Gocce contenenti cocaina erano spesso somministrate agli infanti per alleviare il disagio dovuto alla comparsa dei denti (effetti dovuti all azione
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- Maria Teresa Filippi
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1 Anestestici locali
2 Gocce contenenti cocaina erano spesso somministrate agli infanti per alleviare il disagio dovuto alla comparsa dei denti (effetti dovuti all azione di anestetico locale della cocaina)
3 Anestetici locali L anestesia locale si manifesta come perdita della sensibilita in una determinata regione corporea senza perdita della coscienza o compromissione del controllo centrale di funzioni vitali In contatto con un tronco nervoso gli anestetici locali possono indurre paralisi sia sensoriale che motoria nell area innervata (fibre ed ogni punto del neurone) Temporaneo blocco dei potenziali d azione responsabili della conduzione nervosa senza alcun danno evidente
4 Anestetici locali
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7 cocaina Anestetici locali: formula generale
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9 Classes: The rule of i Amides Lidocaine Bupivacaine Levobupivacaine Ropivacaine Mepivacaine Etidocaine Prilocaine Esters Procaine Chloroprocaine Tetracaine Benzocaine Cocaine
10 If the local anesthetic has two i sin its name, it s an amide Lidocaine Prilocaine Bupivacaine Articaine Mepivacaine
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13 A. locali: relazioni struttura/attivita Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche chimico-fisiche che determinano l attivita degli anestetici locali Condiziona la distribuzione del farmaco nel sito d azione e la sua affinita per il recettore Piu lipofilo e un anestetico locale, piu potente e duratura e la sua azione
14 A. locali: relazioni struttura/attivita Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche chimico-fisiche che determinano l attivita degli anestetici locali Piu basso e il peso molecolare, piu rapida e la dissociazione dell anestetico locale dal suo recettore
15 A. locali: relazioni struttura/attivita Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche chimico-fisiche che determinano l attivita degli anestetici locali Il tipo di legame intermedio influenza la durata d azione (legame estereo idrolizzato piu rapidamente da esterasi plasmatiche rispetto a metabolismo epatico piu lento richiesto per legame amidico) Anestetici locali sono basi deboli (pka tra 8 e 9) solo quota non dissociata e in grado di penetrare nelle fibre nervose e di raggiungere cosi il sito d azione
16 EFFETTO DEL PH
17 Gli AL sono basi deboli Log forma ionizzata = pk a -ph forma non ionizzata Questa dipendenza dal ph puo essere clinicamente importante, perche i tessuti infiammati sono spesso acidi e, quindi, sono in qualche modo resistenti agli anestetici locali Le preparazioni commerciali in cui e aggiunta adrenalina hanno un ph più acido (ph 2-3, altrimenti adrenalina instabile) a causa della presenza di agenti antiossidanti (bisolfito di sodio, che puo scatenare allergie).
18 Anestetici locali: meccanismo d azione Agiscono sui canali del Na + voltaggio-dipendenti
19 Legame degli AL a diversi stati del canale del Na +
20 A. locali: meccanismo d azione Agiscono sui canali del Na + voltaggio-dipendenti Aumento soglia e diminuzione velocita di insorgenza di potenziale d azione Rallentamento conduzione impulso fino a blocco conduzione nervosa Il sito di legame per a.l. e localizzato nella parte interna del canale del sodio voltaggio-dipendente Nella forma ionizzata gli anestetici locali hanno libero accesso al sito di legame all interno del poro solo quando il canale e aperto
21 Membrana assonale Na + Na + Canale aperto Na + Canale chiuso Esterno Interno
22 Membrana assonale A AH + = anestetico protonato A = anestetico non protonato E soprattutto la forma ionizzata a legarsi al canale Na + H + AH + AH + Canale aperto AH + Na + H + AH + Canale chiuso Esterno A Interno
