TERAPIA DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BRESCIA FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di laurea magistrale in Medicina e Chirurgia Tesina di Farmacologia TERAPIA DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA Chiar.mo Prof. PIERFRANCO SPANO MATTIA GIANIZZA Matr. n Anno Accademico

2 «In verità vi dico: ogni volta che avete fatto queste cose a uno solo di questi miei fratelli più piccoli, l'avete fatto a me». Mt 25,40 2

3 Indice 1) IPERTENSIONE ARTERIOSA, pag. 1 Dimensione del problema, pag. 1 Classificazione eziologica dell ipertensione arteriosa, pag. 1 a) Ipertensione essenziale, pag. 3 Fattori ambientali, pag. 3 Ruolo della renina, pag. 3 Ruolo degli ioni sodio, cloro e calcio, pag. 4 Difetto di membrana, pag. 4 Resistenza all insulina, pag. 4 Genetica, pag. 4 Fattori che modificano il decorso dell ipertensione essenziale, pag. 5 Storia naturale, pag. 5 b) Ipertensione secondaria, pag. 5 Ipertensione renale, pag. 6 Ipertensione endocrina, pag. 6 c) Effetti dell ipertensione, pag. 7 Effetti sul cuore, pag. 7 Effetti neurologici pag. 7 Effetti renali, pag. 8 2) PRINCIPI DI TERAPIA ANTIPERTENSIVA, pag. 9 a) Trattamento non farmacologico, pag. 9 Calo ponderale, pag. 9 Riduzione dell assunzione di sale, pag. 10 Riduzione dell assunzione di alcool, pag. 10 Esercizio fisico, pag. 10 Terapia di rilassamento e di biofeedback, pag. 10 Supplementi di potassio, pag. 10 Tabacco, caffè e altri fattori, pag. 11 b) Trattamento farmacologico, pag Diuretici, pag. 11 Classificazione clinica, pag. 12 a. Diuretici a debole intensità d azione, pag. 13 i. Inibitori dell anidrasi carbonica, pag. 13 ii. Diuretici osmotici, pag. 15 iii. Diuretici risparmiatori di potassio, pag. 16 b. Diuretici a media intensità d azione, pag. 19 i. Diuretici tiazidici, pag. 19 3

4 c. Diuretici a forte intensità d azione, pag. 21 i. Diuretici dell ansa, pag. 21 d. Riassunto clinico, pag Simpaticolitici, pag. 25 a. Farmaci simpaticolitici ad azione centrale, pag. 25 i. Agonisti selettivi dei recettori α2-adrenergici, pag. 25 o CLONIDINA, pag. 26 o α-metildopa, pag. 27 ii. Agonisti dei recettori I 1 per le imidazoline, pag. 29 o MOXONIDINA, pag. 29 b. Farmaci simpaticolitici ad azione periferica, pag. 29 i. α1-antagonisti, pag. 30 ii. β-bloccanti, pag Calcio-antagonisti, pag. 39 a. Omeostasi del calcio, pag. 39 b. Farmaci calcio-antagonisti, pag Inibitori del sistema renina-angiotensina, pag. 44 a. Sistema renina-angiotensina, pag. 44 i. Renina, pag. 44 ii. Recettori dell angiotensina, pag. 47 iii. Funzioni ed effetti del sistema renina-angiotensina, pag. 47 b. Farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina, pag. 51 i. Inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, pag. 51 ii. Antagonisti del recettore AT 1 dell angiotensina II, pag Vasodilatatori, pag. 59 a. IDRALAZINA, pag. 59 b. MINOXIDIL, pag. 61 c. NITROPRUSSIATO SODICO, pag. 62 d. DIAZOSSIDO, pag. 64 3) APPROCCIO CLINICO ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA DEL PA- ZIENTE IPERTESO, pag. 65 Indicazioni al trattamento, pag. 65 Approccio alla terapia farmacologica, pag. 66 Appendice Bibliografia 4

5 IPERTENSIONE ARTERIOSA Dimensione del problema L ipertensione arteriosa rappresenta probabilmente il più importante problema di sanità pubblica nei Paesi industrializzati: è frequente, non determina sintomi, è di facile diagnosi, viene di solito controllata con semplici interventi terapeutici, ma provoca spesso complicanze mortali se viene trascurata. La prevalenza della malattia dipende dalla composizione razziale della popolazione studiata e dai criteri impiegati per definirla. Nel Framingham Study, che aveva come oggetto di studio la popolazione di una cittadina del Massachusetts di medie proporzioni, un quinto dei soggetti presentava una pressione superiore a 160/95 mmhg, mentre quasi la metà aveva pressioni superiori a 140/90 mmhg. Nella popolazione non bianca è stata documentata una prevalenza di ipertensione anche maggiore. Nelle donne la prevalenza è strettamente correlata all età e se ne osserva un innalzamento significativo dopo i 50 anni, attribuibile verosimilmente alle variazioni ormonali caratteristiche della menopausa, anche se il meccanismo non è stato ancora chiarito. Quindi il rapporto tra la frequenza dell ipertensione nelle donne rispetto agli uomini aumenta dallo 0,6-0,7 a 30 anni, all 1,1-1,2 a 65 anni. La prevalenza delle varie forme di ipertensione secondaria dipende dalla natura della popolazione oggetto di studio e dal grado di approfondimento diagnostico. Tab. 1 Prevalenza delle varie forme di ipertensione nella popolazione generale e in studi clinici specialistici Diagnosi Popolazione generale (%) Studi specialistici (%) Ipertensione essenziale Ipertensione renale Parenchimale Nefrovascolare Ipertensione endocrina Iperaldosteronismo primitivo Sindrome di Cushing Feocromocitoma Da contraccettivi orali ,3 < 0,1 < 0,1 0, ,5-12 0,2 0,2 1-2 Varie 0,2 1 Classificazione eziologica dell ipertensione arteriosa Non esistono dati epidemiologici che definiscono la frequenza di ipertensione secondaria, anche se nei maschi di media età è stato riportato un dato del 6%. Nei centri specialistici dove i pazienti vengono sottoposti a indagini diagnostiche è riportata una percentuale attorno al 35%. I vari tipi di ipertensione arteriosa sono elencati di seguito. 5

