IPERTRANSAMINASEMIA IN ETA PEDIATRICA

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1 IPERTRANSAMINASEMIA IN ETA PEDIATRICA Dr. Fabrizio Comisi Direttore S.C. di Pediatria P.O. Guzzardi - Vittoria Gli indici di funzionalità epatica Transminasi Gamma GT Fosfatasi Alcalina Bilirubina Albumina Attività Protrombinica Acidi Biliari 1

2 Le Transaminasi Enzimi intracellulari liberati nel sangue in caso di danno di membrana Alanina aminotransferasi (ALT / GPT) si trova in fegato e muscolo Aspartato aminotransferasi (AST / GOT) si trova in vari organi e tessuti Indici sensibili di danno epatico, ma non discriminano fra le epatopatie Altri indicatori Gamma GT enzima microsomiale prodotto dal colangiocita Fosfatasi Alcalina versante canalicolare dell epitelio biliare Bilirubina totale (diretta/indiretta) Albumina protidosintesi epatica, patologica <3,5 g/dl Attività protrombinica sintesi fatt. coagulazione (II VII X V) 2

3 Bilancio epatico AST / ALT: indici di citolisi FA / Gamma GT/ Ac Biliari: danno biliare - colestasi Bilirubina: misto o diretta nel danno di parechima o biliare Albumina / PTT : capacità protidosintetica Ipertransaminasemia Lieve Moderata Grave <2N >2N <10N >10N Persistente : se elevata in 2 determinazioni nell arco di 3 mesi 3

4 maggiori di Ipertansaminasemia Infezioni HAV, HBV, HCV, HEV, HGV, TTV, EBV, CMV Brucellosi, Salmonellosi, TBC Leishmaniosi, Toxoplasmosi Epatite autoimmune Tipo 1 (ANA e/o SMA ) Tipo2 (LKM-1) Malattie metaboliche Deficit a1-antitripsina antitripsina M. di Wilson Emocromatosi Galattosemia Fruttosemia Glicogenosi Deficit di OCT Patologie delle vie biliari Calcolosi Cisti del coledoco Malattia di Caroli Colangiti infettive Colangite sclerosante primitiva extraepatiche Obesità Farmaci Celiachia Fibrosi cistica S. di Turner Ipertransaminasemia di altra natura Miopatie Miocardiopatie Disordini emolitici Pancreatopatie Nefropatie Macro-AST Approccio clinico Sindrome citolitica acuta pura Sindrome citolitica acuta mista Sindrome citolitica cronica pura Sindrome citolitica cronica mista 4

5 Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Generalmente sintomatica Marcato aumento transaminasi ( ( 10 N) Gamma GT N o 2N Danno acuto isolato dell epatocita, epatocita, con possibile insufficienza DD con rabdomiolisi acuta Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Virus epatotropi (A, B, C, D, E) Malattie autoimmuni del fegato Epatopatie metaboliche Farmac e sost. Tossiche Ischemia epatica 5

6 Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Epatite A ormai rara in Italia, possibile evoluzione in colestatica (gamma GT) Rarissimo decorso fulminante (<0,1%) Diagnosi: IgM anti HAV Epatite B riscontro eccezionale (vaccinazione) Ridotta anche circolazione HDV, divenuto pressoché irrilevante Diagnosi: HBsAg: infezione in atto (se > 6 mesi:cronica) HBsAb: superamento dell infezione HBeAg: replicazione virale attiva HBeAb: 3 mese -> > anni dopo HBcAb IgM: 2-5 mese infezione attiva HBcAb IgG: 2 mese -> > anni dopo avvenuta infezione Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Epatite C rara in età pediatrica, raro quadro acuto (di norma < 10N) Di solito contagio verticale Diagnosi: Anti HCV: avvenuto contatto HCV-RNA qualitativo : infezione in atto Epatite E sporadica, casi descritti in Sicilia 6

