Ormoni. Recettori: TRα1; TRα2 (non lega T3); TRβ1; TRβ2. Il complesso recettore-ormone si lega, assieme ad altri recettori nucleari, al DNA.

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1 Ormoni tiroidei Sede di produzione: tiroide, cellule follicolari. Natura: peptidica. Enzimi per la sintesi: perossidasi tiroidea. Ormoni Sintesi: per la sintesi degli ormoni tiroidei lo iodio è essenziale. Viene assunto con l alimentazione in forma ionica (I ) e il suo livello plasmatico è di 0,3 μg/dl. È assorbito dalla tiroide, dai reni (che lo espellono tramite l urina) e dal fegato (dove entra nel circolo entero-epatico tramite la bile). Una pompa protonica trasporta ioduro e sodio dentro le cellule rispettivamente contro gradiente di concentrazione e secondo gradiente di concentrazione (trasporto attivo secondario, simporto). Lo ioduro è poi secreto nella colloide dove, grazie alla perossidasi tiroidea, è ossidato a iodio e può essere incorporato nell ormone. I tireociti sintetizzano tireoglobulina, una glicoproteina con numerosi residui tirosinici, che viene secreta nella colloide mediante esocitosi. Il primo prodotto della sintesi è la moni-iodio-tirosina (MIT), che viene poi iodata a diiodio-tirosina (DIT). Avviene infine la reazione di accoppiamento, in cui la condensazione di due DIT forma T4, mentre la condensazione di MIT e DIT forma T3. La condensazione può avvenire con DIT e MIT ancora legate alla tireoglobulina (reazione di accoppiamento), oppure vengono prima distaccate (accoppiamento intermolecolare). La deiodazione di T4 comporta la formazione del 87% di T3 e del 95% di RT3 in circolo. Concentrazione plasmatica: T4 8 μg/dl; T3 0,15 μg/dl. Trasporto: per affinità, la maggior parte di T4 si lega alla prealbumina legante tiroxina (TBG), oltre che all albumina e alla transtiretina. T3 si lega maggiormente all albumina e a TBG. Solo la quota di ormone libera è fisiologicamente attiva sui recettori. Una diminuita concentrazione di T3 e T4 liberi provoca la secrezione di TSH che, a sua volta, aumenta la sintesi e la secrezione degli ormoni tirodei. In caso di aumento di T3 e T4 liberi provoca eventi esattamente opposti. Recettori: TRα1; TRα2 (non lega T3); TRβ1; TRβ2. Il complesso recettore-ormone si lega, assieme ad altri recettori nucleari, al DNA. Effetti: gli ormoni tiroidei aumentano il metabolismo basale fino al % al di sopra della norma (ad eccezione di cervello, gonadi linfonodi, milza e ipofisi anteriore). Aumenta il metabolismo degli acidi grassi, con conseguente sviluppo di calore. Aumenta anche l attività della pompa sodio/potassio. Aumenta il catabolismo proteico, con conseguente maggiore escrezione di azoto tramite le urine. In caso di ipertiroidismo, compare debolezza muscolare (miopatia tireotossica). Se l assunzione di alimenti non è aumentata, si ha perdita di peso. Aumentando il metabolismo, aumenta anche il fabbisogno di vitamine. Aumenta la secrezione di latte. Diminuzione delle resistenze periferiche dovuta all aumento della vasodilatazione cutanea, con conseguente aumento del flusso sanguigno e aumento del riassorbimento renale di sodio e acqua. Si ha aumento della frequenza cardiaca dovuto all aumento dell eccitabilità del cuore; l aumento dell inotropismo (contrattilità) del cuore determina l aumento della gittata cardiaca. La pressione arteriosa media non varia. Scaricato da sunhope.it 1

2 L aumento del metabolismo determina un aumentato utilizzo di ossigeno, con conseguente aumento di anidride carbonica del sangue; questi effetti sono tali da attivare tutti i meccanismi che aumentano stimolano la frequenza e la profondità del respiro. Il metabolismo del glucosio è incrementato da un aumento del metabolismo basale e, di conseguenza, il pancreas secerne maggiori quantità di insulina. Gli ormoni tiroidei sono essenziali per una normale crescita e maturazione dello scheletro, di conseguenza cresce la richiesta di paratormone. Gli ormoni tiroidei riducono il livello di colesterolo aumentando il numero di recettori per le LDL prima che il metabolismo basale aumenti. Gli ormoni tiroidei aumentano la velocità di inattivazione dei glucocorticoidi da parte del fegato, dando luogo, per feedback negativo, a una maggiore produzione di ACTH, che provoca quindi un aumentata secrezione di glucocorticoidi surrenalici. Gli ormoni tiroidei provocano ipercalcemia e ipercalciuria (talvolta anche osteoporosi). Degradazione: deiodasi D1 (fegato, tiroide, iposifi e reni) D2 (cervello e grasso bruno) e D3 (cervello). Fonte principale di RT3 nel sangue. Contengono tutte l aa selenocisteina. TSH Sede di produzione: lobo anteriore ipofisi. Natura: glicoproteina la cui subunità α è identica alle subunità α di LH, FSH e hcg, mentre la subunità β è specifica per quest ormone. Trasporto: libero nel sangue. Recettori: recettori a serpentina accoppiati, tramite proteina G, alla fosfolipasi C. Effetti: provoca aumento della captazione di ioduro, nuova sintesi di tireoglobulina nella colloide, sintesi e secrezione di T3 e T4. L aumento di ormoni liberi ne sangue agisce sull ipotalamo e sull ipofisi, inibendo la secrezione e la sintesi