6 1. Ipertensione sistolica con aumento della pressione differenziale I. Ridotta compliance aortica (arteriosclerosi) II. Aumento della gittata sistolica a) Insufficienza aortica b) Tireotossicosi c) Sindrome del cuore ipercinetico d) Febbre e) Fistola arterovenosa f) Pervietà del dotto di Botallo 2. Ipertensione sistolica e diastolica (aumento delle resistenze vascolari periferiche) I. Renale a) Pielonefrite cronica b) Glomerulonefrite acuta e cronica c) Rene policistico d) Stenosi nefrovascolare o infarto renale e) Altre nefropatie (nefrosclerosi arteriolare, nefropatia diabetica) f) Tumori renino-secernenti II. Endocrina a) Contraccettivi orali b) Iperattività della corticale del surrene Malattia e sindrome di Cushing III. c) Feocromocitoma d) Mixedema e) Acromegalia Iperaldosteronismo primitivo Sindromi surrenogenitali congenite o ereditarie (deficit di 17α-idrossilasi e 11β-idrossilasi) Neurogena a) Psicogena b) Sindrome diencefalica c) Polineurite (porfiria acuta, avvelenamento da piombo) d) Aumento della pressione intracranica (acuta) e) Sezione del midollo spinale (acuta) IV. Varie a) Coartazione aortica b) Aumento del volume intravascolare c) Panarterite nodosa d) Ipercalcemia e) Farmaci (glucocorticoidi) V. Eziologia sconosciuta a) Ipertensione essenziale (oltre il 90% di tutti i casi di ipertensione) b) Tossiemia gravidica c) Porfiria intermittente acuta 6

7 Tab. 2 Classificazione della pressione arteriosa in soggetti di età superiore a 18 anni Categoria Pressione sistolica, mmhg Pressione diastolica, mmhg Ottimale < 120 < 80 Normale < 130 < 85 Normale-alta Ipertensione Stadio I (lieve) Stadio II (moderata) Stadio III (grave) Ipertens. sistolica isolata IPERTENSIONE ESSENZIALE < 90 Nei pazienti che presentano ipertensione arteriosa di eziologia non definita si parla di ipertensione primitiva, essenziale o idiopatica. In questi pazienti è estremamente difficile individuare il meccanismo o i meccanismi responsabili dell ipertensione, a causa della complessità dei sistemi coinvolti nella sua regolazione (SNC e periferico, reni, ormoni, apparato vascolare). Inoltre questi sistemi sono strettamente collegati tra loro e regolati da molteplici geni. Nei pazienti con ipertensione essenziale sono state descritte numerose anomalie che spesso vengono indicate come responsabili della malattia. Non è ancora certo se queste anomalie siano primitive o secondarie, né se siano espressione di un singolo processo patologico o viceversa riflettano patologie distinte: i dati che si vanno accumulando depongono a favore di quest ultima ipotesi. Fattori ambientali Nell eziologia dell ipertensione arteriosa sono stati individuati alcuni fattori ambientali come l assunzione di sodio, l obesità, il tipo di lavoro, le dimensioni della famiglia e la densità di popolazione. Il fattore ambientale più studiato è l assunzione di sale da cucina con la dieta. Questo fattore dimostra l eterogeneità della popolazione degli ipertesi, perché la pressione arteriosa si modifica in risposta alle modificazioni dietetiche di sodio soltanto nel 60% dei casi. Ruolo della renina La renina è un enzima secreto dalle cellule dell apparato iuxtaglomerulare del rene, la cui funzione è correlata all aldosterone in un ciclo di feed-back negativo. Molti sono i fattori in grado di modificarne la secrezione, ma quello determinante è rappresentato dalla volemia, soprattutto in relazione alle variazioni dell assunzione di sodio con la dieta. L effetto finale dell azione della renina sul suo substrato è la produzione del peptide angiotensina II. 7

8 Ruolo degli ioni sodio, cloro e calcio Numerosi studi hanno sottolineato la potenziale correlazione tra le forme di ipertensione essenziale sensibili al sale e al calcio. È stato ipotizzato che un sovraccarico di sale, associato ad un incapacità da parte del rene di eliminarlo, può determinare un incremento secondario dei fattori natriuretici circolanti. Uno di questi, il cosiddetto fattore natriuretico simil-digitale, inibisce la Na + /K + -ATPasi e quindi determina un accumulo di calcio intracellulare con conseguente iperattività della muscolatura liscia vascolare. Difetto di membrana Un ulteriore ipotesi patogenetica dell ipertensione sensibile al sale è quella di un difetto di membrana generalizzato: questa ipotesi deriva da studi sulle emazie, nelle quali è stata rilevata un anomalia nel trasporto transmembrana di sodio. È stato ipotizzato che queste anomalie riflettano un difetto della membrana cellulare e che questo difetto interessi la maggior parte se non tutte le cellule dell organismo, in particolare quelle della muscolatura liscia vascolare. A causa di questo difetto si determina un accumulo anomalo di calcio nel contesto delle cellule muscolari lisce vascolari, con il risultato di un aumentata risposta vascolare a sostanze vasocostrittrici. Resistenza all insulina La resistenza all insulina o l iperinsulinemia è attualmente riconosciuta come parte della sindrome X, o sindrome metabolica, assieme all obesità centrale, alla dislipidemia e agli elevati valori pressori. Innanzitutto l iperinsulinemia determina ritenzione renale di sodio e aumento dell attività simpatica; questi meccanismi sono in grado di causare un aumento della pressione arteriosa. Un altro possibile meccanismo è rappresentato dall ipertrofia delle cellule muscolari lisce vasali, secondaria alla stimolazione dell attività mitogena determinata dall insulina. Terzo, l insulina può anche alterare il meccanismo di trasporto degli ioni attraverso la membrana cellulare, condizionando un possibile aumento dei livelli plasmatici di calcio nei tessuti vascolari renali. Infine la resistenza all insulina può fungere da marker per un altro processo patologico, per esempio l assenza di modulazione, che potrebbe rappresentare il meccanismo principale dell aumento della pressione arteriosa. Genetica L ipertensione è una delle più comuni alterazioni genetiche complesse, con ereditarietà genetica di circa il 30%. La maggior parte delle ricerche avalla l ipotesi di un ereditarietà di tipo multifattoriale o di un ereditarietà di un certo numero di differenti difetti genetici, ciascuno dei quali si manifesta fenotipicamente con l ipertensione arteriosa. 8