23 Membrana assonale A A A AH + = anestetico protonato A = anestetico non protonato E soprattutto la forma ionizzata a legarsi al canale Na + H + AH + AH + Canale aperto AH + Na + H + AH + AH + Canale chiuso Esterno A A A Interno
24 Membrana assonale A A A AH + = anestetico protonato A = anestetico non protonato E soprattutto la forma ionizzata a legarsi al canale Na + H + AH + AH + Canale aperto AH + (uso- Via idrofilica dipendenza) Na + H + AH + AH + Canale chiuso Esterno A A A Interno
25 Membrana assonale A A A AH + = anestetico protonato A = anestetico non protonato E soprattutto la forma ionizzata a legarsi al canale Na + H + AH + AH + Canale aperto AH + Via idrofobica (non uso-dipendenza) Na + H + AH + AH + Canale chiuso Esterno A A A Interno
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28 A. locali: meccanismo d azione Agiscono sui canali del Na + voltaggio-dipendenti Aumento soglia e diminuzione velocita di insorgenza di potenziale d azione Rallentamento conduzione impulso fino a blocco conduzione nervosa Il sito di legame per a.l. e localizzato nella parte interna del canale del sodio voltaggio-dipendente Nella forma ionizzata gli anestetici locali hanno libero accesso al sito di legame all interno del poro solo quando il canale e aperto Si legano preferenzialmente al canale nello stato inattivo (questo spiega perche il blocco e maggiore quanto + la cellula o il nervo e stimolato o quanto + il potenziale di membrana e depolarizzato)
29 A. locali: meccanismo d azione Agiscono sui canali del Na + voltaggio-dipendenti Aumento soglia e diminuzione velocita di insorgenza di potenziale d azione Rallentamento conduzione impulso fino a blocco conduzione nervosa Il sito di legame per a.l. e localizzato nella parte interna del canale del sodio voltaggio-dipendente La frazione non-ionizzata (liposolubile) dell a. l. e' responsabile della diffusione del farmaco attraverso il tessuto connettivo e le membrane cellulari, in particolare quella assonica, mentre la frazione ionizzata (idrosolubile) e' quella attiva farmacologicamente.
30 A. locali: meccanismo d azione Agiscono sui canali del Na + voltaggio-dipendenti Aumento soglia e diminuzione velocita di insorgenza di potenziale d azione Rallentamento conduzione impulso fino a blocco conduzione nervosa Il sito di legame per a.l. e localizzato nella parte interna del canale del sodio voltaggio-dipendente Concentrazioni elevate di Ca 2+ in sede extracellulare antagonizzano in parte l azione di a. locali Alle concentrazioni impiegate per a. spinale, gli a. locali inibiscono recettori per sostanza P, NMDA e AMPA
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32 Anestetici locali Nella maggior parte dei pazienti il trattamento con anestetici locali causa Scomparsa del dolore Scomparsa sensibilita alla temperatura Scomparsa sensibilita al tatto Scomparsa sensibilita alla pressione Scomparsa sensibilita della funzione motoria I diversi tipi di fibre nervose differiscono per la sensibilita al blocco da a. locale, ma non e ancora chiaro del tutto il motivo alla base
33 Diametro e mielinizzazione Piccole fibre C e Aδ bloccate prima di grandi fibre Aγ, Aβ, Aα Nei nervi mielinizzati e necessario che > 2-3 nodi di Ranvier successivi siano bloccati per impedire propagazione dell impulso (maggiore e il calibro, piu distanti sono i nodi) I nervi mielinizzati sono piu sensibili al blocco da anestetico rispetto a quelli non mielinizzati di calibro simile (fibre B vs fibre C) Frequenza di scarica Fibre sensitive (in particolare quelle dolorifiche) presentano un alta frequenza di scarica e durata potenziale d azione relativamente lunga rispetto a quelle motorie Posizione della fibra nel fascio assonico
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35 Propagazione dell impulso viene impedita nei nervi mielinizzati quando sono bloccati 2-3 o piu nodi di Ranvier consecutivi
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37 Anestetici locali
