Nuovi biomarkers nella diagnosi e prognosi della NASH

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Martina Chiesa
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1 Finanziamento di Ateneo per progetti di ricerca scientifica FRA 215 Nuovi biomarkers nella diagnosi e prognosi della NASH Focus on Bariatric Surgery - Trieste 1 Marzo, 217 Natalia Rosso, PhD Pablo J. Giraudi, PhD

2 Cambio stile della vita Sovrappeso Complicazioni metaboliche Sindrome metabolica Rischio Cardiovascolare Manifestazioni epatiche NAFLD/NASH

3 Cause della NAFLD Cause Primarie Cause Secondarie Farmaci Steroids, Amiodarone, Tamoxifen, etc. Alterazioni genetiche Lipodystrophy, Dysbetalipoproteinemia, Weber Christian disease Metabolic Syndrome Nutrizionali TPN Rapid weight loss Bariatric surgery Starvation Small bowel diseases: IBD Bacterial overgrowth Epatotossine ambientali: Petrochemicals

4 Progressione della NAFLD NAFLD NASH Cirrhosis HCC Steatosis Lipotoxicity Inflammation Oxidative stress Hepatocyte injury HSC activation ECM remodeling Fibrogenesis Liver fibrosis Functional complications End stage liver damage

6 Conseguenze della NAFLD/NASH La NAFLD/NASH è la causa più comune delle malattie epatiche croniche Si prevede che per il 23, sarà la causa più frequente per l indicazione del trapianto di fegato 214 Rosso, N. et al WJG

7 Diagnosis La biopsia epatica è il gold standard nella diagnosi della NAFLD e per la classificazione istologica del danno epatico Tuttavia, per motivi etici è impossibile eseguire una biopsia epatica a tutti i soggetti a rischio D altronde, questa tecnica non consente di fare uno screening continuo Ad oggi NON esistono dei test diagnostici non invasivi affidabili Urge lo sviluppo di tecniche non invasive in grado di monitorare in modo dinamico la progressione della fibrosi Aim Identificazione e validazione di biomarkers non invasivi in soggetti con NAFLD.

8 Scelta delle proteine specifiche Coinvolte nel progresso della malattia, Solo quelle secrete/rilasciate nel sangue/siero Softwares utilizzati per lo studio nel Social Networks

9 VTN SPARC Col1A3 LAMB1 IGF2 LGALS1 Osteopontin CK 18 LCP1 α SMA EGFR EPICAN UBE4B FGF21 IBP 3 AFABP

Corte di Grandi Obesi 1 (sottoposti a chirurgia bariatrica) Fegato Analisi Molecolare Score Istopatologico 2 Sangue Quantificazione Proteica Plasma In collaborazione con: 1 Dipartimento Chirurgia

10 Corte di Grandi Obesi 1 (sottoposti a chirurgia bariatrica) Fegato Analisi Molecolare Score Istopatologico 2 Sangue Quantificazione Proteica Plasma In collaborazione con: 1 Dipartimento Chirurgia Generale - Ospedale di Cattinara :Dr. Silvia Palmisano, Dr. Michela Giuricin, Prof. Nicolò de Manzini 2 School of Anatomic Pathology, Department of Medical, Surgical and Health Sciences, University of Trieste - Deborah Bonazza, Fabrizio Zanconati

11 Parameters are presented as means ±SD, units are in parentheses. *p<.5 was considered statistically significant Caratteristiche della corte in studio

12 AST A) B) ** GGT ** ** AST (UI/L) CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Metabolic Cirrhosis CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Metabolic Cirrhosis C) D) ALT AST/ALT ALT (U/L) GGT (U/L) Ratio 5 1 CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Metabolic Cirrhosis CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Metabolic Cirrhosis Boxplot of serum surrogate markers level in relation to the stage of fibrosis. A) Aspartate aminotransferase (AST); B) Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT); C) Alanine aminotransferas (ALT); and D) Ratio AST/ALT. F/F1 (non significan/minimal fibrosis) and F2/F3 (significant/moderate fibrosis) in the MO cohort. **Significant at p<.1.

13 Cirrhosis Validazione dei biomarkers candidati vs fibrosis stage. A) B) C) IGF2 EGFR *** *** CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Cirrhosis D) CD44 E) SPARC Plasmatic level (ng/ml) Plasmatic level (ng/ml) Plasmatic level (ng/ml) EGFR/IGF2 Plasmatic level (ng/ml) Ratio * *** * *** *** ** ****** * ** CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Cirrhosis CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Cirrhosis CTRLs (Lean) F/F1 F2/F3 Cirrhosis ***Significant at p<.1; **significant at p<.1 and ***significant at p<.5.