9 Fattori che modificano il decorso dell ipertensione essenziale La prognosi di questa malattia può essere modificata dall età, dalla razza, dal sesso, dall assunzione di alcool, dal fumo, dalla colesterolemia, dall intolleranza al glucosio e dal peso. Più giovane è il paziente al momento della diagnosi di ipertensione, maggiore è la riduzione della sua aspettativa di vita in caso di mancato trattamento. Negli Stati Uniti i neri presentano una prevalenza di ipertensione arteriosa doppia rispetto ai bianchi ed una frequenza quattro volte superiore della morbilità associata all ipertensione. Per ogni gruppo di età le donne presentano una prognosi migliore rispetto agli uomini e la prevalenza di ipertensione nelle donne in premenopausa è notevolmente inferiore rispetto agli uomini della stessa età o alle donne in postmenopausa. L aterosclerosi accelerata è invariabilmente associata all ipertensione. Non sorprende che i fattori di rischio associati in modo indipendente allo sviluppo di aterosclerosi, come un elevata colesterolemia, un intolleranza al glucosio e/o il fumo di sigaretta, aumentino in modo significativo l effetto dell ipertensione sulla mortalità, indipendentemente dall età, dal sesso o dalla razza. Non vi è alcun dubbio circa l esistenza di una correlazione positiva tra obesità e pressione arteriosa. Nei soggetti normotesi l aumento di peso è associato ad un aumentata frequenza di ipertensione, mentre nei soggetti obesi ipertesi la perdita di peso riduce la pressione arteriosa o rende necessario un trattamento farmacologico meno aggressivo. Storia naturale L ipertensione essenziale è una malattia eterogenea e quindi il suo decorso viene influenzato da variabili che non sono rappresentate solo dai livelli assoluti della pressione. La probabilità di sviluppare una patologia cardiovascolare può variare, per ogni valore di pressione arteriosa, fino a 20 volte in funzione dell associazione con altri fattori di rischio. Gli studi epidemiologici relativi a trattamenti efficaci hanno dimostrato che l ipertensione arteriosa non trattata comporta una riduzione dell aspettativa di vita di circa anni, generalmente correlata all accelerazione del processo aterosclerotico. IPERTENSIONE SECONDARIA Com è stato precedentemente sottolineato, solo in una piccola minoranza di pazienti ipertesi si può individuare una causa eziologica specifica. La ricerca di questi fattori eziologici è giustificata da almeno due motivi: 1) la correzione di questi fattori può determinare la risoluzione dell ipertensione; 2) le forme secondarie possono aiutare a comprendere l eziologia dell ipertensione essenziale. Quasi tutte le forme secondarie sono correlate ad alterazioni della funzione renale e/o endocrine. 9

10 Ipertensione renale L ipertensione determinata da una nefropatia può essere il risultato di: 1) un alterata secrezione renale di sostanze vasoattive che provoca una modificazione del tono arteriolare sistemico o locale; 2) una funzione renale alterata, incapace di mantenere un equilibrio idrosalino adeguato, con conseguente espansione di volume plasmatico. Nell ipertensione renale sono comprese l ipertensione nefrovascolare e l ipertensione renale parenchimale. Ipertensione nefrovascolare. L ipertensione nefrovascolare può essere semplicemente definita come quella forma di ipertensione caratterizzata dalla riduzione della perfusione del tessuto renale dovuta alla stenosi di un arteria renale o di uno dei suoi rami, che attiva il sistema renina-angiotensina-aldosterone. L angiotensina II circolante determina l aumento della pressione arteriosa attraverso un meccanismo di vasocostrizione diretta e stimola la secrezione di aldosterone provocando la ritenzione di sodio e/o stimolando il sistema nervoso adrenergico. Ipertensione nefroparenchimale. Anche nelle nefropatie parenchimali croniche e acute l attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sembra avere un ruolo nello sviluppo dell ipertensione arteriosa. La sola differenza tra l ipertensione nefrovascolare e quella parenchimale è rappresentata dal fatto che la riduzione della perfusione del tessuto renale in quest ultimo caso è provocata da modificazioni di tipo flogistico e fibrotico che interessano i piccoli vasi intraparenchimali. Ipertensione endocrina Ipertensione surrenale. L ipertensione è caratteristica di numerose malattie della corticale del surrene. Nell iperaldosteronismo primitivo si osserva una chiara correlazione tra la ritenzione di sodio indotta dall aldosterone e l ipertensione. L aldosterone determina la ritenzione di sodio attraverso il meccanismo di scambio sodio-potassio a livello del tubulo renale, provocando ipokaliemia. La determinazione del potassio sierico rappresenta un semplice test diagnostico. La ritenzione di sodio e l espansione di volume determinano la riduzione dell attività reninica plasmatica: la determinazione di questo parametro è fondamentale per definire la diagnosi. L iperaldosteronismo primitivo è dovuto ad un tumore oppure a un iperplasia surrenale bilaterale. Anche l effetto di ritenzione di sodio indotto da elevati dosaggi di glucocorticoidi fornisce una spiegazione dell ipertensione nei casi gravi di sindrome di Cushing. Nel feocromocitoma un aumentata increzione di adrenalina e di noradrenalina, da parte di tumori più frequentemente localizzati a livello della midollare del surrene, provoca un iperstimolazione dei recettori adrenergici e quindi vasocostrizione periferica e stimolazione cardiaca diretta. La diagnosi è confermata dalla dimostrazione di un aumentata escrezione urinaria di adrenalina e di noradrenalina o dei loro metaboliti. Acromegalia. In questa sindrome si osservano come complicanze frequenti l ipertensione, l aterosclerosi coronarica e l ipertrofia cardiaca. 10