di TRH (tripeptide prodotto dalla porzione parvi cellulare e dal nucleo paraventricolare dell ipotalamo, che aumenta la secrezione di TSH e, in parte, di prolattina) e TSH. Il TRH è anche inibito dallo stress, mentre somatostatina e dopamina agiscono a livello ipofisario, inibendo il TSH. Insulina Sede di produzione: pancreas, cellule B Natura: polipeptide, ha due catene amminoacidiche legate con ponti disolfuro. Sintesi: sintetizzata come preproinsulina, contiene un peptide segnale che viene tagliato quando entra nel RE, diventando proinsulina. Qui presenta il peptide di connessione C, che facilita il corretto ripiegamento della proteina; il peptide viene tagliato da due proteasi nell apparato di Golgi e viene rilasciata insulina tramite esocitosi. Concentrazione plasmatica: 5 nmol/ml a digiuno. Recettori: tetramero costituito da due subunità glicosidiche α e 2 β che dimerizza quando si lega con l insulina. Ha attività tirosin-kinasica. Effetti: l effetto netto è l immagazzinamento di glucidi, lipidi e proteine (azione anabolizzante). Il glucosio entra nelle cellule dal lume intestinale e dal lume dei tubuli renali rispettivamente attraverso SGLT1 e SGLT2 (proteina che lascia passare glucosio per trasporto attivo Scaricato da sunhope.it 2

3 secondario con il sodio ). Gli altri tessuti dell organismo utilizzano le proteine GLUT (proteina con 12 domini transmembrana e C-term e N-term citoplasmatici, lascia passare glucosio per diffusione facilitata). Esistono sette tipi di GLUT con differente affinità per il glucosio (GLUT 1 e GLUT 3 hanno un altissima affinità per il glucosio, in modo da poter raggiungere la velocità massima di trasporto anche durante ipoglicemia, e si trovano nel cervello, nella placenta e in molti altri organi; GLUT 2 ha una bassa affinità per il glucosio cosicché, anche ad alte concentrazioni del glucide, non si raggiunga mai la velocità massima di trasporto e quindi la saturazione del trasportatore. Si trova sulle membrane basolaterali degli enterociti). GLUT 4 è il trasportatore del glucosio dipendente da insulina: si trova immagazzinato nelle vescicole delle cellule muscolari scheletriche che, a causa della stimolazione dell insulina, si fondono con la membrana cellulare, in modo da esporre il trasportatore. L insulina aumenta l attività di esochinasi che aumentano la fosforilazione di glucosio nella cellula, in modo da mantenere bassa la concentrazione della forma libera, facilitandone la diffusione. L insulina provoca l entrata di potassio nelle cellule. Favorisce la glicogeno sintesi, la lipogenesi (attraverso frammenti a due atomi di carbonio ottenuti dalla glicolisi) e l anabolismo proteico (che stimola la crescita). Regolazione: L iperglicemia aumenta la secrezione di insulina. Il glucosio entra nella cellula B del pancreas e viene catabolizzato, formando ATP. Sulle membrane delle cellule B sono presenti canali per il potassio sensibili alla concentrazione di ATP: in assenza di questa molecola, il canale è aperto e permette l efflusso di potassio; una volta che viene prodotto ATP, questo si lega al canale, determinandone la chiusura. Ciò provoca la depolarizzazione della membrana, che attiva i canali voltaggio dipendenti per il calcio. L ingresso di calcio determina quindi l esocitosi rapida di insulina. Il ciclo del piruvato genera glutammato, che agisce su un secondo pool di granuli secretori, diminuendo il ph al loro interno, e provoca il loro rilascio (fase prolungata della risposta insulinica al glucosio). Amminoacidi e β-chetoacidi stimolano lo stesso meccanismo. I recettori β-adrenergici stimolano la produzione di insulina, mentre gli α2-adrenergici la inibiscono. La stimolazione vagale aumenta la secrezione di insulina, mentre la stimolazione dei nervi simpatici la inibisce. T3 e T4 stimolano la secrezione di insulina. GH stimola la secrezione di insulina. Agiscono sinergicamente per favorire la crescita. CCK, glucagone e gastrina stimolano la secrezione di insulina. Glucagone Sede di produzione: pancreas, cellule A Natura: polipeptide lineare. Recettori: recettori a serpentina accoppiati a proteina G che attiva la camp ciclasi. Effetti: ha azione catabolica. Induce iperglicemia. È glicogenolitico, gluconeogenico, lipolitico e chetogenico (non causa glicogeno lisi nel muscolo). Nel fegato aumenta la gluconeogenesi a partire da amminoacidi e la chetogenesi a partire da malonil-coa. Ha effetto inotropo positivo senza aumentare il batmotropismo (eccitabilità). Scaricato da sunhope.it 3

