Diuretici (n.b. non solo antipertensivi)
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- Giorgiana Santoro
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1 ANTIPERTENSIVI Diuretici (n.b. non solo antipertensivi)
2 Tecnicamente: DIURETICO: agente che aumenta il volume delle urine in un determinato periodo di tempo NATRIURETICO: agente che induce un aumento dell escrezione renale di sodio ACQUARETICO: agente che incrementa l escrezione di acqua senza soluti
3 DIURETICI Aumentano il flusso urinario e l escrezione dello ione Na + (e generalmente Cl - ) e vengono utilizzati per ripristinare il volume e/o la composizione dei liquidi corporei in diverse condizioni cliniche: ipertensione, insufficienza cardiaca e renale, edema In base al meccanismo d azione Osmotici (meccanismo aspecifico) Inibitori dell anidrasi carbonica (enzima) Diuretici dell ansa (trasportatore) Tiazidici (trasportatore) Risparmiatori di potassio (canale; recettore)
4 SISTEMI TUBULARI DI TRASPORTO E SITI D AZIONE DEI DIURETICI
5 In base all intensita dell effetto 1. A DEBOLE INTENSITA D AZIONE - inibitori dell anidrasi carbonica - diuretici osmotici - diuretici risparmiatori di potassio 2. A MEDIA INTENSITA D AZIONE - diuretici tiazidici 3. AD ALTA INTENSITA D AZIONE - diuretici dell ansa
6 NaCl e il principale responsabile dei volumi extracellulari La maggior parte delle azioni cliniche dei diuretici e finalizzata alla riduzione di questi fluidi conseguentemente alla riduzione del contenuto corporeo di NaCl La somministrazione cronica di un diuretico porta ad una carenza di Na + corporeo ma la natriuresi tende a esaurirsi nel tempo poiche i meccanismi renali tendono a compensare (sistema simpatico e renina-angiotensina-aldosterone; diminuzione della P.A: che riduce la pressione di natriuresi) Freno diuretico
7 Freno diuretico
8 DIURETICI A DEBOLE INTENSITA D AZIONE DIURETICI OSMOTICI AZIONE ASPECIFICA (acquaretici) Filtrati dal glomerulo, vengono scarsamente riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico. Per questione di pressione osmotica, richiamano acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al maggior volume la concentrazione di Na + diminuisce, e quindi il riassorbimento del Na + si riduce (non e il solo meccanismo!). Il richiamo di acqua dai compartimenti intracellulari causa un aumento dei liquidi interstiziali che induce un aumento del flusso di sangue renale. Si ha un aumento dell escrezione urinaria praticamente di tutti gli ioni
9 * Non in Italia per questo uso
10 USI CLINICI Aumentando la P. osmotica nel plasma estraggono acqua da occhio e cervello: Riduzione della pressione intracranica (affezioni neurologiche) ed edema cerebrale (prima e dopo interventi chirurgici) Glaucoma acuto (aumentano la P. osmotica nel plasma e estraggono l acqua dall occhio e cervello) CONTROINDICATI nello scompenso cardiaco (l aumento dei liquidi interstiziali porta ad un aumento del volume plasmatico)
11 INIBITORI DELL ANIDRASI CARBONICA Agiscono sul tubulo contorto prossimale, ma l'enzima (anidrasi carbonica) è presente anche sul dotto collettore e altri distretti. Determina diminuita secrezione nel lume di H +, che quindi non viene scambiato con Na +, inoltre ioni bicarbonato e potassio. TIPO IV TIPO II Hanno un effetto diuretico blando (possibilita di recupero a valle)
12 USI CLINICI Glaucoma ad angolo aperto (riduce la produzione di umor acqueo, probabilmente bloccando l anidrasi carbonica nel corpo ciliare dell occhio). Possono essere associati a miotici o β bloccanti nei pazienti che soffrono di glaucoma cronico semplice Edema - Alcalosi metabolica Coadiuvante antiepilettici (Acidosi sembra diminuire gli attacchi in alcune forme di epilessia; facilita la sintesi di GABA?) malattie da alta quota (debolezza muscolare, crampi, cefalea - meccanismo non chiaro mg, 48 ore prima e dopo l ascesa) EFFETTI COLLATERALI Perdita di potassio e bicarbonato: possono scatenare quadri di acidosi metabolica (dopo h) Formazione di calcoli o coliche ureterali per la precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine alcaline Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi, quindi hanno una potenziale tossicità midollare e cutanea
