Biopsia percutanea del fegato nell era dell elastografia: quali indicazioni?

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1 Biopsia percutanea del fegato nell era dell elastografia: quali indicazioni? Prof. Fabio Piscaglia Unità di Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna

2 In passato la biopsia epatica veniva utilizzata come principale strumento in grado di definire la causa di un epatopatia. Con la maggiore conoscenza della storia naturale delle malattie e la scoperta di nuovi farmaci la biopsia oggi ha un importante ruolo nel management del paziente in quanto test in grado di fornire informazioni prognostiche e terapeutiche. F. Piscaglia. Personal communcation. La scoperta dei virus epatitici (e la conseguente messa a punto di tecniche di diagnostica sierologica) e lo sviluppo di metodiche di imaging sempre più accurate, hanno ridimensionato l aspetto diagnostico nella maggior parte delle epatopatie diffuse e delle lesioni focali. La biopsia epatica rappresenta invece tuttora il gold standard per stabilire l entità del danno epatico in termini di attività di malattia (grading) e stadio raggiunto dalla stessa (staging). Tuttavia lo sviluppo delle tecniche elastometriche basate su Shear Wave (Transient Elastography con Fibroscan, ARFI e 2D SWE Aixplorer) hanno dimostrato una elevate accuratezza nel definire gli stadi estremi di fibrosi (assente o molto lieve da un lato e cirrosi dall altro) ma una accuratezze moderate negli stadi intermedi.

3 American Association for the Study of Liver Disease 2009 Ruolo della biopsia epatica: 1. Diagnosi 2. Valutazione prognostica 3. Decisione terapeutica

4 Schema adattato da linee guida AASLD 2009 Diagnosi: paziente con alterazione degli enzimi epatici Aumento prevalente di GOT/GPT rispetto a FA/gamma-GT Cause frequenti di epatopatia Cause non frequenti di epatopatia Cause non epatiche Indagini sierologiche virali HCV, HBV Epatite autoimmune ANA, SMA, LKM, LC1 Connetiviti, miopatie Epatopatia alcolica anamnesi, gamma-gt GOT/GPT>2 Emocromatosi Ferritina, saturazione, genetica Malattia celiaca NAFLD fattori predisponenti esclusione alcol ecografia Wilson's disease Ceruloplasmina, cupruria Kayser-Fleisher Iper-ipofunzione tiroidea Farmaci anamnesi, relazione temporale Porfirie porfirine sangue, urina Biopsia epatica

5 Schema adattato da linee guida AASLD 2009 Diagnosi: paziente con alterazione degli enzimi epatici (2) Aumento prevalente di FA/gamma-GT rispetto a GOT/GPT Ecografia Vie biliari dilatate (colestasi extraepatica) Vie biliari non dilatate (colestasi intraepatica) ERCP / Colangio-RM / TC Anticorpi anti-mitocondrio Sierologia epatiti virali Farmaci Biopsia epatica

6 Valutazione del danno epatico: Grading e Staging Grading: valutazione semiquantitativa dell attività necroinfiammatoria del parenchima epatico conseguente alla noxa patogena. Valutazione dell infiltrazione linfocitaria degli spazi portali, del lobulo epatico e della lamina limitante degli spazi portali. Un attività necroinfiammatoria intensa è un fattore di rischio per una rapida evoluzione dell epatopatia. Staging: valutazione del grado di fibrosi. Fibrosi epatica: modificazione strutturale del fegato indotta da un insulto prolungato nel tempo e caratterizzata da un accumulo progressivo di collagene. La fibrosi è il terminale comune derivante da qualsiasi noxa patogena. Pertanto la sua quantizzazione rappresenta una misurazione del grado di avanzamento del danno epatico. E il più importante parametro per valutare il rischio di progressione della malattia e per decidere la necessità della terapia.

7 Modelli di quantificazione del Grading e dello Staging Il più utilizzato è l indice di attività istologica (HAI) o Knodell score Prevede 4 punteggi separati per ogni componente della lesione: 1. Da 0 a 10 per la necrosi periportale con o senza necrosi a ponte 2. Da 0 a 4 per la degenerazione intralobulare e necrosi focale 3. Da 0 a 4 per l infiammazione portale 4. Da 0 a 4 per la fibrosi Le prime tre categorie valutano l attività infiammatoria (grading), la quarta categoria valuta il grado di fibrosi ed alterazione dell architettura epatica (staging) METAVIR Prevede 2 principali categorie: A: attività istologica, F: fibrosi A0: assenza di attività F0: assenza di fibrosi A1: attività lieve F1: fibrosi portale in assenza di setti A2: attività moderata F2: fibrosi portale con rari setti A3: attività severa F3: numerosi setti in assenza di cirrosi F4: cirrosi