4 Regolazione: L ipoglicemia (durante il digiuno o dopo attività fisica) stimola la produzione di glucagone. L ipergligemia inibisce la secrezione di glucagone: le cellule B, quando attivate dall iperglicemia, secernono GABA che agisce sulle cellule pancreatiche A legandosi a recettori GABA a (canali per il cloro che iperpolarizzano la cellula). Un pasto proteico aumenta la secrezione di glucagone. Sia la stimolazione vagale, sia la stimolazione dei nervi simpatici (mediante recettori β- adrenergici) aumentano la secrezione di glucagone. Grazie ai glucocorticoidi, il glucagone può avviare la gluconeogenesi nel digiuno. CCK e gastrina aumentano la secrezione di glucagone; la secretina la inibisce. Noradrenalina e adrenalina Sede di produzione: midollare del surrene. Natura: peptidica. Enzimi per la sintesi: Dopa- β-idrossilasi, feniletanolamin-n-metiltransferasi Sintesi: la noradrenalina si forma per idrossilazione e decarbossilazione della tirosina, l adrenalina per metilazione della noradrenalina. La Dopa- β-idrossilasi converte la dopa in noradrenalina; la feniletanolamin-n-metiltransferasi catalizza la sintesi di adrenalina dalla noradrenalina. Trasporto: adrenalina e noradrenalina solfatati nel plasma sono inattivi. Concentrazione plasmatica: noradrenalina 300 pg/ml, adrenaina 30 pg/ml, dopamina 35 pg/ml Recettori: recettori α, che sono divisi in α1 e α2 (legano soprattutto noradrenalina) e recettori β, divisi in β 1, β2 e β3 (legano soprattutto adrenalina). Sono recettori a serpentina associate a proteine G. Effetti: la secrezione è attivata da stimolazione colinergica, che apre i canali per il calcio, il cui aumento della concentrazione nel LIC stimola l esocitosi dei granuli secretori. Esercitano effetti metabolici che producono glicogeno lisi e mobilitazione degli acidi grassi nel fegato e nel muscolo scheletrico, aumento del lattato nel plasma e stimolazione del metabolismo energetico. Sia l adrenalina che la noradrenalina, legandosi al recettore β1, aumentano l inotropismo, il cronotropismo e il batmotropismo del cuore isolato. La noradrenalina, tramite recettori α, determina vasocostrizione nella maggior parte degli organi, mentre l adrenalina, legandosi a recettori β, stimola la vasodilatazione del fegato e dei muscoli scheletrici: la vasocostrizione è supercompensata e la resistenza periferica totale diminuisce. La noradrenalina provoca aumento delle pressioni sistolica e diastolica, ma queste variazioni di pressione sono percepite dai barocettori dei glomi carotici e aortici, i quali provocano brachicardia riflessa tramite scarica vagale. L adrenalina aumenta l ampiezza della pressione differenziale (pressione sistolica pressione diastolica), tuttavia la variazione non può essere modulata dai barocettori, perciò l effetto netto sarà l aumento della frequenza e della gittata cardiaca. Le catecolamine aumentano lo stato di vigilanza (la scarica di noradrenalina aumenta negli stress emozionali ai quali si è abituati, l adrenalina aumenta in situazioni nuove). Provocano entrambe glicogenolisi e iperglicemia: i recettori β aumentano camp attivando la fosforilasi, i recettori α aumentano il calcio intracellulare. Aumenta quindi il metabolismo e l ossidazione del lattato. Scaricato da sunhope.it 4

5 Sia l adrenalina (tramite recettori β2) sia la noradrenalina provocano il rilascio di potassio da parte del fegato, con un iniziale aumento della sua concentrazione plasmatica, seguito poi da un aumentato ingresso di potassio nelle cellule muscolari scheletriche, che fa diminuire la kaliemia. Stimola la sintesi di eritropoietina. Provocano la vasocostrizione delle arteriole afferenti ed efferenti del rene, con conseguente diminuzione del flusso ematico renale e della VFG. Degradazione: monoammino-ossidasi e catecol-o-metil-transferasi. Glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone) Sede di produzione: zona fascicolata, corticale del surrene Natura: steroidea, Enzimi per la sintesi: enzimi della superfamiglia del citocromo P450. Sintesi: la colesterol-desmolasi converte il colesterolo in pregnenolone. L enzima 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte il pregnenolone in progesterone. La 17α-idrossilasi converte il pregnenolone in 17-idrossipregnenolone e il progesterone in 17-idrossiprogesterone (la 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte 17-idrossipregnenolone in 17-idrossiprogesterone). La 21-βidrossilasi converte il progesterone in 11-desossicorticosterone e il 17-idrossiprogesterone in 11- desossicortisolo. La 11-β-idrossilasi converte infine 11-desossicorticosterone e 11-desossicortisolo rispettivamente in corticosterone e cortisolo. Concentrazione plasmatica: cortisolo 13,5 μg/dl. Proteine plasmatiche: transcortina (Cortysol Binding Protein o CBP), in minima parte si lega all albumina. La transcortina è sintetizzata dal fegato e la produzione è incrementata dagli estrogeni. Allo stato legato, gli steroidi sono fisiologicamente inattivi. Una aumentata concentrazione di transcortina provoca la secrezione di ACTH che, a sua volta, aumenta la sintesi e la secrezione di cortisolo e corticosterone. La diminuzione di transcortina provoca eventi esattamente opposti. Recettori: recettore citoplasmatico che agisce come fattore di trascrizione. Effetti: sono ormoni essenziali per la sopravvivenza dell individuo. Hanno effetto diabetogeno. Aumento del catabolismo proteico con aumento della gluconeogenesi epatica; aumento della glicogeno sintesi e la chetogenesi nel fegato; inibizione dell utilizzazione periferica del glucosio rispetto all insulina ematica; inibizione della fosforilazione del glucosio. Sono risparmiati da questa azione anti-insulinica e diabetogena il cuore e il cervello. Inibizione della secrezione di ACTH. Aumento della reattività dei vasi sanguigni alle catecolamine, con risposta positiva alle situazioni di stress. Aumento dell escrezione urinaria di acqua (sebbene non se ne conosca il meccanismo fisiologico). Riduzione del numero degli eosinofili, dei basofili e dei linfociti circolanti (blocca la componente infiammatoria della reazione allergica). Aumento la quantità di eritrociti, piastrine e neutrofili. Inibizione della formazione e dell attività degli osteoclasti, con conseguente ipocalcemia. Scaricato da sunhope.it 5