38 A. locali farmacocinetica Abitualmente iniettati nel derma e nei tessuti molli perinervosi Assorbimento e distribuzione importanti non per insorgenza analgesia, ma per sua estinzione e insorgenza effetti tossici Dose Sede di iniezione (es. epidurale vs nervo sciatico) Legame farmaco-tessuti (maggiore per a. locali + liposolubili) Flusso ematico locale (es. mucosa tracheale vs derma) Vasodilatazione (tranne cocaina, ropivacaina, bupivacaina) Presenza di adiuvanti (es. adrenalina, utile anche in a. spinale; HCO 3- ) Proprieta fisico-chimiche anestetico
39 A. locali adiuvanti Le soluzioni contenenti adrenalina non dovrebbero essere iniettati in tessuti interessati da arterie terminali (es. dita di mani e piedi, orecchie, naso, pene) per potenziale insorgenza di cancrena conseguente a marcata vasocostrizione; attenzione nel muscolo scheletrico dove ci sono i β 2 L'alcalinizzazione degli a. locali (basi deboli) favorisce la formazione di base liposolubile disponibile a passare la membrana assonica. Ciò' può' essere ottenuto con l'aggiunta di bicarbonato alla soluzione anestetica La CO2 diffonde liberamente attraversando l'assone e, favorendo l'acidificazione intracellulare, facilita la formazione della forma cationica dell'anestetico locale, che e' la forma farmacologicamente attiva sui siti recettoriali del canale del sodio voltaggio-dipendenti L aggiunta di bicarbonato può determinare un aumento della concentrazione plasmatica secondaria alla vasodilatazione dovuta alla liberazione di CO2 e all aumentata frazione non-ionizzata dell anestetico locale.
40 A. locali farmacocinetica Abitualmente iniettati nel derma e nei tessuti molli perinervosi Assorbimento e distribuzione importanti non per insorgenza analgesia, ma per sua estinzione e insorgenza effetti tossici A. Locali si legano a alpha1-glicoproteina acida e in parte all albumina A. Locali di distribuiscono in funzione della vascolarizzazione (passano BEE e placenta) Anestetici con legame intermedio esterico vengono metabolizzati da esterasi plasmatiche
41 A. locali farmacocinetica Anestetici con legame intermedio amidico vengono metabolizzati dal fegato (attenzione a pazienti con danno epatico o ridotto gittata cardiaca) Metaboliti escreti per via urinaria (ph influenza eliminazione) Durata dell effetto desiderato Breve Intermedia Lunga Anestetici Procaina, cloroprocaina Lidocaina, mepivacaina, prilocaina Tetracaina, bupivacaina, ropivacaina Somministrazione ripetuta di anestetici locali puo portare a tachifilassi (perdita progressiva capacita tampone sito di iniezione)
42 Esters Plasma Amides
43 Anestetici locali: usi clinici Induzione analgesia durante il parto e nel periodo postoperatorio (es. bupivacaina) Uso topico per la cute e/o le mucose (trattamento sintomatico di prurito anale e genitale, dermatiti da contatto, dermatosi acute e croniche); associati anche con glucocorticoidi o antistaminici (es. dibucaina) Uso topico direttamente su ferite o superfici ulcerate (anestetici poco solubili e, di conseguenza, poco assorbiti; es. benzocaina) Uso topico in oftalmologia (es. proparacaina) Uso parenterale (lidocaina IV) o per os (mexiletina) in pazienti con sindromi dolorose neuropatiche
44 A. locali: effetti collaterali Stimolazione (inibizione interneuroni inibitori) seguita da depressione del SNC (decesso per arresto respiratorio)
45 Convulsive stage CNS depression
46 A. locali: effetti collaterali Stimolazione (inibizione interneuroni inibitori) seguita da depressione del SNC (decesso per arresto respiratorio) Alterazioni cardiache (riduzione eccitabilita elettrica, velocita di conduzione, forza di contrazione) e vascolari (dilatazione arteriolare) Blocco giunzione neuromuscolare dovuto a blocco recettori per l ACh Reazioni di ipersensibilita (soprattutto con anestetici locali di tipo estereo metabolizzati a derivati del PABA) Prilocaina puo determinare metaemoglobinemia (suo metabolita o-toluidina e un ossidante; uso ascorbato o blu di met.)
47 Reazioni avverse METAEMOGLOBINEMIA Deriva dal metabolismo dell anello aromatico della prilocaina a o-toluidina; o Si presenta a una dose di 8 mg/kg (trattata con blu di metilene); La prilocaina controindicata in ostetricia.
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