilurea TZD=tiazolidindione (attualmente solo pioglitazone è in commercio per la classe) 14