6 Degradazione: 11β-idrossisteroido-deidrogenasi. Il tipo 1 funziona da reduttasi e forma cortisolo dal corticosterone; il tipo 2 converte unilateralmente il cortisolo a cortisone. ACTH Sede di produzione: lobo anteriore ipofisi. Natura: polipeptide a catena singola i cui primi 23 aa costituiscono il nucleo attivo della molecola e presenta una coda che stabilizza la catena. Concentrazioni plasmatiche: 25 pg/ml. Effetto: aumenta la produzione di glucocorticoidi e la sensibilità del corticosurrene alle successive dosi di ACTH. È secreto con scariche più frequenti nel primo mattino (prima del risveglio) e meno frequenti la sera: questo ritmo è definito circadiano. Aumenta notevolmente nelle situazioni di stress e la sua secrezione è stimolata da CRH, un polipeptide prodotto dai nuclei paraventricolari e dall eminenza mediana dell ipotalamo. L aumento di ormoni liberi nel sangue agisce sull ipotalamo e sull ipofisi, inibendo la secrezione e la sintesi di CRH e ACTH (azione a feedback negativo). Mineralcorticoidi (aldosterone) Sede di produzione: zona glomerulare, corticale del surrene. Natura: steroidea Enzimi per la sintesi: aldosterone sintasi (superfamiglia citocromo P450). Sintesi: la colesterol-desmolasi converte il colesterolo in pregnenolone. L enzima 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte il pregnenolone in progesterone. La 17α-idrossilasi converte il pregnenolone in 17-idrossipregnenolone e il progesterone in 17-idrossiprogesterone (la 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte 17-idrossipregnenolone in 17-idrossiprogesterone). La 21-βidrossilasi converte il progesterone in 11-desossicorticosterone. La 11-β-idrossilasi converte 11- desossicorticosterone. L aldosterone sintasi converte infine il corticosterone in aldosterone. L angiotensina II si lega ai recettori AT2 della zona glomerulare stimola la conversione del colesterolo in pregnenolone e facilita l azione dell aldosterone sintasi. Concentrazione plasmatica: da 0,0006 μg/dl. Recettori: recettore citoplasmatico che agisce come fattore di trascrizione. Effetti: Agisce sulle cellule principali del tubulo collettore corticale legandosi ad un recettore citoplasmatico e aumentando conseguentemente il riassorbimento di sodio e potassio. Il complesso recettore-ligando altera infatti la trascrizione di mrna, producendo due effetti: uno aumenta l attività dei canali per il sodio e per il potassio (effetto rapido), l altro aumenta la sintesi di questi canali (effetto lento). Aumenta il passaggio di potassio nelle cellule. Regolazione: Forti dosi di ACTH (in ambito fisiologico) stimola la produzione di aldosterone. L aumento delle concentrazioni di potassio incrementa la secrezione di aldosterone. Un aumento del sistema renina-angiotensina II incrementa moltissimo la secrezione di aldosterone (è molto importante nel controllo a lungo termine della pressione arteriosa). Degradazione: nel fegato e nei reni viene glucuronato. Scaricato da sunhope.it 6

7 Angiotensina Sede di produzione: fegato. Natura: proteina globulinica Recettori: recettori a serpentina accoppiati, tramite proteina G, alla fosfolipasi C. AT1 (fibrocellule muscolari lisce delle artetiole precapillari), AT2 (ghiandola surrenale), AT3 (organo sub-fornicale del cervello). Effetto e regolazione: le cellule juxtaglomerulari del rene producono prorenina, che viene poi convertita in renina e secreta nel sangue. La renina è un enzima che agisce su una globulina, l angiotensinogeno, convertendolo in angiotensina I, forma poco attiva dell ormone. A livello dei polmoni (ma anche in altri distretti del corpo) l angiotensina I viene convertito in angiotensina II, l ormone con piena attività fisiologia, dalla chininasi II, detta anche ACE (Angiotensin Converting Enzyme). A questo punto l angiotensina II determina: Vasocostrizione generalizzata, in particolare delle arteriole efferenti del rene: si previene la diminuzione della pressione idrostatica a livello glomerulare, impedendo la diminuzione della VFG, e si riduce il flusso ematico attraverso i capillari peritubulari, favorendo il riassorbimento netto di sodio e acqua a livello dei tubuli prossimali. Stimola direttamente il riassorbimento di acqua e di sodio nei tubuli prossimali, nell ansa di Henle, nei tubuli distali e nei tubuli collettori. Legandosi ai recettori AT2 del corticosurrene, provoca la secrezione di aldosterone, mineralcorticoide responsabile del riassorbimento di sodio. La sua funzione fondamentale è di permettere ampie variazioni della quantità di sale ingerit senza che si