13 ..altri farmaci Inibitori dell anidrasi carbonica (DORZOLAMIDE/TIMOLOLO, BRINZOLAMIDE/TIMOLOLO) Beta-bloccanti (timololo) α 2 -agonisti (clonidina, apraclonidina, brimonidina) α 1 -antagonisti miotici Analoghi delle PG SAFLUTAN (Tafluprost) (attivano il deflusso) latanoprost Esistono associazioni (Timicon : Timololo + Pilocarpina)
14 2. DIURETICI A MEDIA INTENSITA D AZIONE Diuretici tiazidici e simil-tiazidici Agiscono prevalentemente sul tubulo convoluto distale
15 Trasporto elettricamente neutro di Na + e Cl -. TUBULO CONTORTO DISTALE (Sotto controllo PTH) Il K + non riattraversa la membrana apicale Il Ca 2+ è riassorbito tramite un canale ed uno scambiatore Na-Ca
16 Diuretici tiazidici Agiscono inibendo il riassorbimento del sodio e del cloro all'inizio del tubulo distale. Inibizione del simporto Na-Cl In seguito al legame che le tiazidi formano con il sito di legame per il cloro (Sotto controllo PTH) favorendo così la natriuresi e la diuresi volume dei liquidi extracellulari portata cardiaca
17 Usi terapeutici Ipertensione (azione in 4-6 settimane) Edemi associati a patologie cardiache (insuff. cardiaca congestizia), epatiche (cirrosi) e renali (insuff. renale cronica) Nefrolitiasi da calcio Adiuvanti nell osteoporosi riducono escrezione Ca ++ Diabete insipido nefrogeno (riducono la capacità del rene di eliminare acqua libera)
18 Farmacocinetica Assorbiti bene a livello intestinale, eliminati per filtrazione e secrezione attiva nel TCP. Idroclorotiazide (Esidrex ) t/ ore. Clortalidone (Igroton ) t/ ore. Indapamide (Indaflex ) t/ 2 14 ore. Metolazone (Zaroxolyn ) t/ 2 14 ore. Indicazioni Idroclorotiazide, Clortalidone ipertensione non complicata, insufficienza cardiaca congestizia. Indapamide, Metolazone ipertensione complicata da insufficienza renale, edemi
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20 Diuretici tiazidici Nel corso del trattamento cronico si assiste riduzione delle resistenze vascolari periferiche che si associa diminuita reattività vascolare a vari stimoli pressori quali le catecolamine e l'angiotensina Questo effetto antipertensivo si stabilizza dopo 3-4 settimane di trattamento ed è duraturo nel tempo tendendo a normalizzare la pressione in circa la metà dei pazienti con ipertensione arteriosa di grado lieve-moderato.
21 EFFETTI COLLATERALI Ipotensione ortostatica (riduzione volemia) Ipokaliemia (fibrillazione ventricolare) perdita di Mg ++ e di Cl- ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale) ed iperuricemia (gotta) Ridotto utilizzo del glucosio, forse legata all ipokaliemia (l iperglicemia scompare se viene somministrato K+) effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza; Disfunzione erettile
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23 3. DIURETICI A FORTE INTENSITA D AZIONE DIURETICI DELL ANSA (ACIDI ORGANICI CON ATTIVITA DIURETICA) Furosemide, bumetanide, acido etacrinico e piretanide inibiscono il riassorbimento di sodio, potassio e cloro a livello del tratto ascendente spesso dell'ansa di Henle.
24 A Meccanismi di trasporto che si hanno nell ansa di Henle ANSA DI HENLE B Il co-trasportatore Na+ /K +/2Cl è elettricamente neutro (due cationi e due anioni sono cotrasportati). La sua azione porta ad accumulo di K + all'interno della cellula dato che anche l' ATPasi Na+/K+ continua ad introdurre potassio nella cellula (dal polo basolaterale). C Questo porta ad una retrodiffusione di K + nel lume tubulare ed allo sviluppo di un potenziale positivo intraluminale. D ll potenziale elettrico positivo luminale crea parte della forza indispensabile per il riassorbimento dei cationi bivalenti (Mg2+, Ca2+) per via paracellulare (tra le cellule).
