FARMACI E OBESITA PRESENTE E FUTURO

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1 Brainstorming fra scienza di base e clinica Genova, 8-9 giungo 2017 FARMACI E OBESITA PRESENTE E FUTURO Dr. Guido Salvetti Centro Obesità - UO Endocrinologia I, AOUP Pisa

2 MECCANISMO D AZIONE DEI FARMACI ANTI-OBESITA Farmaci che riducono l assunzione di cibo Farmaci che riducono l assorbimento dei nutrienti Farmaci che aumentano il dispendio energetico

3 Storia dei fallimenti della terapia farmacologica dell obesità Data Farmaco Complicanze gravi 1893 Estratti tiroidei Tireotossicosi 1934 Dinitrofenolo Cataratta, Neuropatia 1937 Anfetamine Tossicodipendenza 1967 Pillole arcobaleno (digitale/diuretici) Decesso 1971 Aminorex Ipert.ne polmonare 1997 Fenfluramina/Fentermina Insuff.valvol. cardiaca Sibutramina SCOUT (complic. cardiovascolari) Rimonabant Complic. psichiatriche Ioannides-Demos LL Journal of obesity 2011 Kakkar AK eur J Int Med 2015

4 INDICE TERAPEUTICO L indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica. Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi ed una dose terapeutica di 2 grammi: Indice terapeutico: Dose tossica Dose terapeutica = 10 2 = 5 Risulta evidente che quanto più l indice terapeutico di un farmaco è basso (vicino all unità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza nel dosaggio del farmaco.

5 SIO management algorithm for patients with overweight or obesity: consensus statement of the Italian Society for Obesity (SIO) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Pazienti adulti IMC 30 kg/m 2 We believe that chronic diseases such as obesity have to be tackled with flexibility and understanding. Any treatment option should be thoroughly explained to the patient, sharing with him the rationale and cost benefit ratio behind any proposed treatment; treatment that has to be ultimately tailored to the individual patient. Finally, we did not indicate any level of evidence or strength of recommendation, since the proposed chart is based on expert opinions and since evidence is at the moment insufficient. IMC 27 < 30 kg/m 2 in soggetti con almeno una comorbidità (prediabete o diabete mellito tipo 2, ipertensione arteriosa, dislipidemia, apnee ostruttive nel sonno) Santini, F., Busetto, L., Cresci, B. et al. Eat Weight Disord (2016) 21: 305. doi: /s

6 ** ** * ** * * * Approvati solo in USA ** Approvati in USA ed in EUROPA

7 Non è possibile visualizzare l'immagine. TERAPIA FARMACOLOGICA DELL OBESITA FARMACI APPROVATI NEL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE Xenical -> ORLISTAT (somm.ne per 2 anni continuativa) Inibizione della LPL intestinale Yanovski, S. Z. et al. New England Journal of Medicine, 2002

8 Jarl S. Torgerson et al. Dia Care 2004;27: RESEARCH DESIGN AND METHODS: In a 4-year, double-blind, prospective study, we randomized 3,305 patients to lifestyle changes plus either orlistat 120 mg or placebo, three times daily. Participants had a BMI >/=30 kg/m2 and normal (79%) or impaired (21%) glucose tolerance (IGT). Primary endpoints were time to onset of type 2 diabetes and change in body weight.

9 Jarl S. Torgerson et al. Dia Care 2004;27: Cumulative incidence of diabetes by study group in all obese patients (IGT or NGT at baseline) and only in obese patients with IGT at baseline.

10 AIFA. Victoza, Scheda tecnica Lancet 2009; 374: Jama 2015; 314 (7): Ann Intern Med 2011; 154: NEGLI STUDI CLINICI ASSOCIATA A CALO PONDERALE: Da sola In combinazione con metformina In combinazione con metformina e glimepiride In combinazione con metformina e rosiglitazone In combinazione con insulina degludec DETERMINA UN MAGGIOR CALO PONDERALE RISPETTO A: Sitagliptin Sitagliptin + metformina Sulfaniluree Placebo DETERMINA UN CALO PONDERALE PARI A: Exenatide Lixisenatide CALO PONDERALE: Maggiore in pz con IMC maggiore alla valutazione basale Direttamente proporzionale all incremento della posologia di liraglutide

11 DISEGNO DELLO STUDIO 3 settimane di screening 2 settimane di run-in con placebo 4 settimane di randomizzazione a liraglutide 1.2, 1.8, 2.4 e 3.0 mg (con incrementi di 0.6 mg a settimana) Gruppo di confronto open-label con Orlistat 120 mg x3/die 16 settimane di dose fissa 20 settimane: consenso per proseguire 52 settimane: chi assumeva liraglutide o placebo passava a liraglutide 2.4 mg settimane: portati a 3 mg se approvato dal comitato etico locale Fino ad 1 anno in doppio cieco (escluso braccio Orlistat) e poi tutto unblinded