11 Ipercalcemia. L ipertensione che si osserva in un terzo dei pazienti affetti da iperparatiroidismo è in genere attribuita alla nefropatia parenchimale conseguente alla nefrolitiasi e alla nefrocalcinosi. È da notare comunque che gli aumentati livelli di calcio possono avere un effetto vasocostrittore diretto. EFFETTI DELL IPERTENSIONE I pazienti ipertesi decedono prematuramente. La più comune causa di morte è la cardiopatia ma sono frequenti anche l ictus cerebrale e l insufficienza renale. Effetti sul cuore Il primo meccanismo di compenso del sovraccarico di pressione è rappresentato dall ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro, caratterizzata da un incremento dello spessore delle pareti. In seguito si osserva il deterioramento della funzione contrattile ventricolare con dilatazione della cavità e comparsa dei segni e sintomi dell insufficienza cardiaca. A volte compare angina pectoris provocata dall accelerazione della progressione della coronaropatia. L esame obiettivo dimostra cardiomegalia con un evidente impulso ventricolare sinistro; la componente aortica del secondo tono è accentuata e a volte si ode un soffio da insufficienza aortica; spesso si apprezzano toni presistolici (quarto tono atriale) e un tono protodiastolico (terzo tono ventricolare), oppure un ritmo di galoppo. Sono comuni i segni elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra, e nelle fasi più avanzate di malattia si osservano segni di ischemia o di infarto. La maggior parte delle morti causate da cardiopatia ipertensiva è dovuta a infarto miocardico o ad insufficienza cardiaca. Effetti neurologici Gli effetti neurologici dell ipertensione di lunga durata possono essere suddivisi in effetti retinici e sul sistema nervoso centrale (SNC). La retina è il solo tessuto in cui le arterie e le arteriole possono essere esaminate direttamente e quindi l esame oftalmoscopico del fundus permette di osservare la progressione degli effetti vascolari dell ipertensione. Nei pazienti ipertesi si osservano frequentemente segni di alterata funzione del sistema nervoso centrale. Il sintomo caratteristico precoce dell ipertensione è la cefalea occipitale, soprattutto al mattino. Si possono osservare anche stordimento, pseudovertigini, capogiri, ronzii auricolari e offuscamento visivo o sincope, ma le manifestazioni più gravi sono in genere quelle provocate dalle occlusioni vascolari, dalle emorragie o dall encefalopatia. La patogenesi dell infarto cerebrale risiede nell accelerazione dell aterosclerosi che si osserva nei pazienti, mentre l emorragia cerebrale è il risultato dell associazione dell ipertensione arteriosa con microaneurismi vascolari cerebrali (aneurismi di Charcot-Bouchard). 11

12 L encefalopatia ipertensiva è caratterizzata dai seguenti sintomi: ipertensione grave, disturbi della coscienza, aumento della pressione intracranica, retinopatia con edema della papilla e convulsioni. Effetti renali Nell ipertensione arteriosa le lesioni arteriosclerotiche delle arteriole afferenti ed efferenti dei capillari glomerulari rappresentano le lesioni vascolari renali più frequenti e provocano riduzione del filtrato glomerulare e disfunzioni tubulari. A causa delle lesioni glomerulari compaiono proteinuria ed ematuria microscopica; il 10% circa dei decessi dovuti a ipertensione arteriosa è attribuibile all insufficienza renale. 12

13 PRINCIPI DI TERAPIA ANTIPERTENSIVA Poiché il presupposto del trattamento dell ipertensione è di ridurre il rischio cardiovascolare, possono essere richiesti interventi sulla dieta e farmacologici. Il trattamento farmacologico nei pazienti con ipertensione associata ad elevate pressioni diastoliche riduce la morbilità e la mortalità per malattie cardiovascolari. Un efficace terapia antipertensiva riduce marcatamente il rischio di ictus, scompenso cardiaco e insufficienza renale da ipertensione. Tuttavia la riduzione del rischio di infarto miocardico può essere meno rilevante. TRATTAMENTO NON FARMACOLOGICO La terapia non farmacologica dell ipertensione arteriosa costituisce un importante componente del trattamento di tutti i pazienti ipertesi. In molti pazienti ipertesi in stadio 1 la pressione arteriosa può essere adeguatamente controllata dall associazione di calo ponderale (nei soggetti sovrappeso), restrizione dell introito di sodio, incremento dell attività fisica (specie aerobica) e da un moderato consumo di alcool. Gli accorgimenti non farmacologici per ridurre la pressione arteriosa sono generalmente consigliabili nel trattamento iniziale di pazienti con valori di pressione diastolica nell ambito di mmhg. Tali interventi aumenteranno anche l efficacia della terapia farmacologica dei pazienti con ipertensione elevata. Allo scopo di garantire una buona compliance da parte del paziente, l intervento non deve alterare la qualità di vita. Tutti i farmaci determinano l insorgenza di effetti collaterali. Se la pressione arteriosa può essere ridotta a valori soddisfacenti con modificazioni di lieve entità della normale attività fisica o della dieta, è possibile evitare le complicanze di una terapia farmacologica. Calo ponderale Obesità e ipertensione sono strettamente correlate e il grado di obesità è direttamente proporzionale all incidenza di ipertensione. I soggetti obesi possono ottenere una riduzione pressoria con la perdita di peso, a prescindere da variazioni dell apporto di sale con l alimentazione (Maxwell et al., 1984). Il meccanismo con cui l obesità provoca ipertensione non è chiaro, ma l aumentata secrezione di insulina nell obesità può determinare un potenziamento del riassorbimento tubulare di sodio e l espansione del volume extracellulare. L obesità è anche associata ad un aumento dell attività del sistema nervoso simpatico che regredisce con la perdita di peso. 13

14 Riduzione dell assunzione di sale Una riduzione drastica dell assunzione di sale determina la riduzione della pressione arteriosa nella maggior parte dei pazienti ipertesi. Tuttavia una drastica riduzione di sale non è pratica dal punto di vista della compliance. Diversi studi hanno dimostrato che la restrizione moderata dell apporto di sale a circa 5 g al giorno (corrispondenti a 2 g di sodio) produce in media una riduzione della pressione sistolica di 12 mmhg e di quella diastolica di 6 mmhg. Più la pressione iniziale è elevata, maggiore sarà la risposta. I possibili meccanismi implicati comprendono una riduzione del volume extracellulare, una riduzione della reattività delle cellule muscolari lisce agli stimoli vasocostrittori e alterazioni funzionali della pompa sodio-potassio. Riduzione dell assunzione di alcool Il consumo di alcool può indurre un aumento pressorio. Un elevato consumo di alcool aumenta il rischio di accidenti cerebrovascolari, ma non di coronaropatia (Kagan et al., 1985). Infatti è stato dimostrato che piccole quantità di etanolo hanno un effetto protettivo contro lo sviluppo di arteropatia coronarica. Esercizio fisico L aumento di attività fisica abbassa nell uomo la frequenza di malattie cardiovascolari (Paffenbarger et al., 1986). La mancanza di attività fisica è associata ad un incidenza di ipertensione maggiore (Blair et al., 1984). Il meccanismo con cui l esercizio fisico riduce la pressione arteriosa non è chiaro, ma sono state segnalate diverse alterazioni emodinamiche e umorali. Un regolare esercizio isotonico riduce il volume ematico e innalza le concentrazioni plasmatiche del fattore natriuretico atriale. Terapia di rilassamento e di biofeedback Alcuni studi hanno evidenziato effetti positivi, ma in generale la terapia di rilassamento produce effetti contraddittori e modesti sulla pressione arteriosa (Jacob et al., 1986). Supplementi di potassio Nei pazienti ipertesi si osserva una correlazione positiva tra la concentrazione di sodio e la pressione arteriosa, e una correlazione negativa tra la concentrazione di potassio e la pressione arteriosa (Lever et al., 1981). Un aumento dell assunzione di potassio può provocare una riduzione della pressione arteriosa per effetto dell aumento dell escrezione di sodio, della soppressione delle secrezione di renina, della dilatazione arteriolare e della diminuzione della capacità di risposta ai vasocostrittori endogeni. Un regime dietetico ad alto contenuto di potassio dovrebbe però essere sconsigliato a pazienti in terapia con ACE-inibitori. 14