25 Diuretici dell ansa inibizione cotrasporto Na+-K+-Cl - -) riducono il riassorbimento sia di Na + che di CI - -) diminuiscono il potenziale attraverso il tubulo normalmente positivo a livello del lume che deriva dal ricircolo del K +. -) minore riassorbimento dei cationi bivalenti nell'ansa. -) aumento dell'escrezione di Mg 2+ e di Ca 2+ insieme al Na + che di CI - Att.ne Siccome il Ca 2+ è attivamente riassorbito nel tubulo contorto distale, i diuretici dell'ansa generalmente non causano ipocalcemia. MA PUO INDURRE IPOMAGNESEMIA
26 Effetto diuretico importante perché a questo livello si ha il riassorbimento di circa il 25% del arico di Na + e i segmenti a valle non hanno la capacità di recuperare il lavoro perso.
27 USI CLINICI Ipertensione edema polmonare acuto scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata; edemi gravi di varia origine (ascite) EFFETTI COLLATERALI grave ipokaliemia fino a provocare aritmie - perdita di Mg++ (può provocare aritmie) Ipotensione ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita dell udito, fino ad arrivare a sordità talvolta irreversibile se la terapia continua (forse per interazione sugli elettroliti nell orecchio interno) Altamente legati alle proteine plasmatiche: possibili interazioni
28 DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO Inibitori del canale Na + epiteliale renale: AMILORIDE - TRIAMTERENE Antagonisti dei recettori per l aldosterone: SPIRONOLATTONE, CANRENOATO DI K +, EPLERENONE Spironolattone Canrenoato di potassio
29 TUBULO COLLETTORE Il tubulo collettore è responsabile solo del 2-5% del riassorbimento dell'naci nel rene. Tuttavia svolge un ruolo importante nella funzione fisiologica renale infatti come sito finale del riassorbimento del NaCI è responsabile della concentrazione finale di Na + nell'urina. Inoltre il tubulo collettore è il sito nel quale i mineralcorticoidi esercitano un'elevata attività. Infine il tubulo collettore è il sito principale di secrezione del potassio dal rene, ed è quindi questo il sito dove si verificano le variazioni nel recupero del potassio indotte dai diuretici.
30 La membrana apicale delle cellule principali del tubulo collettore non contiene sistemi di trasporto contemporaneo di Na+ ed altri ioni >>> I diuretici che agiscono a monte del tubulo collettore aumentano la quantità di Na + che vi arriva e aumentano la secrezione di K +. Inoltre, se il Na + arriva al tubulo collettore con un anione come il bicarbonato, che non può essere riassorbito tanto facilmente come il CI -, il potenziale negativo intraluminale è aumentato, e sarà sempre più aumentata la secrezione di K +. Contiene canali ionici distinti per Na+ e K+. (-) Questo è il meccanismo della perdita di K + indotta dalla maggior parte dei diuretici. 1) La forza che guida l'entrata di Na+ nelle cellule principali è >>> a quella che porta K+ fuori. 2) Riassorbimento di Na+ predomina nel lume potenziale elettrico negativo. Il potenziale elettrico negativo intraluminale guida il CI - nel sangue per via paracellulare, e fuoriuscita del K + dalle cellule attraverso i canali per il potassio della membrana apicale.
31 Il riassorbimento di Na + e la conseguente secrezione di K + sono regolati dall' aldosterone. >>>> Questo ormone steroideo, agendo sulla trascrizione genica, >>>> incrementa il numero dei canali della membrana apicale e l'attività dell ATPasi Na+ /K+ della membrana basolaterale. Tutto ciò aumenta il potenziale elettrico transepiteliale e determina un notevole aumento del riassorbimento di Na+ e della secrezione di K+. Ormone antidiuretico rende il TC permeabile all H20
32 Risparmiatori di potassio Triamterene (2 ore) e Amiloride (6 ore): Inibiscono l'ingresso degli ioni sodio nelle cellule epiteliali del tubulo e quindi riducono la velocità di scambio dei cationi. Il loro effetto non dipende dalla presenza dell'aldosterone. L'azione farmacologica consiste nell'aumento dell'eliminazione del sodio e nel risparmio di potassio. Spironolattone: antagonista aldosterone inibizione pompa e proteina canale Effetto in alcuni gg!