7 Neonato da Madre HCV positiva L epatite C in età pediatrica dipende quasi esclusivamente dalla trasmissione verticale del virus, influenzata dalla carica virale materna. 3 mese 9-12 mese > 18 mesi MADRE RNA - MADRE RNA + ALT HCV-RNA RNA negativo RNA positivo ALT normale ALT elevata HCV-RNA ALT HCV-RNA negativo HCV-RNA positivo ALT anti-hcv ALT N anti-hcv - ALT > N anti-hcv - anti-hcv + HCV-RNA negativo HCV-RNA positivo NON INFETTO INFETTO Persistenza di anti HCV o HCV-RNA + dopo il 18 mese Position paper guidelines for the screening and follow-up of infants born to anti-hcv positive mothers M.Resti, F.Bortolotti, P.Vajro, G. Maggiore (on behalf of the Committee of Hepatology SIGEP) Digestive and Liver Disease 2003;35: Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Altri Virus CMV: pauci/asintomatico, spesso scoperta occasionale EBV: possibile epatocolangite, anche senza S. Mononucleosica Adenovirus - Enterovirus: anitterica, asintomatica Parvovirus B19: sotto i 5 anni possibile epatite acuta grave Herpes Virus: occasionale, anche severa Toxoplasma, Leishmania, Brucella: rare 7

8 Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Malattie Autoimmuni epatiche Possibile evoluzione fulminante; Ipergammaglobulinemia (IgG) Autoanticorpi (titolo almeno 1:100) Tipo 1 : ANA, ASMA Tipo 2: LKM, LC 1 Epatite gigantocellulare : rara forma del lattante con emolisi autoimmune coombs positiva Aumento delle gamma GT (quadro misto ) Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Epatopatie metaboliche Difetto di OCT Fruttosemia Glicogenosi Wilson (dopo i 5 anni) Rari difetti ossidazione ac. Grassi Disturbi metabolismo mitocondriale 8

9 Approccio clinico S. Citolitica acuta pura Farmaci / sost. tossiche Isoniazide (st. in associazione con rifampicina e/o fenobarbitale) Paracetamolo Valproato Cocaina, extasy, colle, solventi Ischemia epatica Patologia acuta con insufficienza cardio respiratoria Cardiopatie congenite Mal di Budd-Chiari (ostruzione vene sovraepatiche) Leucemia - Linfoma Approccio clinico S. Citolitica acuta mista Generalmente sintomatica Marcato aumento almeno una transaminasi ( ( 10 N) Gamma GT 5 N Danno marcato sia dell epatocita epatocita che della componente colangiocellulare 9

10 Approccio clinico S. Citolitica acuta mista Ostruzione dell albero biliare Colelitiasi Cisti del coledoco ECOGRAFIA Virus HAV EBV Adenovirus Approccio clinico S. Citolitica acuta mista Vasculiti all esordio (raro esordio viscerale) Kawasaki Schonlein Henoch Epatite gigantocellulare con anemia emolitica autoimmune Alcune glicogenosi per distorsione architettura 10

11 Approccio clinico S. Citolitica acuta mista Colangite autoimmune (sclerosante) Processo infiammatorio fibrosante delle vie biliari intra ed extraepatiche, caratterizzato da restringimenti e dilatazioni irregolari dell'albero biliare ("corona di rosario"). Evolve verso la cirrosi biliare Possibile esordio neonatale Associazione frequente con MICI (CU 90%, MC 10%), Istiocitosi a cellule di Langerhans,, epatite autoimmune, immunodeficienze. Possibile presenza di p-anca, p ANA, SMA, LKM Quasi sempre elevata la gammagt. Diagnosi: Istologia (fibrosi periduttale a bulbo di cipolla ) ERCP Utile colangio-rmn nei bambini più grandi. Approccio clinico S. Citolitica cronica pura Generalmente pauci / asintomatica Aumento transaminasi fra 2 e 10 N Gamma GT = N Danno puro dell epatocita epatocita che non tende alla risoluzione nel tempo 11

12 Approccio clinico S. Citolitica cronica pura Malattie muscolari o metaboliche Duchenne (CPK) Addison Macro AST (aumenta solo AST macrocomplesso con IgG / IgA) Approccio clinico S. Citolitica cronica pura Malattie epatobiliari Epatite virale cronica (B, C, D) Raro ep. Autoimmune Steatoepatite Celiachia (attg EMA) Wilson (ceruloplasmina, cupruria -> biopsia) Glicogenosi Mucopolisaccaridosi Emocromatosi Ipertransaminasemia cronica idiopatica Solo aumento AST e ALT, 5N, asintomatico, escluse altre cause 12