15 Tabacco, caffè e altri fattori Il fumo di per sé non causa ipertensione, sebbene aumenti acutamente la pressione arteriosa per azione della nicotina. Il fumo è uno dei principali fattori di rischio di coronaropatia. I pazienti ipertesi dovrebbero essere molto incentivati a sospendere tale abitudine voluttuaria. Il consumo di caffeina può innalzare la pressione arteriosa e le concentrazioni plasmatiche di noradrenalina, ma la sua assunzione cronica determina tolleranza a questi effetti e non risulta associata a sviluppo di ipertensione. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO La pressione arteriosa è il prodotto della gittata cardiaca e delle resistenze vascolari periferiche. PA = GC x RVP I farmaci riducono i livelli pressori mediante un azione sulle resistenze periferiche, sulla gittata cardiaca o su entrambi. I farmaci possono ridurre la gittata cardiaca mediante inibizione della contrattilità miocardica o per riduzione della pressione di riempimento ventricolare. Può essere ottenuta per azione sul tono venoso o, per effetto sui reni, sul volume ematico. Un farmaco può ridurre le resistenze periferiche agendo sulla muscolatura liscia e determinando il rilassamento dei vasi di resistenza o interferendo con l attività dei sistemi che producono contrazione dei vasi di resistenza (per esempio, sistema nervoso simpatico). L impiego simultaneo di farmaci con meccanismi d azione ed effetti emodinamici simili produce spesso un lieve beneficio aggiuntivo. Peraltro, l associazione di farmaci che appartengono a classi diverse rappresenta una strategia comunemente impiegata per ottenere un controllo efficace della pressione arteriosa riducendo al minimo gli effetti collaterali dovuti al dosaggio. 1. Diuretici I diuretici riducono la pressione principalmente per un depauperamento dall organismo delle scorte di sodio e aumentando il flusso urinario. I diuretici vengono utilizzati per ripristinare il volume e/o la composizione dei liquidi corporei in diverse situazioni cliniche quali ipertensione, insufficienza cardiaca e renale, sindrome nefrosica e cirrosi. I diuretici sono farmaci che, per definizione, aumentano la velocità del flusso urinario; tuttavia essi possono essere utili clinicamente anche per la loro capacità di 15

16 aumentare la velocità di escrezione dello ione sodio (natriuresi) e di un anione ad esso accoppiato, generalmente il cloro. Nell organismo l NaCl è il principale responsabile del volume dei liquidi extracellulari e la maggior parte delle applicazioni cliniche dei diuretici è finalizzata alla riduzione del volume del liquido extracellulare attraverso la riduzione del contenuto corporeo totale di NaCl. Un bilancio positivo di Na + determinerebbe un accumulo di liquidi con conseguente edema polmonare, mentre un bilancio negativo produrrebbe perdita di fluidi e collasso cardiovascolare. Quantunque la somministrazione cronica di un diuretico provochi una notevole carenza di Na + corporeo, la netriuresi tende ad esaurirsi nel tempo perché i meccanismi renali di compenso fanno in modo che l escrezione renale di sodio sia adeguata al suo apporto, processo definito come freno diuretico. Questi meccanismi di compensazione comprendono: 1. Attivazione del sistema nervoso simpatico e della via metabolica renina-angiotensiona-aldosterone. 2. Diminuzione della pressione arteriosa che riduce la pressione di natriuresi. 3. Ipertrofia delle cellule epiteliali renali. 4. Aumento dell espressione dei trasportatori nelle cellule epiteliali renali. 5. Alterazioni di ormoni natriuretici, come per esempio il peptide natriuretico atriale (Ellison, 1999). I diuretici non solo alterano l escrezione di Na +, ma possono modificare anche il comportamento di altri cationi (per es. K +, H +, Ca 2+, Mg 2+ ), di anioni (per es. Cl -, HCO 3 -, H 2 PO 4 - ) e dell acido urico. Classificazione clinica Tab. 3 Classificazione clinica dei farmaci diuretici Intensità d azione Meccanismo d azione Nome del farmaco Debole Inibitori dell anidrasi car- ACETAZOLAMIDE bonica Diuretici osmotici Risparmiatori di potassio METAZOLAMIDE MANNITOLO GLICERINA UREA SPIRONOLATTONE TRIAMTERENE AMILORIDE Media Diuretici tiazidici IDROCLOROTIAZIDE CLORTALIDONE INDAPAMIDE Forte Diuretici dell ansa FUROSEMIDE TORASEMIDE 16

17 1.1 Diuretici a debole intensità d azione INIBITORI DELL ANIDRASI CARBONICA Farmaci ACETAZOLAMIDE DICLORFENAMIDE METAZOLAMIDE Fisiologia L anidrasi carbonica (AC) si trova nelle membrane luminali e basoletarali, e nel citoplasma ed ha un ruolo chiave nel riassorbimento di NaHCO 3 e nella secrezione di acidi. Nel tubulo prossimale l energia libera del gradiente di Na +, determinato dalla pompa basolaterale del Na +, è utilizzata dal Fig. 1 un antiporto Na + -H + (scambiatore Na + - H + o NHE) della membrana luminale per trasportare H + nel lume tubulare in cambio di Na +. Nel lume l H + reagisce con l HCO 3 filtrato per formare H 2 CO 3 che, a livello dell orletto a spazzola, in presenza di AC, si scinde rapidamente in CO 2 e H 2 O. La CO 2 è lipofila e diffonde rapidamente attraverso la membrana luminale all interno della cellula dove reagisce con l H 2 O formando H 2 CO 3, processo catalizzato dall AC citoplasmatica. L azione continua dell antiporto Na + -H + mantiene una bassa concentrazione di protoni all interno della cellula in modo che l H 2 CO 3 si ionizzi spontaneamente generando H + e HCO - 3 e creando un gradiente elettrochimico per HCO - 3, il quale gradiente viene sfruttato dal simporto Na + - -HCO 3 per trasportare NaHCO 3 nell interstizio. L effetto complessivo consiste nel trasporto di NaHCO 3 dal lume all interstizio, seguito dal passaggio di H 2 O (riassorbimento isotonico). Meccanismo d azione Gli inibitori dell AC inibiscono sia l enzima legato alla membrana che quello citoplasmatico provocando un blocco del riassorbimento di NaHCO 3 nel tubulo prossimale e una diminuita secrezione nel lume di H + che quindi non viene scambiato con Na +. Questi farmaci agiscono sul tubulo contorto prossimale, ma l enzima è presente anche nel dotto collettore. 17