12 Quattro studi di FASE 3 Randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllo Arruolamento complessivo: 5358 pazienti 1 Durata di 56 settimane per la valutazione del calo ponderale in pazienti randomizzati obesi e in sovrappeso (di cui hanno completato lo studio) con una delle seguenti condizioni: pre-diabete, ipertensione o dislipidemia. Il 61% presentava pre-diabete al basale. Durata di 56 settimane per la valutazione del calo ponderale di 846 pazienti randomizzati (studio completato da 628), obesi e in sovrappeso con diabete mellito di tipo II scarsamente controllato (HbA1c: 7-10%). Il trattamento iniziale prevedeva: dieta, esercizio fisico, metformina/sulfanilurea/glitazonico in monoterapia o in combinazione. 2

13 3 Durata di 32 settimane per la valutazione della gravità dell apnea nel sonno e del calo ponderale in 359 pazienti randomizzati obesi (di cui 276 hanno completato lo studio) con apnea ostruttiva nel sonno moderata o grave. Durata di 56 settimane per la valutazione del mantenimento del peso corporeo e del calo ponderale in 422 pazienti randomizzati obesi e in sovrappeso (di cui 305 hanno completato lo studio) con ipertensione o dislipidemia, dopo un precedente calo ponderale 5% indotto da una dieta a basso apporto calorico. 4

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15 LIRAGLUTIDE PLACEBO LIRA vs PLACEBO (95% CI) P CAMBIAMENTI NEGLI END POINT CO-PRIMARI E NEI FATTORI DI RISCHIO CARDIOMETABOLICO LIRAGLUTIDE 3.0 vs PLACEBO Importante riduzione dei livelli di HbA1c e di glicemia a digiuno Maggiore riduzione dei valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica Maggiore riduzione del colesterolo totale, non HDL e dei trigliceridi

16 Caratteristiche farmacologiche NALTREXONE Antagonista del recettore degli oppioidi Utilizzato per il trattamento della dipendenza da oppiacei e alcool Target nucleo arcuato dell'ipotalamo POM-C controllo dell'assunzione di cibo e dispendio energetico BUPROPIONE Antidepressivo Inibisce il re-uptake della dopamina e della noradrenalina utilizzato per indurre la sospensione del fumo via mesolimbica del sistema dopaminergico che controlla gli aspetti gratificanti di cibo e degli stimoli legati all'alimentazione. L associazione Naltrexone +Buproprione si trova in commercio col nome CONTRAVE (USA)/MYSIMBA (Europa)

17 Studio di fase 3, randomizzato in doppio cieco, placebo-controllo, condotto in 34 centri degli USA dall Ottobre 2007 al Maggio 2009 (durata 56 settimane). Popolazione arruolata nello studio: 1742 soggetti tra uomini/donne; Età: anni IMC: Kg/m 2 (obesità senza complicanze); IMC: Kg/m 2 sovrappeso/obesità con complicanze (ipertensione/dislipidemia) Randomizzati 1:1:1 a dieta ipocalorica + Placebo BID; Bupropione 360 mg + Naltrexone 16 mg; Bupropione 360 mg + Naltrexone 32 mg in monosomministrazione Criteri di esclusione: APP/APR positiva per: patologie psichiatriche Studio di fase 3, randomizzato in doppio cieco, placebo-controllo, bracci paralleli, condotto in 36 centri degli USA Dicembre 2007 al Giugno 2009 (durata studio 56 settimane) Popolazione arruolata nello studio: 1496 uomini/donne; Età: anni IMC: Kg/m 2 (obesità senza complicanze) IMC: Kg/m 2 sovrappeso/obesità con complicanze (ipertensione/dislipidemia) Randomizzati: 2:1: Bupr.360 mg + Naltr. 32 mg; Placebo BID End-point co-primaro: calo ponderale a 28 settimane dove 128 re-randomizzati a NN 32mg e 123 NN 48 mg

18 Primary and Secondary Outcomes for Participants Completing 56 Weeks COR I COR II Placebo NBR 16 mg NBR 32 mg Placebo NBR 32 mg (n = 290) (n = 284) (n = 296) Change in body weight (%) 1.8% 6.7%* - 8.1%* - 1.4% - 8.2%* - 1.4% Participants with a weight loss of 5% or more Participants with a weight loss of 10% or more Participants with a weight loss of 15% or more 67 (23%) 155 (55%)* 183 (62%)* 21.7% 64.9%* 31 (11%) 85 (30%)* 102 (34%)* 7.9% 39.4%* 9 (3%) 40 (14%)* 51 (17%)* 3.4% 18.9%* *p > compared with placebo