8 STAGING OF CHRONIC VIRAL DISEASE PROGRESSION OF CHRONIC HEPATITIS C AND THE METAVIR SCORE F0 no fibrosis F1 mlld fib F2 moderate fib F3 severe fib F4 cirrhosis 1-6 YRS 5-15 YRS 5-15 YRS 1-6 YRS PERIPORTAL AND LOBULAR NECROSIS PORTAL TRACT EXPANSION (FIBROSIS + INFLAMMATION) PERIPORTAL AND LOBULAR NECROSIS FORMATION OF SEPTA (FIBROSIS + INFLAMMATION) Other scoring systems exist (Ishak, Knodell, Scheuer) PERISEPTAL NECROSIS BRIDGING SEPTA (FIBROSIS + INFLAMMATION + ANGIOGENESIS) PERISEPTAL NECROSIS CIRRHOTIC NODULE (FIBROSIS + INFLAMMATION + ANGIOGENESIS)

9 Valutazione della fibrosi con metodiche non invasive 1. Test sierici di fibrosi: conta piastrinica, rapporto AST/ALT, tempo di protrombina, PGA index, PGAA index, APRI, fibrotest, etc. 2. Ecografia addominale 3. Fibroscan: analisi elastografica dell elasticità del tessuto. VANTAGGI : Ripetibili Ben accetti dal paziente Identificano i pazienti con fibrosi assente, lieve o severa Escludono dalla biopsia epatica i pazienti con cirrosi Monitoraggio dei pazienti con fibrosi intermedia diagnosticata alla biopsia epatica SVANTAGGI : Non valutano gli stadi intermedi della fibrosi Non ancora validati nella pratica clinica Influenzabili da molti fattori e dall eziologia F. Piscaglia. Personal communcation.

10 Aumento ALT/AST, FA, Gamma-GT Anamnesi / Esame obiettivo Diagnosi presuntiva di epatopatia Test eziologici di prima linea Test eziologici di seconda linea Nel 80-90% diagnosi della natura dell'epatopatia Nel 10-20% eziologia non determinata Biopsia epatica Grading e staging Diagnosi / Grading e Staging Schema adattato da linee guida AASLD 2009

11 Chronic viral hepatitis Fibroscan and diagnosis of cirrhosis. Optimal diagnostic accuracy (AUROC approx 0.95) Castera L, J Hepat 2009

12 Chronic viral hepatitis Fibroscan and diagnosis of significant fibrosis (Metavir F2). Suboptimal accuracy (AUROC approx 0.84). Clinical relevance? (mainly to rule out significant fibrosis). Does not avoid biopsy. Castera L, J Hepat 2009

13 HBV Elastography confounding factors (fibrosis may be overestimated). - postprandial state - liver hepatitis flares (transaminases 3-5 fold UNL) - biliary obstruction - cardiac failure HCV

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15 2012 Total 914 patients Accuracy of pswe with ARFIq in liver fibrosis assessment is now available also in very large multicenter series. F0/F1 and F4 are well identified, while F2/F3 tend to overlap with neighbouring stages

16 Principali indicazioni alla biopsia epatica Assieme all elastografia ciò che oggi più impatta sull indicazione alla biopsia è la disponibilità dei nuovi farmaci antivirali (HBV e HCV)

17 Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite autoimmune.. 3. Diagnosi (forme AMA negative) e stadiazione della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante (dei piccoli dotti). 4. Diagnosi delle malattie epatiche da difetti metabolici (emocromatosi, Wilson, glicogenosi, etc). 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Diagnosi eziologica della insufficienza epatica acuta. 7. Diagnosi e stadiazione del danno epatico da farmaci. 8. Diagnosi differenziale delle lesioni focali epatiche. 9. Test diagnostico da considerare nella febbre di ndd (con coltura di tessuto). 10. Disfunzione epatica dopo OLT (rigetto acuto, cronico, recidiva della malattia epatica primitiva, complicanze infettive, epatitie autoimmune de-novo ). 11. Valutazione dell idoneità del donatore nel trapianto di fegato da cadavere e da vivente. F. Piscaglia. Personal communcation.