18 Effetti sull escrezione urinaria L inibizione dell anidrasi carbonica è associata ad un rapido aumento dell escrezione urinaria di HCO 3 -, pari a quasi il 35% del carico filtrato. Questo fatto fa sì che il ph urinario si innalzi fino circa a 8 e si manifesti acidosi metabolica. Le frazioni di escrezione di sodio e potassio possono essere pari a 5 e 70% rispettivamente. L aumento dell escrezione di potassio è in parte conseguente al maggior rilascio di sodio nella zona distale del nefrone. Gli inibitori dell AC aumentano l escrezione di fosfati attraverso un meccanismo ancora sconosciuto, ma non influenzano l escrezione di ioni calcio e magnesio. Altre azioni L AC è presente anche in tessuti extrarenali come l occhio, la mucosa gastrica, il pancreas, il SNC e gli eritrociti. Nei processi ciliari dell occhio questo enzima è responsabile della formazione di elevate concentrazione di ione bicarbonato nell umor acqueo. Per questa ragione l inibizione dell AC riduce la velocità di formazione di umor acqueo e determina perciò una diminuzione della pressione intraoculare (PIO). L acetazolamide provoca spesso parestesie e sonnolenza, suggerendo un attività degli inibitori dell AC a livello del SNC. L efficacia dell acetazolamide nel trattamento dell epilessia è in parte dovuta all instaurarsi di un acidosi metabolica. A causa dell interferenza con l AC degli eritrociti, gli inibitori dell AC aumentano i livelli di CO 2 nei tessuti periferici e riducono la concentrazione di CO 2 nei gas espirati. Dosi elevate di inibitori dell AC diminuiscono la secrezione acida gastrica, ma ciò non ha applicazioni terapeutiche. Usi clinici L indicazione principale dell acetazolamide è il glaucoma ad angolo aperto (per diminuire la PIO). L acetazolamide è anche usata contro l epilessia e le chinetosi. L acetazolamide può inoltre alleviare i sintomi della malattia d alta quota (per es. negli alpinisti) perché il farmaco diminuisce il ph del liquor e ciò ha un effetto benefico nel risolvere i sintomi d alta quota. Effetti collaterali Con gli inibitori dell AC si verificano raramente gravi fenomeni di tossicità; tuttavia questi farmaci sono derivati dei sulfamidici e come tali possono causare depressione del midollo osseo, tossicità cutanea, lesioni renali e reazioni allergiche nei pazienti con ipersensibilità ai sulfamidici. A dosi elevate molti pazienti manifestano sonnolenza e parestesie. La maggior parte degli effetti indesiderati è conseguente all alcalinizzazione dell urina o all acidosi metabolica. 18

19 Tra gli effetti indesiderati vi sono: 1) passaggio dell ammoniaca di origine renale dall urina al circolo sistemico che può provocare encefalopatia di origine epatica (questi farmaci sono controindicati nei pazienti con cirrosi epatica); 2) formazione di calcoli e insorgenza di coliche uretrali dovuti alla precipitazione dei sali di fosfato di calcio nell urina alcalinizzata; 3) peggioramento dell acidosi metabolica o respiratoria (questi farmaci sono controindicati nei pazienti con BPCO); 4) riduzione della velocità di escrezione urinaria delle basi organiche deboli. DIURETICI OSMOTICI Farmaci. GLICERINA, MANNITOLO (il più usato), UREA. Meccanismo d azione I diuretici osmotici sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico. La presenza di queste molecole nel lume tubulare determina un aumento della pressione osmotica richiamando acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al maggior volume, la concentrazione di sodio diminuisce e quindi cala anche il suo riassorbimento. Inoltre questi farmaci causano un aumento del volume plasmatico ed un aumento del flusso ematico renale, aumentando così il filtrato glomerulare. L effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone, e soprattutto a livello dell ansa di Henle. Si ha anche un aumento dell escrezione urinaria praticamente di tutti gli ioni. Effetti sull escrezione urinaria I diuretici osmotici provocano un aumento dell escrezione urinaria di quasi tutti gli elettroliti, tra cui sodio, potassio, calcio, magnesio, cloro, bicarbonato e fosfati. Usi clinici I principali utilizzi terapeutici dei diuretici osmotici sono: 1) insufficienza renale acuta; 2) riduzione dell edema cerebrale dopo stroke; 3) prima e dopo interventi di neurochirurgia; 4) glaucoma (perché determinando un aumento della pressione osmotica nel plasma, estraggono l acqua dall occhio e dal cervello). Un altro impiego del mannitolo e dell urea è nel trattamento della sindrome da squilibrio da dialisi. Un richiamo troppo rapido di soluti dai liquidi extracellulari dovuto a emodialisi o a dialisi peritoneale provoca una riduzione della loro osmolarità. Di conseguenza l acqua viene attirata dagli spazi extra- a quelli intracellulari, determinando così ipotensione e sintomi centrali (cefalea, nausea, crampi muscolari, astenia, depressione del SNC e convulsioni). I diuretici osmotici fanno aumentare l osmolarità dei liquidi extracellulari e richiamano perciò l acqua nel compartimento extracellulare. Glicerina viene somministrata per os, mentre mannitolo e urea per via endovenosa. 19