14 Correlazione di IGF2, EGFR e il ratio EGFR/IGF2 nella corte di grandi obesi IGF2 EGFR EGFR/IGF2 ratio Parameter rho p value* rho p value* rho p value* BMI Triglycerides Total cholesterol ** HOMA IR FLI Steatosis NAS Lobular Inflammation.3.24*.28.21*.3.27* Ballooning AST/ALT ratio GGT FIB Fibrometer Fibrosis.36.6**.29.18*.63 <.1

15 Receiver operating characteristic (ROC) curves 12 1 Sensitivity (%) IGF2 marker EGFR marker EGFR/IGF2 ratio Fibrometer FIB Specificity (%)

16 Conclusioni IGF2 e il ratio IGF2/EGFR: permette differenziare stadi iniziali di fibrosi nella popolazione di grandi obesi Obese children: 99 IGF1 and 2 reduction with liver fibrosis Adult population: 648 patients Reduction of IGF2 associated with liver fibrosis

17 Validazione II : Parametri Biochimici e clinici vs. concentrazione plasmatica biomarkers candidati nel follow-up post intervento T 6M 12M

Parametri Biochimici e clinici T 6M 12M Body mass index Fasting Glucose HOMA-IR BMI 8 6 4 2 T *** T6M Outcome T12M Fasting Glucose (mg/dl) 2 15 1 5 T *** T6M outcome T12M HOMA-IR 25 2 15 1 5 T *** **

18 Parametri Biochimici e clinici T 6M 12M Body mass index Fasting Glucose HOMA-IR BMI T *** T6M Outcome T12M Fasting Glucose (mg/dl) T *** T6M outcome T12M HOMA-IR T *** ** T6M Outcome T12M Glycated hemoglobin (% ) Glycated Hemoglobin ** * T T6M Outcome T12M Triglycerides (mg/dl) T Triglycerides T6M ** Outcome T12M GGT (U/L) T GGT * *** T6M Outcome T12M Improvement of BMI, glucose & lipids metabolism parameters and liver enzymes after 6 and 12 month of surgery

Livelli plasmatici dei biomarkers candidate durante 1 anno di follow-up up T 6M 12M IGF2 EGFR IGF2 plasma level (ng/ml) 2 15 1 5 T ** *** T6M T12M time after surgery Ctrls EGFR plasma

19 Livelli plasmatici dei biomarkers candidate durante 1 anno di follow-up up T 6M 12M IGF2 EGFR IGF2 plasma level (ng/ml) T ** *** T6M T12M time after surgery Ctrls EGFR plasma level (ng/ml) T *** *** * T6M T12M time after surgery Ctrls IGF2. **p<.1 T vs T12M IGF2. ***p<.1 T vs Ctrls EGFR. *p<.5 T vs T6M EGFR. **p<.1 T vs T12M EGFR ***p<.1 T vs Ctrls

valori dei controlli normopeso dopo 12 mesi.

20 Conclusioni IGF2 and EGFR: permettono differenziare stadi iniziali di fibrosi epatcica vs. controlli normopeso Follow up: i livelli plasmatici di IGF2 and EGFR migliorano dopo l intervento chirurgico tornando ai valori dei controlli normopeso dopo 12 mesi. Questo dato permette ipotizzare che i livelli plasmatici dei biomarcatori candidati sono lo sufficientemente sensibili per poter monitorare la progressione del danno epatico nello sviluppo della NAFLD e l evoluzione della NASH

21 Conclusioni generali Quanta acqua sta entrando (fibrogenesis) Tecniche diagnostiche STATICHE Vs. Misurazione della quantità d acqua (fibrosis stage) Tecniche Diagnostiche DINAMICHE Quanta acqua sta uscendo (fibrosis resolution)

Anatomia Patologica Deborah Bonazza Cristina Bottin Fabrizio Zanconati Clinica Patologia del Fegato

22 Acknowledgements FIF NAFLD Group Pablo Giraudi Sabrina Gambaro Claudio Tiribelli Dip. Chirurgia Generale Silvia Palmisano Michela Giuricin Nicolò Demanzini Dip. Anatomia Patologica Deborah Bonazza Cristina Bottin Fabrizio Zanconati Clinica Patologia del Fegato Lory Crocè & Staff Giorgio Soardo Finanziamento di Ateneo per progetti di ricerca scientifica FRA Post Doctoral Fellowship Dr. Pablo J Giraudi

24 WHO Fact Sheet N 311, January 215 Fatti sull obesità Dal 198, l incidenza dell'obesità si è raddoppiata a livello mondiale Nel 214, più di 1.9 bilioni di adulti, di più di 18 anni, erano già in sovrappeso. Di questi più di 6 milioni erano obesi La maggior parte della popolazione mondiale abita in paesi dove il sovrappeso uccide più persone che il sottopeso. 42 milioni di bambini di età inferiore a 5 anni presentavano segni di sovrappeso e/o obesità già nel 213 L OBESITA SI PUO PREVENIRE ED E REVERSIBILE!

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