19 Commonly Reported Adverse Events in Two Trials COR I COR II Placebo NBR 16 mg NBR 32 mg Placebo NBR 32 mg Nausea 30 (5.3%) 155 (27.2%)* 171 (29.8%)* 6.9% 29.2%* Headache 53 (9.3%) 91 (16.9%)* 79 (13.8%)* 8.7% 17.5%* - 1.4% Constipation 32 (5.6%) 90 (15.8%)* 90 (15.7%)* 7.1% 19.1%* Dizziness 15 (2.6%) 44 (7.7%)* 54 (9.4%)* 3.7% 6.9%* Vomiting 14 (2.5%) 36 (6.3%)* 56 (9.8%)* 2.0% 8.5%* Dry mouth 11 (1.9%) 42 (7.4%)* 43 (7.5%)* 2.6% 9.1%* *p > 0.05 compared with placebo

20 Caratteristiche farmacologiche LORCASERINA Capostipite dei farmaci che agiscono come agonisti selettivi del recettore della serotonina 2C (5HT2C), recettore iper-espresso nel cervello, specie nell'ipotalamo, nei centri di regolazione di appetito e la sua stimolazione è correlata con l aumento/comparsa del senso di sazietà Il farmaco in commercio si chiama: BELVIQ (USA)

21 BLOSSOM DM Behavioral Modification and Lorcaserin for Obesity and Overweight Management in Diabetes Mellitus Studio, randomizzato, placebo-controllo, condotto in 58 centri degli USA dal Dicembre 2007 all Agosto 2010 Popolazione arruolata nello studio: 604 soggetti tra uomini/donne; Età: anni IMC: Kg/m 2 sovrappeso/obesità con complicanze (ipertensione/dislipidemia) In terapia con metfomina o sulfaniluree o entrambe Con valori di HbA1c: 7-10 % Randomizzati: 2:1:2: Lorcaserina 10 mg BID + Lorcaserina 10 mg monos.; Placebo

22 BLOSSOM DM Trial Eccesso ponderale

23 BLOSSOM DM Trial Eventi avversi e valvulopatia

24 Caratteristiche farmacologiche FENTERMINA HCl Molecola anoressizzante ad azione noradrenergica (negli USA il più venduto farmaco dimagrante, con circa 6,1 milioni di prescrizioni scritte nel 2009): agisce nelle prime fasi del giorno e viene prontamente assorbita nel tratto gastrointestinale TOPIRAMATO Farmaco antiepilettico. Induce sazietà e riduzione dell appetito L associazione Fentermina+Topiramato si trova in commercio col nome: QSYMIA (USA)

25 Studio in doppio cieco, per gruppi paralleli suddiviso in tre bracci condotto in 91 centri degli USA Novembre 2007 al Maggio 2009 (durata totale56 settimane) Popolazione arruolata nello studio: 1496 uomini/donne; Età: anni; IMC: 35 kg/m 2 Trigliceridi 200 mg/dl (non in tp/in tp con un ipolipemizzante orale); PAS/PAD140/90 mmhg (non in tp/in tp con due anti-ipertensivi); Glicemia a digiuno 110 mg/dl Randomizzati 2:1:2 dieta ipoc: Placebo; Fentermina/Topiramato 3.75/23 mg; Fentermina/Topiramato 15/92 mg Studio di fase 3, randomizzato,in doppio cieco,placebo controllo,condotto in 93 centri degli USA Popolazione arruolata nello studio: 2487 uomini/donne; Età: anni IMC: Kg/m 2 con due o più comorbidità (incluse ipertensione/dislipidemia/dm/pre-diabete/obesità viscerale) PAS mmhg (con PAS mmhg se con DM); PAD mmhg (con PAD mmhg se con DM); In terapia con almeno due anti-ipertensivi o due ipolipemizzanti orali o metfomina; Glicemia > 7.77 mmol/l dopo 2 ore dal carico orale di glucosio; Trigliceridi tra mmol/l e glicemia a digiuno > 5.55 mmol/l111 Randomizzati 2:1:2 dieta ipoc: Placebo; Fentermina/Topiramato7.5/46 mg; Fentermina/Topiramato15/92 mg