20 Controindicazioni I diuretici osmotici si distribuiscono nei fluidi extracellulari aumentandone l osmolarità e richiamando acqua dai compartimenti intracellulari, e aumentano di conseguenza il VEC. Nei pazienti con insufficienza cardiaca o con congestione polmonare ciò può provocare edema polmonare conclamato. In generale i diuretici osmotici sono controindicati nei pazienti affetti da anuria conseguente a patologia renale grave. Se si verifica fuoriuscita nei tessuti, l urea può provocare trombosi con dolore. Non dev essere somministrata nemmeno a pazienti con alterata funzionalità epatica a causa dei rischi dovuti all aumento dell azotemia. DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO 1. Inibitori del canale del Na + epiteliale renale Farmaci AMILORIDE, TRIAMTERENE Meccanismo d azione Gli inibitori del canale del sodio agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore inibendo il canale del sodio che si trova sulla parte luminale della membrana. Questo canale riassorbe sodio grazie alla creazione di un gradiente elettrochimico ad opera di una pompa al sodio nella parte basolaterale della cellula che porta sodio Fig. 2 nell interstizio. Entrambi i farmaci di questa classe provocano piccoli aumenti dell escrezione di NaCl e sono usati per la loro attività antikaliuretica per compensare gli effetti di altri diuretici che aumentano l escrezione di potassio. Infatti la maggiore permeabilità al sodio della membrana luminale provoca la depolarizzazione di questo lato, ma non di quello basolaterale, determinando così una differenza di potenziale transepiteliale negativa che fornisce una forza trainante per la secrezione di potassio. Gli inibitori dell AC, i diuretici dell ansa e i tiazidici fanno aumentare il rilascio di sodio dell ultima parte del tubulo distale e nel dotto collettore, fatto questo che è spesso associato ad un incremento dell escrezione di H + e K +. 20

21 Effetti collaterali L effetto indesiderato più pericoloso degli inibitori dei canali per il sodio è l iperkaliemia, potenzialmente fatale. Di conseguenza, amiloride e triamterene sono controindicati nei pazienti con iperkaliemia e in quelli a maggior rischio di svilupparla (per es. pazienti affetti da insufficienza renale trattati con altri diuretici risparmiatori di potassio, con ACE-inibitori o che assumono supplementi di potassio). Gli stessi FANS possono far aumentare la probabilità di iperkaliemia in pazienti trattati con inibitori dei canali per il sodio. I pazienti cirrotici sono maggiormente a rischio di megaloblastosi a causa del deficit di acido folico e il triamterene, debole antagonista dell acido folico, può incrementare l incidenza di questo effetto collaterale. Gli effetti indesiderati più comunemente provocati dall amiloride sono nausea, vomito, crampi alle gambe e vertigini. Usi terapeutici Poiché gli inibitori dei canali per il sodio inducono solo una lieve natriuresi, essi sono raramente utilizzati da soli nel trattamento dell edema e dell ipertensione. Sono invece molto utilizzati in combinazione con altri diuretici. Ancora più importante, la capacità degli inibitori del canale per il sodio di ridurre l escrezione di potassio tende a controbilanciare la perdita di questo ione con le urine provocata dai diuretici tiazidici e dell ansa, quindi la combinazione di un inibitore dei canali per il sodio con uno dei precedenti farmaci tende a mantenere nella norma i valori plasmatici di potassio (Hollenberg e Mickiewicz, 1989). 2. Antagonisti dei recettori per l aldosterone Farmaci SPIRONOLATTONE, CANREONATO DI POTASSIO, CANRENONE, EPLERE- NONE Meccanismo d azione Grazie al legame con i loro recettori specifici, i mineralcorticoidi provocano ritenzione idrica e salina e fanno aumentare l escrezione di potassio e idrogenioni. Le cellule epiteliali del tubulo distale finale e del dotto collettore contengono recettori per i mineralcorticoidi (MR, mineralcorticoid receptor) citoplastmatici con elevata affinità per l aldosterone. Questo recettore è un membro della superfamiglia dei recettori per gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei, la vitamina D e i retinoidi. L aldosterone entra nella cellula epiteliale dalla membrana basolaterale e si lega al recettore; il complesso recettore-aldosterone si dirige verso il nucleo, dove si lega a sequenze specifiche di DNA e regola perciò l espressione di molti prodotti genici chiamati proteine indotte dall aldosterone (aldosterone-induced proteins, AIP). L effetto finale delle AIP è aumentare la conduttanza al sodio della membrana luminale e l attività della pompa per il sodio nella membrana basolaterale. 21

22 Di conseguenza, il trasporto transepiteliale di NaCl aumenta e aumenta anche il potenziale transepiteliale con negatività a livello del lume. Quest ultimo effetto provoca una maggiore forza di traino per la secrezione di ioni potassio e idrogeno nel lume del tubulo. Farmaci come spironolattone ed eplerenone inibiscono competitivamente il legame dell aldosterone al suo recettore. A differenza del compresso MR-aldosterone, quello tra spironolattone e recettore non è in grado di indurre la sintesi di AIP. Gli antagonisti MR sono gli unici diuretici che non richiedono l ingresso nel lume del tubulo per indurre la diuresi. Effetti collaterali Gli antagonisti MR, come gli altri diuretici risparmiatori di potassio, possono causare un iperkaliemia potenzialmente fatale. L iperkaliemia rappresenta infatti il principale rischio correlato all uso degli antagonisti MR. Questi farmaci pertanto sono controindicati in pazienti con iperkaliemia e in quelli con un rischio aumentato di svilupparla (per es. pazienti con insufficienza renale cronica o in terapia con ACE-inibitori). Gli antagonisti MR possono anche causare acidosi metabolica nei pazienti cirrotici. Inoltre, data al sua affinità per i recettori di altri steroidi, lo spironolattone può determinare ginecomastia, impotenza, riduzione della libido, irsutismo, abbassamento del tono di voce e irregolarità mestruali. Può anche provocare diarrea, gastrite, emorragie gastriche e ulcere peptiche. Gli effetti collaterali a carico del SNC comprendono sonnolenza, letargia, atassia, confusione e cefalea. Usi terapeutici Analogamente ad altri diuretici risparmiatori di potassio, lo spironolattone viene spesso somministrato contemporaneamente a diuretici tiazidici o dell ansa nel trattamento dell edema e dell ipertensione. Tali combinazioni conducono ad una maggiore mobilizzazione di liquidi nell edema e danno luogo a minori alterazioni dell omeostasi del potassio. Lo spironolattone è particolarmente utile nel trattamento dell iperaldosteronismo primario (adenoma o iperplasia surrenale bilaterale) e dell edema refrattario associato a iperaldosteronismo secondario (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, sindrome nefrosica e ascite grave). Lo spironolattone è considerato il diuretico d elezione nei pazienti affetti da cirrosi epatica. 22