verifichino variazioni sensibili nel volume del LEC e nella pressione arteriosa. Un piccolo aumento del sale totale determina un piccolo aumento del volume del LEC e, conseguentemente, aumento della pressione arteriosa. Si avrà quindi l attivazione dei riflessi dei recettori a bassa pressione (atrio destro, vasi sanguigni polmonari) che proiettano al tronco encefalico per diminuire la scarica simpatica che proietta ai reni e diminuire il riassorbimento di sodio. Aumenta la natriuresi pressoria a causa dell aumento della pressione arteriosa. Il sistema renina-angiotensina viene soppresso e la stimolazione dei sistemi natriuretici viene aumentata. La soppressione del sistema renina-angiotensina provoca un minore riassorbimento tubulare di sodio e acqua. Il risultato netto è quello di rendere minimi l aumento del volume di LEC e della pressione arteriosa. Il sistema renina-angiutensina è un potente amplificatore della natriuresi pressoria nel mantenere stabile la pressione sanguigna e il volume di LEC. Vitamina D Sede di produzione:cute (buona parte assunto col cibo). Natura: steroidea. Enzimi per la sintesi: 25-idrossilasi, 1α-idrossilasi (superfamiglia citocromo P450). Sintesi: nel fegato, la vitamina D3 è convertita dalla 25-idrossilasi in 25-idrossicolecalciferolo che è poi convertito, nei tubuli renali prossimali, dalla 1α-idrossilasi in 1,25-diidrossicolecalciferolo. Concentrazione plasmatica: 25-idrossicolecalciferolo 30 ng/ml; 1-25-diidrossicolecalciferolo 0,03 ng/ml. Proteine plasmatiche: proteina legnte la vitamina D. Recettori: recettore citoplasmatico che agisce come fattore di trascrizione. Scaricato da sunhope.it 7

8 Effetti: aumento di calcio e fosfato nel LEC. La pompa implicata nel pompaggio all interno dalle cellula di calcio è una pompa Ca2+ - H+ - ATPasi. Il calcio che entra nelle cellule si lega alle calbindine D che ne facilitano il trasporto attraverso la membrana baso-laterale. Stimola l assorbimento di calcio e di fosfati dall intestino. Abbassa l escrezione renale del calcio e del fosfato dal rene. Aiuta l ormone paratiroideo a riassorbire l osso (in piccole dosi promuove la calcificazione dell osso). Paratormone Sede di produzione: paratiroidi. Natura: polipeptide lineare. Sintesi: viene inizialmente sintetizzato come prepro-pth e contiene una sequenza pilota che viene tagliata quando entra nel RE, diventanto pro-pth. Nell apparato di Golgi subisce un ulteriore taglio e viene rilasciato PTH. Concentrazione plasmatica: pg/ml. Recettori: hpth/pthrp (lega anche la proteina correlata alle paratiroidi); PTH2 (cervello, placenta, pancreas). Sono recettori a serpentina accoppiati a proteina G che attiva la camp ciclasi. Effetto: aumento della calcemia. Riassorbimento di calcio e fosfato tramite osteolisi. L osteolisi aumenta la concentrazione ematica di fosfato, che verrà filtrato a livello del glomerulo renale. IL PTH diminuisce la capacità massima di trasporto delle proteine addette al riassorbimento di fosfato dal lume dei tubuli distali, aumentando quindi la sua escrezione. Aumenta il riassorbimento di calcio nei tubuli distali e nel segmento spesso dell ansa di Henle. Stimola la produzione della vitamina D. Degradazione: viene demolito nel fegato. Calcitonina Sede di produzione: cellule parafollicolari (cellule C), tiroide. Natura: polipeptide lineare. Effetti: riduce la calcemia (la calcitonina plasmatica è direttamente proporzionale alla calcemia). Riduzione dell attività degli osteoclasti (azione rapida) e riduce una loro nuova formazione (azione lenta e duratura). Aumenta l escrezione di calcio con l urina Somatotropina (ormone della crescita). Sede di produzione: lobo anteriore, iposifi. Natura: polipeptide lineare. Concentrazione plasmatica: 3 ng/ml. Proteine plasmatiche: frammento del dominio extra-cellulare del recettore per GH. Recettori: proteina transmembrana che dimerizza quando si lega all ormone. Ha attività tirosinakinasica e attiva la via JAK2-STAT. Scaricato da sunhope.it 8

9 Effetti: stimola una crescita generalizzata dei tessuti. È diabetogeno. Ha una bassa velocità di sintesi ed è secreta in piccole quantità molto concentrate. Sono altamente affini ai loro recettori. Accelerazione della condrogenesi, con conseguente aumento di statura. Stimolazione dell anabolismo proteico con deposizione di proteine nei tessuti; aumento di trasporto di amminoacidi attraverso le membrane cellulari; aumento della sintesi proteica; diminuzione del catabolismo proteico. Utilizzazione degli acidi grassi come substrato energetico e aumento della chetogenesi. Diminuzione dell utilizzo di carboidrati. Aumento dell assorbimento intestinale di calcio (bilancio positivo di azoto). Regolazione: Azione sinergica con l insulina. Amplificazione degli effetti grazie alle somatomedine. GRH aumenta la secrezione di GH. GRH viene stimolato da: ipoglicemia, aumento di amminoacidi nel plasma, stimoli stressanti, stimolazione da parte di L-dopa. Un picco della secrezione di GH è riscontrato prima di andare a dormire. La somatostatina inibisce la secrezione dell ormone della crescita; inibisce anche la secrezione di