33 USI CLINICI Amiloride e triamterene sono diuretici poco potenti. Causano ritenzione di potassio e sono perciò usati come alternativa, più efficace, al supplemento di potassio, quando vengono somministrati tiazidici o diuretici dell ansa. Iperaldosteronismo. Naturalmente durante la terapia con diuretici risparmiatori di potassio, a causa del pericolo di iperpotassiemia, non si devono somministrare sali di potassio, come invece è necessario qualora si impieghino dei natriuretici. Spironolattone puo indurre disfunzione erettile, ginecomastia e ipertrofia prostatica benigna (Eplerenone: meno)
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35 Diuretici - Ipertensione Sono farmaci largamente impiegati nel trattamento dell'ipertensione arteriosa. Indicati come una delle classi di prima scelta nell'ipertensione lieve e poste al primo gradino dell'intervento terapeutico. Hanno effetto antipertensivo se usati da soli e aumentano l efficacia di tutti gli altri antipertensivi Le classi di diuretici utilizzabili nel trattamento dell'ipertensione sono Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa Si preferisce Nei pazienti ipertesi con insufficienza renale Si preferisce diuretici tiazidici diuretici dell'ansa
36 Inizialmente i diuretici abbassano la pressione riducendo il volume ematico e la gittata cardiaca. Dopo 6-8 settimane la gittata cardiaca torna ai valori normali, mentre diminuiscono le resistenze vascolari periferiche. Meccanismo non noto. Forse il Na + concorre alle resistenze periferiche aumentando la rigidita vasale Alcuni diuretici (forse) hanno un effetto vasodilatante diretto Nella maggior parte dei pazienti i diuretici sono efficaci nell abbassare la pressione di mm di Hg (importanza del dosaggio (basso) per limitare effetti avversi) Nelle ipertensioni moderate-gravi sono associati ad altri farmaci
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38 I diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone, indapamide, metolazone) sono largamente usati come antipertensivi di primo impiego e hanno dimostrato di ridurre morbilità e mortalità, specialmente ictus fatale e non fatale. A dosaggio elevato (equivalente a mg di idroclorotiazide) possono causare diversi effetti metabolici indesiderati soprattutto deplezione di potassio e magnesio, riduzione della tolleranza al glucosio, battiti ectopici ventricolari e aritmie maggiori e impotenza. Questi possono essere minimizzati assumendo dosi più basse (equivalenti a 6,25-25 mg di idroclorotiazide). I diuretici a basse dosi rimangono efficaci non solo per abbassare i livelli pressori, ma anche per ridurre morbilità e mortalità cardiovascolare. Ciò è dimostrato con trials clinici anche negli anziani, dove si ha il beneficio aggiuntivo di aumentare la densità ossea. I tiazidici più impiegati come antipertensivi sono idroclorotiazide e clortalidone, che sono però poco efficaci nell ipertensione complicata da insufficienza renale, dove possono essere utili invece indapamide e metolazone.
39 I diuretici dell ansa (acido etacrinico, bumetanide, furosemide, torasemide) non dovrebbero essere usati come antipertensivi in monoterapia, vista la breve durata della loro azione natriuretica a cui fa seguito un periodo di riassorbimento del sodio. Tuttavia, essi si dimostrano particolarmente indicati in pazienti edematosi in condizioni di ridotta funzione renale come nello scompenso cardiaco e nelle nefropatie in genere. Particolarmente efficace è l aggiunta di un diuretico dell ansa alla terapia di pazienti ipertesi non adeguatamente controllati con uno o due altri farmaci antipertensivi, specie se entrambi vasodilatatori.
40 I diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, canrenone, spironolattone, triamterene) hanno minima efficacia come antipertensivi in monoterapia, ma hanno invece una indicazione elettiva oltre che nell iperaldosteronismo primario, anche in quello secondario dello scompenso cardiaco. Vengono frequentemente associati ai tiazidici (in dosi equivalenti a mg di spironolattone), soprattutto negli anziani dove la prevenzione della deplezione di potassio e magnesio si può tradurre in una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari. D altra parte possono contribuire a determinare una iperpotassiemia, particolarmente nella compromissione renale ed in associazione ad ACE-inibitori e sartani. Nello scompenso cardiaco lo spironolattone è in grado di ridurre la mortalità se associato a diuretico dell ansa, digossina ed ACE-inibitore. I diuretici sono economici e risultano particolarmente efficaci in associazione con altri antipertensivi (risparmiatori di potassio e ACEinibitori). Il loro impiego come prima scelta è sconsigliabile solo nei pazienti con gotta o ipertrofia prostatica.
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