23 1.2 Diuretici a media intensità d azione DIURETICI TIAZIDICI Farmaci IDROCLOROTIAZIDE, CLOROTIAZIDE, CLORTALIDONE, INDAPAMIDE Chimica Gli inibitori del simporto Na + -Cl - sono sulfonamidi. Meccanismo d azione I diuretici tiazidici sono attivamente secreti nel lume e agiscono sul tubulo convoluto distale inibendo la pompa Na + -Cl -, probabilmente con un meccanismo competitivo sul sito di legame per il cloro. Fig. 3 Come in altri segmenti del nefrone, il trasporto è potenziato da una pompa del sodio localizzata nella membrana basolaterale. L energia libera del gradiente elettrochimico per il sodio è sfruttata, a livello della membrana luminale, da un simporto sodio-cloro che sposta il cloro all interno della cellula contro gradiente elettrochimico. Il cloro esce poi, passivamente, attraverso appositi canali posti nella membrana basolaterale. I diuretici tiazidici inibiscono il simporto Na + -Cl -. Effetti su elettroliti ed emodinamica renale Gli inibitori del simporto Na + -Cl - aumentano l escrezione di Na + e di Cl -, tuttavia essi hanno solo un efficacia moderata perché il 90% del carico filtrato è riassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale. Questi farmaci aumentano anche l escrezione di K + e di acidi titolabili. La somministrazione acuta di tiazidici fa aumentare l escrezione di acido urico, tuttavia l escrezione di questa sostanza diminuisce nel trattamento a lungo termine. Nella terapia cronica i diuretici tiazidici riducono l escrezione di ioni calcio perché l inibizione del simporto Na + -Cl - a livello della membrana luminale determina una riduzione del contenuto di sodio intracellulare e, di conseguenza, un aumento della fuoriuscita di ioni calcio dalla membrana basolaterale per accelerazione dello scambio Na + -Ca 2+. Questi farmaci possono inoltre causare una lieve forma di magnesiuria. I tiazidici non influenzano in modo significativo il flusso ematico renale e la velocità di filtrazione glomerulare. 23

24 Usi terapeutici I diuretici tiazidici sono utilizzati nel trattamento dell edema associato a patologie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia), epatiche (cirrosi epatica) e renali (sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica e glomerulonefrite acuta). Questi farmaci inoltre riducono la pressione nei pazienti ipertesi e sono infatti ampiamente impiegati nel trattamento dell ipertensione, sia da soli che in combinazione con altri farmaci antipertensivi. I tiazidici possono essere somministrati una volta al giorno, non richiedono la correzione della dose e presentano anche poche controindicazioni. I diuretici tiazidici, che riducono l escrezione urinaria di ioni calcio, sono talvolta impiegati nel trattare la nefrolitiasi da calcio e possono essere utili nel trattamento dell osteoporosi. Sono inoltre fondamentali per il trattamento del diabete insipido nefrogeno perché riducono il volume urinario fino al 50%. Effetti collaterali I diuretici tiazidici causano raramente effetti collaterali neurologici (per es. vertigini, cefalea, parestesie, xantopsia e debolezza), gastroenterici (per es. anoressia, nausea, vomito, dolori crampiformi, diarrea, stipsi, colecistite e pancreatite), ematologici (per es. discrasie ematiche) e dermatologici (per es. fotosensibilità e rash cutaneo). Tuttavia, come per i diuretici dell ansa, gli effetti collaterali più gravi dei tiazidici sono correlati ad anomalie del bilancio idro-salino. Queste comprendono deplezione del volume extracellulare, ipotensione, ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi metabolica, ipomagnasiemia, ipercalcemia e iperuricemia. I diuretici tiazidici riducono anche la tolleranza al glucosio e un diabete mellito latente può manifestarsi durante la terapia. Il meccanismo di tolleranza glucidica non è chiaro ma sembra basarsi su una minore secrezione di insulina e su alterazioni del metabolismo glucidico. L iperglicemia può essere correlata alla deplezione di potassio perché l iperglicemia è ridotta se si somministra potassio con il diuretico (Wilcox, 1999). I diuretici tiazidici possono anche determinare un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi. Questi farmaci sono controindicati nei soggetti con ipersensibilità ai sulfamidici. Interazioni farmacologiche I diuretici tiazidici possono ridurre gli effetti degli anticoagulanti, degli uricosurici utilizzati nel trattamento della gotta, delle sulfaniluree e dell insulina, mentre possono potenziare gli effetti degli anestetici, del diazossido, dei glicosidi digitalici, del litio, dei diuretici dell ansa e della vitamina D. L efficacia dei diuretici tiazidici viene ridotta dai FANS e dagli agenti che sequestrano gli acidi biliari. Un interazione farmacologica potenzialmente letale e degna di particolare attenzione è quella tra diuretici tiazidici e chinidina. L allungamento del QT indotto dalla chinidina può portare allo sviluppo di una tachicardia ventricolare polimorfa 24

25 (torsione di punta) dovuta all induzione precoce di attività elettrica dopo la depolarizzazione. L ipokaliemia inoltre aumenta il rischio di torsioni di punta indotte da chinidina e i diuretici tiazidici causano ipokaliemia. 1.3 Diuretici a forte intensità d azione DIURETICI DELL ANSA Farmaci FUROSEMIDE, BUMETANIDE, ACIDO ETACRINICO, TORASEMIDE Chimica L acido etacrinico è un derivato dell acido fenossiacetico; la torasemide è una sulfonilurea; furosemide e bumetanide contengono un gruppo sulfamidico. Meccanismo d azione I farmaci appartenenti a questa classe inibiscono il simporto Na + /K + /2Cl - a livello del tratto spesso della branca ascendente dell ansa di Henle (macula densa) dove avviene il riassorbimento maggiore di Na +. Sembra che questi farmaci si leghino al sito di legame per il cloro (Hannafin et al., 1983). L efficacia degli inibitori del simporto Na + /K + /2Cl - nel tratto principale ascendente dell ansa di Henle è dovuta alla combinazione di due fattori: 1) circa il 25% del carico di sodio filtrato normalmente viene riassorbito in questo segmento; 2) i segmenti del nefrone del tratto Fig. 4 principale ascendente non possiedono la capacità di riassorbimento necessaria a recuperare il flusso di liquido escreto in uscita. Il simporto Na + /K + /2Cl - sfrutta l energia libera del gradiente elettrochimico di Na +, determinato dalla pompa basolaterale del sodio, e trasporta contro gradiente K + e Cl - all interno della cellula. Gli inibitori di questo simporto inibiscono anche il riassorbimento di ioni calcio e magnesio nel tratto principale ascendente perché annullano la differenza di potenziale transepiteliale che rappresenta la principale forza di traino per il riassorbimento di cationi. 25