insulina, glucagone e polipeptide pancreatico. Degradazione: è metabolizzato nel fegato. Prolattina Sede di produzione: lobo anteriore ipofisi. Natura: polipeptide lineare con 3 ponti disolfuro. Concentrazione plasmatica: 5 ng/ml. Recettori: proteina transmembrana che dimerizza quando si lega all ormone. Ha attività tirosinakinasica e attiva la via JAK2-STAT. Effetti: causa la secrezione di latte (quando la ghiandola mammaria è stata preparata da estrogeni e progesterone). Aumenta la produzione di caseina e lattoalbumina. Inibisce gli effetti delle gonadotropine. Regolazione: è normalmente inibita dal PIH (ormone prolattina-inibente). Attività fisica, stress e stimolazione dei capezzoli (suzione) aumentano la secrezione. La concentrazione sale dall inizio del sonno e rimane costante per tutta la sua durata. La concentrazione sale in gravidanza, raggiungendo il massimo al momento del parto. TRH e TSH aumentano la secrezione di prolattina. L-dopa, dopamina e agonisti della dopamina inibiscono la sua secrezione. La prolattina facilita la produzione di dopamina nell eminenza mediana, agendo con un meccnismo a feedback negativo sull ipotalamo. Testosterone Sede di produzione: cellule di Leydig, testicoli. Natura: steroidea. Enzimi per la sintesi: a partire da deidroepiandrosterone e dall androstenedione. La 5 α-reduttasi trasforma il testosterone nel diidrotestosterone. Scaricato da sunhope.it 9

10 Sintesi: la colesterol-desmolasi converte il colesterolo in pregnenolone. L enzima 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte il pregnenolone in progesterone. La 17α-idrossilasi converte il pregnenolone in 17-idrossipregnenolone e il progesterone in 17-idrossiprogesterone (la 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte 17-idrossipregnenolone in 17-idrossiprogesterone). La liasi converte 17-idrossipregnenolone in deidroepiandrosterone e 17-idrossiprogesterone in androstenedione (la 3β-idrossi-steroido-deidrogenasi converte 17-idrossipregnenolone in 17- idrossiprogesterone e il deidroepiandrosterone in androstenedione). Dall androstenedione si forma testosterone che, grazie alla 5 α-reduttasi diventa diidrotestosterone. Concentrazione plasmatica: 4-9 mg/dl. Proteine plasmatiche: globulina legante steroidi sessuali, albumina. Recettori: recettore citoplasmatico che agisce come fattore di trascrizione. Il complesso recettorediidrotestosterone è più stabile rispetto al complesso testosterone-recettore ed amplifica l azione di quest ultimo. Effetto: sviluppa e mantiene i caratteri sessuali maschili secondari. Nel feto, il testosterone determina la discesa dei testicoli nello scroto e lo sviluppo di prostata e delle vie spermatiche, mentre inibisce la formazione degli organi genitali femminili. Durante la pubertà, fa aumentare di dimensioni il pene, lo scroto e i testicoli. Il testosterone aumenta la peluria sul corpo ma riduce la crescita dei capelli nelle porzioni fronto-laterali del capo. Determina ipertrofia della mucosa laringea, con aumento dell angolo interno della cartilagine tiroidea ed abbassamento della voce. Il testosterone aumenta lo spessore della cute e contribuisce allo sviluppo dell acne. Il testosterone promuove lo sviluppo muscolare grazie all anabolismo delle proteine. Stimola la formazione di matrice ossea e la ritenzione di calcio, determinando un accrescimento della statura. Regolazione: LH aumenta la secrezione. Il testosterone agisce a livello ipotalamico, inibendo il rilascio di GnRH che, a sua volta, inibisce la secrezione di LH e FSH. Estrogeni (estrone ed estradiolo) Sede di produzione: cellule della teca interna e della granulosa, ovaio. Natura: steroidea. Enzimi per la sintesi: aromatasi converte il testosterone in estradiolo e l androsteneione in estrone. Sintesi: la colesterol-desmolasi converte il colesterolo in pregnenolone. L enzima 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte il pregnenolone in progesterone. La 17α-idrossilasi converte il pregnenolone in 17-idrossipregnenolone e il progesterone in 17-idrossiprogesterone (la 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte 17-idrossipregnenolone in 17-idrossiprogesterone). La liasi converte 17-idrossipregnenolone in deidroepiandrosterone e 17-idrossiprogesterone in androstenedione (la 3β-idrossi-steroido-deidrogenasi converte 17-idrossipregnenolone in 17- idrossiprogesterone e il deidroepiandrosterone in androstenedione). Dall androstenedione si forma testosterone. L aromatasi converte il testosterone in estradiolo e l androsteneione in estrone. L androstenedione può passare dalle cellule della teca interna alle cellule della granulosa, le quali lo convertono in estradiolo. Scaricato da sunhope.it 10