13 Ipertransaminasemia cronica idiopatica aumento isolato delle transaminasi riguarda entrambe le transaminasi e non supera 5 xn resiste a qualunque approccio diagnostico il paziente è assolutamente asintomatico Il quadro clinico è completamente silente Risoluzione spontanea nel 25% dei casi durante il periodo di osservazione Nei soggetti sottoposti a biopsia: 20-30% istologia normale o alterazioni lievi e non significative Una minoranza presenta quadro grave (es. cirrosi conclamata) La rimanente parte presenta steatosi o steatoepatite con vari gradi di fibrosi, malattia infiammatoria criptogenetica moderata. Scarsi i dati sulla condizione, considerata benigna nella maggior r parte dei casi. Forse virus non ancora identificati sono causa dei quadri infiammatori. matori. Approccio clinico S. Citolitica cronica mista Rara, generalmente paucisintomatica Epatomegalia di consistenza aumentata Transaminasi fra 2 e 10 N Gamma GT fra 2 e 10 N Danno persistente misto 13

14 Approccio clinico S. Citolitica cronica mista Colangite sclerosante Dilatazione cistica coledoco Colestasi progressiva familiare tipo 3 S. di Alagille Deficit alfa-1-at Sarcoidosi Fibrosi cistica GVHD Ipertransaminasemia: che fare? 14

15 Ipertransaminasemia Lieve Moderata Grave <2N >2N <10N >10N Persistente : se elevata in 2 determinazioni nell arco di 3 mesi In corso di ipertransaminasemia severa o moderata, e persistente, valutare in primo luogo CPK, gamma-gt, Markers virali Quindi escludere malattie severe e/o curabili quali Ep. Autoimmune, M. di Wilson, Celiachia Se aumenta solo AST, escludere Macro AST Ipertransaminasemia Diagnostica ALT AST CPK AUMENTATO NORMALE GGT AUMENTATO NORMALE EPATOPATIA NON COLESTATICA MIOPATIA MIOSITE VIRALE O AUTOIMMUNE DISTROFIA MUSCOLARE MIOPATIA DISMETABOLICA MIOPATIA DA FARMACI COLESTASI ECOGRAFIA CALCOLOSI CISTI DEL COLEDOCO M. DI CAROLI NORMALE ANAMNESI FARMACOLOGICA E ALIMENTARE ECCESSO PONDERALE TEST INFETTIVOLOGICI TEST METABOLICI MARKER AUTOIMMUNITA TEST CELIACHIA TEST DEL SUDORE 15

16 Ipertransaminasemia Diagnostica (2) Ipertransaminasemia Anamnesi Contesto clinico Stato settico, insufficienza cardiaca, ipovolemia, epatosplenomegalia, ittero, anemia, obesità,, malnutrizione, facies, debolezza muscolare Test infettivologici Markers autoimmunità Emocromo,, VES,PCR, anti HAV IgM, HBsAg, HBcAb IgM, anti HCV, CMV IgM, anti EBV etc. Protidogramma, Ig,, ANA, ASMA,, LKM, LC-1, p-ancap Markers celiachia AGA, httg,, EMA, biopsia duodeno, HLA Test metabolici Altri test Alfa-1-antitripsina, antitripsina, ceruloplasmina, cupremia,, cupruria, stato del ferro, glicemia, azotemia, ammoniemia,, es.urine, clinitest, clinistix,, EAB, ac. Lattico, aminoacidemia, aminoaciduria Test sudore, ECG, ecocardiografia,, TC, ERCP, indagini genetiche, Biopsia epatica, biopsia muscolare, EMG, PEG test, etc. Indicazioni alla biopsia epatica La biopsia epatica non è di solito utile nella diagnostica, poiché nella maggior parte dei casi insulti diversi determinano lo stesso quadro istologico. Le principali indicazioni sono: M. Di Wilson (determinazione rame epatico) Epatite autoimmune (valutazione del danno e dell infiltrato) Stadiazione del danno (infiammazione, fibrosi, cirrosi) Ricerca di segni specifici nelle colestasi non definite Ricerca di segni specifici nelle epatopatie non definite 16

17 Conclusioni Un ipertransaminasemia lieve-moderata può occorrere nel contesto di malattie infettive acute, e si risolve alla conclusione del processo infettivo. Se una ipertransaminasemia isolata persiste nel tempo (3-6 6 mesi) è necessario indagare. Una ipertransaminasemia severa, accompagnata o meno da sintomi sistemici, s richiede sempre approfondimenti diagnostici che è opportuno eseguire in ambiente ospedaliero. La presenza di ipoalbuminemia e/o ipoprotrombinemia è indice probabile di insufficienza epatica: il ricovero è mandatorio. L associazione di ipertransaminasemia di qualunque grado e sintomi sistemici importanti (febbre, astenia, segni neurologici, insufficienza icienza d organo, etc.) è indicazione al ricovero ospedaliero. La biopsia epatica NON è un esame diagnostico di routine. 17