18 Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite Non autoimmune.. più biopsia se: - Elasto ed ecografia chiara cirrosi F4 o fibrosi severa F3 con eziologia 3. Diagnosi (forme AMA negative) e stadiazione della cirrosi biliare primitiva e univoca. Va direttamente al trattamento per quanto disponibile della colangite sclerosante (dei piccoli dotti). - Elasto ed ecografia: quadro sostanzialmente nella norma (fibrosi F0/ 4. Diagnosi delle malattie epatiche da difetti metabolici (emocromatosi, Wilson, F1, <6.9 KPa) - Elasto glicogenosi, poco attendibile etc). per motivi tecnici o per fattori confondenti 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Ancora Diagnosi biopsia eziologica se: della insufficienza epatica acuta Elasto Diagnosi ed ecografia e stadiazione stadio del danno intermedio epatico da (F2/F3, farmaci. 7-9 Kpa) per 8. confermare Diagnosi differenziale eligibilità ed delle indicazione lesioni focali a terapie epatiche. antivirali 9. - Discrepanza Test diagnostico tra dati considerare clinici o ecografici nella febbre ed di elastografici ndd (con coltura o importante di tessuto). 10. discrepanza Disfunzione tra epatica diverse dopo tecniche OLT (rigetto elastografiche acuto, cronico, recidiva della malattia - Se epatica eziologia primitiva, non complicanze univoca e sospetta infettive, fibrosi epatitie significativa autoimmune (forme de-novo ). miste 11. con Valutazione componente dell idoneità autoimmune del donatore o metabolica nel trapianto in cui di può fegato essere da cadavere indicato e un da approccio vivente. terapeutico per la seconda opzione) o elevati indici di necroinfiammazione F. Piscaglia. Personal communcation.

19 F. Piscaglia. Personal communcation. Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite autoimmune.. 3. Diagnosi (forme AMA negative) e stadiazione della cirrosi biliare primitiva e Non della più colangite biopsia sclerosante se ALD o (dei NAFLD piccoli e: dotti) Transaminasi Diagnosi delle normali, malattie eziologia epatiche da fondata difetti metabolici ed elasto (emocromatosi, attendibile ed Wilson, indicativa glicogenosi, di assenza etc). di fibrosi significativa (quadro di F0/F1, <7 KPa) - Franca cirrosi 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Diagnosi eziologica della insufficienza epatica acuta. 7. Ancora Diagnosi biopsia e stadiazione se: del danno epatico da farmaci Conferma Diagnosi differenziale diagnostica delle di sospetto lesioni focali di epatite epatiche. autimmune, a 9. prescindere Test diagnostico da stadio da considerare nella febbre di ndd (con coltura di tessuto) Differenziazione Disfunzione epatica NAFLD dopo / OLT NASH (rigetto dopo acuto, che cronico, gli interventi recidiva con della successo malattia sullo stile di vita non hanno totalmente normalizzato il quadro epatica primitiva, complicanze infettive, epatitie autoimmune de-novo ). biochimico (transaminasi o ggt alterate) 11. Valutazione dell idoneità del donatore nel trapianto di fegato da cadavere e - Stadiazione più accurata se elastografia sospetta fibrosi significativa da vivente. ( 7 KPa) in caso di ALD, NAFLD/NASH o autoimmune

20 F. Piscaglia. Personal communcation. Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite autoimmune.. 3. Diagnosi epatite autoimmune (forme AMA negative) e stadiazione della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante (dei piccoli dotti). 4. Diagnosi delle malattie epatiche da difetti metabolici (emocromatosi, Wilson, Ancora glicogenosi, biopsia etc). 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Diagnosi eziologica della insufficienza epatica acuta. 7. Diagnosi e stadiazione del danno epatico da farmaci. 8. Diagnosi differenziale delle lesioni focali epatiche. 9. Test diagnostico da considerare nella febbre di ndd (con coltura di tessuto). 10. Disfunzione epatica dopo OLT (rigetto acuto, cronico, recidiva della malattia epatica primitiva, complicanze infettive, epatitie autoimmune de-novo ). 11. Valutazione dell idoneità del donatore nel trapianto di fegato da cadavere e da vivente.