11 Concentrazione plasmatica: 36 μg/dl inizio fase follicolare, 380 μg/dl subito prima dell ovulazione, 250 μg/dl nella fase medio luteinica. Proteine plasmatiche: albumina, globulina legante steroidi sessuali. Recettori: ER-α (utero, reni, fegato cuore), ER-β (sistema emopoietico e SNC). Fanno parte della superfamiglia dei recettori nucleari. Effetti: determina lo sviluppo degli organi sessuali durante la vita fetale, la proliferazione dei follicoli ovarici e l aumento della motilità delle tube uterine. Promuovono la maturazione del follicolo dominante durante la fase follicolare, con effetto di retroazione negativa sulla secrezione di LH nella prima fase del ciclo, che poi diventerà positivo nelle ore che precedono l ovulazione. Promuovono lo sviluppo della mammella e delle strutture coinvolte nella produzione di latte. Inibiscono l attività degli osteoclasti e stimolano l accrescimento osseo Aumentano lievemente le proteine totali, con bilancio leggermente positivo di azoto. Aumentano la secrezione di angiotensinogeno. Aumenta la produzione di transtiretina. Inducono una maggiore vascolarizzazione della pelle e inibisce la formazione dei comedoni. Progesterone Sede di produzione: corpo luteo, ovaio. Placenta, utero (se si instaura la gravidanza). Natura: steroide C21. Enzimi per la sintesi: enzimi della superfamiglia del citocromo P450. Sintesi: la colesterol-desmolasi converte il colesterolo in pregnenolone. L enzima 3β-idrossisteroido-deidrogenasi converte il pregnenolone in progesterone. Concentrazione plasmatica: 0,9 ng/ml fase follicolare,18 ng/ml fase luteinica. Recettori: recettore intracellulare legato ad una proteina da shock termico (in assenza dello steroide). Quando il progesterone si lega al recettore, la shock-protein si libera ed espone il dominio che andrà ad aderire sul DNA, provocando la trascrizione genica. La RU-486 compete con il progesterone nel legame con il recettore ed impedisce il distacco della shock-protein. Effetti: promuove i cambiamenti secretori nell endometrio a partire dall ovulazione, in maniera da preparare l utero per l impianto dell ovulo fecondato. Se non si instaura la gravidanza, i livelli di progesterone (e di estrogeni) calano repentinamente, determinando la mestruazione e lo sblocco di FSH e LH, che determineranno un nuovo ciclo mestruale. Nel caso in cui si instauri la gravidanza, il progesterone continua ad essere prodotto dal corpo luteo (gravidico) per tre mesi, successivamente viene prodotto dalla placenta. Ha effetto antiestrogenico, diminuendo l eccitabilità del miometrio. Stimola lo sviluppo dei lobuli e degli alveoli mammari. È termo genico. Relassina:ormone polipeptidico che rilassa la sinfisi pubica e le articolazioni del cingolo pelvico; ammorbidisce la cervice uterina, facilitando il parto. Inibisce le contrazioni uterine. Esistono due forme simili dell ormone e assomigliano all IGF-II (somatomedine). Scaricato da sunhope.it 11

12 FSH Sede di produzione: lobo anteriore ipofisi. Natura: glicoproteina la cui subunità α è identica alle subunità α di LH, TSH e hcg, mentre la subunità β è specifica per quest ormone. Concentrazione plasmatica: nell'uomo sono da 1,5 a 12 U/L; nella donna in fase follicolare da 5 a 20 U/L, al picco ovarico da 15 a 30 U/L, in fase luteinica da 5 a 15 U/L. Recettori: recettori a serpentina accoppiati, tramite proteina G, alla AMP ciclasi. Effetti e regolazione nell uomo: l FSH determina accrescimento delle cellule del Sertoli e la maturazione degli spermatidi in spermatozoi (azione gametogena, mantenuta anche dagli androgeni). Stimola la secrezione di ABP (Androgen Binding Protein) e di inibina. Quando si raggiungono elevati livelli di FSH, quest ormone stimola le cellule del Sertoli a produrre inibina, la quale agisce a livello ipofisario, inibendo l ulteriore secrezione di FSH (azione a feedback negativo). Lo stesso FSH agisce con meccanismo a feedback negativo sull ipofisi. La secrezione di FSH è stimolata da GnRH (fattore di rilascio delle gonadotropine prodotto dall ipotalamo) e dalle attivine. Effetti e regolazione nella donna: la secrezione i FSH e di LH è stimolata da GnRH, la cui frequenza di scarica è aumentata dagli estrogeni ed inibita dal progesterone. La frequenza è massima verso la fine della prima fase del ciclo. L FSH agisce reclutando numerosi follicoli primari e ne determina l accrescimento. Intorno al giorno si ha un picco di FSH, che determinerà l ovulazione. Una volta avvenuta l ovulazione, l inibina (la cui concentrazione nella prima fase del ciclo è bassa) e il progesterone intervengono sull ipotalamo, inibendo la secrezione di GnRH e, di conseguenza di FSH. Se non si instaura la gravidanza, i livelli di progesterone (e di estrogeni) calano repentinamente, determinando la mestruazione e lo sblocco di FSH e LH, che determineranno un nuovo ciclo mestruale. LH Sede di produzione: lobo anteriore ipofisi. Natura: glicoproteina la cui subunità α è identica alle subunità α di FSH, TSH e hcg, mentre la subunità β è specifica per quest ormone. Concentrazione plasmatica: nell'uomo sono compresi fra 4 e 20 U/L; nella donna in fase follicolare da 5 a 25 U/L, al picco ovulatorio da 30 a 60 U/L, in fase luteinica da 5 a 15 U/L. Recettori: recettori a serpentina accoppiati, tramite proteina G, alla AMP ciclasi. Effetti e regolazione nell uomo: aumenta la produzione di pregnenolone e, di conseguenza, aumenta la secrezione di testosterone. Aumenta il tropismo delle cellule di Leydig. La secrezione di LH è stimolata da GnRH (fattore di rilascio delle gonadotropine prodotto dall ipotalamo). Il testosterone agisce a livello ipotalamico, inibendo il rilascio di GnRH che, a sua volta, inibisce la secrezione di LH e FSH. Effetti e regolazione nella donna: la secrezione i FSH e di LH è stimolata da GnRH, la cui frequenza di scarica è aumentata dagli estrogeni ed inibita dal progesterone. La frequenza è massima verso la fine della prima fase del ciclo. Scaricato da sunhope.it 12