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27 Eventi avversi più comuni nei due studi EQUIP CONQUER Placebo PHE/TP PHE/TP Placebo PHE/TP PHE/TP 3.75/23 mg 15/92 mg 7.5/46 mg 15/92 mg Paresthesia 1.9% 4.2% 18.8%* 2% 14%* 21%* - 1.4% Constipation 6.8% 7.9% 14.1%* 6% 15%* 17%* Dry mouth 3.7% 6.7% 17%* 2% 13%* 21%* Dysgeusia 1.0% 1.3.% 8.4%* 1% 7%* 10%* Dizziness 4.1% 2.9% 5.7% 3% 7%* 10%* Anxiety 1.2% 2.9% 3.7%* 2% 2% 4%* Irritability 0.6% 1.7% 4.5%* <1% 3%* 3%* Insomnia 4.9% 5.0% 7.8% 5% 6% 10%* *p > 0.05 compared with placebo

28 Il calo di peso riduce il rischio di eventi cardiovascolari associati alla obesità

29 Modificata da Bray G.A. et all. Lancet, Feb Management of obesity

30 SUSTAIN clinical programme SEMAGLUTIDE SUSTAIN 1 Monotherapy Drug-naïve (N=388, 30 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg placebo SUSTAIN 4 vs basal insulin MET, MET/SU (N=1089, 30 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg insulin glargine SUSTAIN 2 vs DPP-4 inhibitor MET, TZD, MET/TZD (N=1231, 56 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg sitagliptin 100 mg SUSTAIN 5 Add-on to basal insulin Basal insulin ± MET (N=397, 30 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg placebo SUSTAIN 3 vs QW GLP-1RA 1 2 OAD (N=813, 56 w) semaglutide 1.0 mg exenatide 2.0 mg

31 Change in body weight SUSTAIN 1 1 Monotherapy 30 weeks Baseline: 92 kg SUSTAIN 2 2 vs DPP-4 inhibitor 56 weeks Baseline: 90 kg SUSTAIN 3 3 vs QW GLP-1 56 weeks Baseline: 96 kg SUSTAIN 4 4 vs basal insulin 30 weeks Baseline: 94 kg SUSTAIN 5 5 Add to basal insulin 30 weeks Baseline: 92 kg Sema Sema PBO 0.5 mg 1.0 mg Sema Sema Sita 0.5 mg 1.0 mg 100 mg Sema Exe ER 1.0 mg 2.0 mg Sema Sema 0.5 mg1.0 mg IGlar Sema Sema 0.5 mg 1.0 mg PBO

32 Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes SUSTAIN 6 Semaglutide: Appetite and energy intake Steven P.M. et al NEJM 2016

33 Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity Trial information Trial Randomizzato, in singolo centro, in doppio cieco, di semaglutide once-weekly controllato con placebo Due periodi di trattamento di cross-over 12 settimane separati da un periodo di wash-out di 5-7 settimane L'endpoint primario è stato quello di confrontare l'effetto di semaglutide e placebo sull apporto energetico ad libitum Conclusioni: Dopo 12 settimane di trattamento con Semaglutide vs placebo: L apporto energetico ad libitum era sostanzialmente minore nel gruppo semaglutide con conseguente maggiore perdita di peso e maggiore riduzione di massa grassa rispetto a quella magra Oltre a ridurre l'assunzione di energia i meccanismi probabili per la perdita di peso indotta da semaglutide incluso un minore appetito e desiderio di cibo sono un migliore controllo della qualità dei cibi con minore preferenza per cibi grassi e quelli ad alta densità energetica. Nessuna differenza per quanto riguarda la comparsa di nausea E stata osservata una riduzione del metabolismo basale, ma non significativa dopo l'aggiustamento per massa corporea magra Blundell et all - accepted for publication

34 SUMMARY Dopo vari anni di ricerca, l'obesità è ancora una malattia con un bisogno medico/farmacologico non soddisfatto. Ancora pochi prodotti sono stati approvati, ed l indice terapeutico desta ancora preoccupazioni circa la loro tollerabilità/sicurezza. Molti altri composti sperimentati per interagire con una vasta gamma di obiettivi hanno mostrato incoraggianti risultati pre-clinici. Purtroppo, nonostante i risultati positivi in modelli animali molti di questi composti non hanno rispettato le attese in fase II. Negli ultimi anni la ricerca si è spostata da composti in grado di interagire con neuromediatori verso composti in grado di interagire con sostanze prodotte in periferia e/o verso prodotti dell intestino con in alcuni casi risultati più promettenti. Sulla base del successo della terapia combinata anche in altre malattie croniche emerge sempre maggiormente l'importanza di una terapia multi-target per il trattamento di questa patologia

35 Grazie per l attenzione