21 F. Piscaglia. Personal communcation. Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite autoimmune.. 3. Diagnosi (forme AMA negative) e stadiazione della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante (dei piccoli dotti). 4. Diagnosi delle malattie epatiche da difetti metabolici (emocromatosi, Wilson, glicogenosi, etc). 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Non Diagnosi più biopsia eziologica se: della insufficienza epatica acuta Franca Diagnosi cirrosi e stadiazione e dati del laboratorio danno epatico che rendono da farmaci. eziologia univoca (es. 8. portatore Diagnosi omozigote differenziale gene delle emocromatosi) lesioni focali epatiche Glicogenosi Test diagnostico già appurata da considerare nella febbre di ndd (con coltura di tessuto). 10. Disfunzione epatica dopo OLT (rigetto acuto, cronico, recidiva della malattia Ancora biopsia se: epatica primitiva, complicanze infettive, epatitie autoimmune de-novo ). - Conferma diagnostica per dati eziologici non univoci 11. Valutazione dell idoneità del donatore nel trapianto di fegato da cadavere e - Stadiazione incerta (Fibroscan >7 Kpa) da vivente.

22 F. Piscaglia. Personal communcation. Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite autoimmune.. 3. Diagnosi (forme AMA negative) e stadiazione della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante (dei piccoli dotti). 4. Diagnosi delle malattie epatiche da difetti metabolici (emocromatosi, Wilson, glicogenosi, etc). 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Diagnosi eziologica della insufficienza epatica acuta. 7. Diagnosi e stadiazione del danno epatico da farmaci. 8. Ancora Diagnosi biopsia: differenziale delle lesioni focali epatiche Ma Test spesso diagnostico la causa da considerare resta ignota nella se febbre non si di era ndd raggiunto (con coltura un di sospetto tessuto). 10. clinico Disfunzione sulla base epatica dei dopo dati OLT clinici (rigetto e laboratoristici acuto, cronico, recidiva della malattia epatica primitiva, complicanze infettive, epatitie autoimmune de-novo ). 11. Valutazione dell idoneità del donatore nel trapianto di fegato da cadavere e da vivente.

23 F. Piscaglia. Personal communcation. Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite Non autoimmune.. più biopsia se: 3. - Interpretazione Diagnosi (forme eziologica AMA negative) molto e stadiazione verosimile della e quadro cirrosi clinico/ biliare primitiva e laboratoristico della colangite senza sclerosante progressione (dei piccoli dotti). 4. Diagnosi delle malattie epatiche da difetti metabolici (emocromatosi, Wilson, glicogenosi, etc). 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Diagnosi eziologica della insufficienza epatica acuta. 7. Diagnosi e stadiazione del danno epatico da farmaci. 8. Diagnosi differenziale delle lesioni focali epatiche. 9. Test diagnostico da considerare nella febbre di ndd (con coltura di tessuto). 10. Ancora Disfunzione biopsia epatica se: dopo OLT (rigetto acuto, cronico, recidiva della malattia - Enzimi epatica epatici primitiva, persistentemente complicanze infettive, alti / epatitie progressione autoimmune dopo de-novo ). sospensione 11. farmaco Valutazione indiziato dell idoneità del donatore nel trapianto di fegato da cadavere e - Stadiazione da vivente. incerta o presenza di fattori di confondimento

24 F. Piscaglia. Personal communcation. Principali indicazioni alla biopsia epatica 2009 vs Grading e staging dell epatite cronica HCV, HBV e HDV relata 2. Diagnosi, grading e staging di steatoepatite alcolica e non alcolica, epatite autoimmune.. 3. Ancora Diagnosi biopsia (forme in AMA quanto negative) tali indicazioni e stadiazione non della sono cirrosi impattate biliare primitiva da e sonoelastometria della colangite sclerosante (dei piccoli dotti). 4. Diagnosi delle malattie epatiche da difetti metabolici (emocromatosi, Wilson, glicogenosi, etc). 5. Diagnosi in soggetti con alterazioni degli enzimi epatici da cause sconosciute. 6. Diagnosi eziologica della insufficienza epatica acuta. 7. Diagnosi e stadiazione del danno epatico da farmaci. 8. Diagnosi differenziale delle lesioni focali epatiche. 9. Test diagnostico nella febbre di ndd (con coltura di tessuto). 10. Disfunzione epatica dopo OLT (rigetto acuto, cronico, recidiva della malattia epatica primitiva, complicanze infettive, epatitie autoimmune de-novo ). 11. Valutazione dell idoneità del donatore nel trapianto di fegato da cadavere e da vivente.

25 Biopsia epatica: controindicazioni Assolute: Mancata collaborazione del paziente Gravi alterazioni della coagulazione (PT 50%; INR>2; piastrine < ) Uso di antiggreganti nei 7-10 giorni precedenti Non disponibilità di emotrasfusione Relative: Obesità grave Ascite Emofilia Sospetta amiloidosi Lesioni ipervascolari o cistiche sottocapsulari F. Piscaglia. Personal communcation.