13 LH agisce sulle cellule della teca interna, determinando la secrezione di estrogeni. Questi promuovono la maturazione del follicolo dominante durante la fase follicolare, con effetto di retroazione negativa sulla secrezione di LH nella prima fase del ciclo, che poi diventerà positivo nelle ore che precedono l ovulazione. Intorno al giorno si ha un picco di LH (dovuto al picco di GnRH) e di estrogeni, che determinerà l ovulazione. Al moemnto dell ondata di LH, la sensibilità delle cellule gonadotrope è notevolmente aumentata dalla loro esposizione alle scariche intermittenti del GnRH stesso (effetto auto-innescante). Una volta avvenuta l ovulazione, il progesterone interviene sull ipotalamo, inibendo la secrezione di GnRH e, di conseguenza di LH. Se non si instaura la gravidanza, i livelli di progesterone (e di estrogeni) calano repentinamente, determinando la mestruazione e lo sblocco di FSH e LH, che determineranno un nuovo ciclo mestruale. Gonaotropina corionica umana (hcg) Sede di produzione: sincizio trofoblasto. Natura: glicoproteina la cui subunità α è identica alle subunità α di LH, FSH e TRH, mentre la subunità β è specifica per quest ormone. Effetti: Azione luteinizzante e luteotropa. Eritropoietina Sede di produzione: 90% rene, 10% fegato. Natura: glicoproteina. Recettori: proteina lineare con unico dominio transmembrana con attività tirosin-kinasica (superfamiglia dei recettori per le citochine). Effetto: la secrezione è stimolata massimamente dall ipossia e dalle catecolamine con meccanismo β adrenergico. La sua azione principale è di stimolare la produzione di proeritroblasti dalle cellule staminale del midollo osseo e di aumentare la loro velocità di maturazione. Dopo circa 4-5 giorni, si ha aumento della quantità di eritrociti nel sangue e permane questo stato, finché il soggetto rimane in ambiente povero di ossigeno o finché non è stata prodotta una quantità sufficiente di eritrociti che possano sopperire all ipossia. Peptide natriuretico atriale Sede di produzione: cellule muscolari atri, cuore. Natura: polipeptide con anello formato da un ponte disolforico. Concentrazione plasmatica: 5 fmol/ml. Recettori: NPR-A e NPR-B sono proteine transmembrana con domini citoplasmatici che sono GMP ciclasi; NPR-C agisce mediante proteine G per inibire AMP ciclasi ed è un recettore di depurazione. Effetto: la secrezione è stimolata dalla distensione dei ventricoli, dovuta a ipervolemia e all aumentata pressione sanguigna. Inibisce il riassorbimento di sodio e di acqua dai tubuli renali, aumentando l escrezione urinaria e la conseguente diminuzione della volemia e della pressione sanguigna. Vasopressina (Ormone antidiuretico o ADH) Sede di produzione: lobo posteriore ipofisi Natura: peptidica. Recettori: V1a, V1b e V2, accoppiati a proteine G. Effetto: i meccanismi che aumentano la secrezione di ADH sono Scaricato da sunhope.it 13

14 Aumentata osmolarità del LEC che causa il raggrinzimento di recettori localizzati nell ipotalamo anteriore. Invio di segnali nervosi alle cellule dell organo subfornicale (centro della sete) e dell organo vascolare della lamina terminale, i quali ritrasmettono all ipotalamo posteriore. Stimolazione e rilascio di ADH. Gli effetti provocati dall ADH sono: Aumentata permeabilità dell acqua nelle porzioni terminali dei tubuli distali, dei tubuli collettori corticali e dei dotti collettori midollari. Aumentato riassorbimento di acqua ed escrezione di una piccola quantità di urina concentrata. Aumento della VFG del sodio. L aumentata osmolarità genera una diminuzione della volemia con diminuzione della pressione sanguigna; tale variazione viene percepita dai barocettori carotici e aortici, i quali stimolano riflessi barocettivi arteriosi e riflessi cardiopolmonari. Ossitocina Sede di produzione: lobo posteriore ipofisi Natura: peptidica. Effetto: determina la contrazione delle cellule mioepiteliali che rivestono i dotti della ghiandola mammaria. Durante l allattamento provoca l eiezione del latte. Stimoli tattili ed emozionali possono provocare l eiezione di latte. Durante la gravidanza, l ossitocina causa la contrazione della muscolatura liscia dell utero. La sua azione è aumentata dagli estrogeni e ridotta dal progesterone. Verso il termine della gestazione, l utero diventa molto più sensibile all ossitocina esponendo un maggior numero di recettori per questo ormone. Al momento del parto, i livelli di progesterone calano drasticamente e i livelli di ossitocina aumentano, determinando dilatazione del collo dell utero e la discesa del feto nella via del parto, che a loro volta aumentano ulteriormente la secrezione di ossitocina (meccanismo a feedback positivo). Scaricato da sunhope.it 14