Gli esami ematochimici e la. epatica ADRIANO DE SANTIS

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1 Gli esami ematochimici e la valutazione della fibrosi epatica ADRIANO DE SANTIS

2 Progressione della epatiti croniche Cirrhosis Liver-related Death Chronic Hepatitis HCC Fattori dell ospite: (sesso, età, razza, fattori genetici obesità, diabete,steatosi) HBV Alcool HCV HIV

3 Normale Evoluzione della architettura del fegato nelle epatiti croniche Epatite cronica Cirrosi fibrosi e noduli di rigenerazione

4 Cirrosi epatica - classificazione clinica Cirrosi epatica compensata la funzione del fegato è ancora sufficiente e non sono ancora comparse le varie complicanze (ascite, emorragia, encefalopatia ecc.), il paziente può non presentare nessun sintomo e non accorgersi di essere malato Cirrosi epatica scompensata la malattia è avanzata e sono presenti i sintomi dovuti alle varie complicanze quali l'ascite, l'ittero, le emorragie, l'encefalopatia epatica, la sindrome epato-renale, la trombosi della vena porta, l epatocarcinoma.

5 Cirrosi epatica scompensata Ascite a.a

6 Cirrosi epatica scompensata Circoli collaterali

7 Cirrosi epatica scompensata Ittero a.a

8 Cirrosi epatica scompensata Edemi

9 Cirrosi epatica scompensata Encefalopatia epatica a.a

10 Cirrosi epatica compensata Praticamente t asintomatica ti Astenia nelle forme virali Febbricola nelle forme autoimmuni Prurito nelle forme colestatiche Manifestazioni purpuriche degli arti inferiori

11 Cirrosi epatica compensata Fegato aumentato di consistenza, a margine acuto e superficie irregolare Splenomegalia li Reperto occasionale di piastrinopenia o riduzione del tempo di Quick Ipoalbuminemia o riduzione delle colinesterasi Reperto occasionale di varici esofagee Reperto occasionale in corso di interventi chirurgici addominali

12 Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione fibrosi Non invasiva Marcatori sierici Ecografia Elastometria Fibroscan Invasiva Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) Risonanza Magnetica Nucleare Biopsia epatica

14 Cirrosi epatica Spider naevi

15 Cirrosi epatica White nails Clubbing digitale

16 Cirrosi epatica Cirrosi epatica Eritema palmare Morbo di Dupuytren

17 Cirrosi epatica Ginecomastia

18 Cirrosi epatica Porpora a.a

19 Cirrosi epatica Prurigo a.a

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21 Receiver operating characteristic curve of the diagnostic accuracy of splenomegaly in the diagnosis of histologicallyproven cirrhosis

22 Physical signs are not useful for excluding the presence of cirrhosis, but may be useful to indicate the presence of cirrhosis in a person with moderate to high pretest suspicion of disease. Physical signs need to be utilized with additional clinical criteria to augment the probability of identifying patients with cirrhosis.

24 Cirrosi epatica Parametri ematochimici Eziologia Markers virali (HCV, HBV, HDV) Saturazione della transferrina Ceruloplasmina e cupruria 24 h Autoanticorpi (ANA, AMA, LKM) Alfa1antitripsina Funzionalità epatocitaria Albumina Tempo di Protrombina Pseudo-colinesterasi Bilirubina Piastrine Citolisi e colestasi Transaminasi: GOT o AST e GPT o ALT Fosfatasi alcalina GammaGT Bilirubina Piastrine Leucociti Eritrociti Ipersplenismo

25 Variazioni di alcuni parametri al progredire della epatite cronica Parametro Albumina Gammaglobuline (IgG) INR Colesterolo Pseudo-colinesterasi Piastrine Sali biliari Bilirubina Epatite cronica Anni Cirrosi

26 Cirrosi epatica Parametri ematochimici e stadiazione MELD score = 9.57 log e creatinine mg/dl x 3.78 log e bilirubin mg/dl x log e INR x 6.43

28 Normale Evoluzione della architettura del fegato nelle epatiti croniche Epatite cronica Cirrosi fibrosi e noduli di rigenerazione

29 METAVIR score nell epatite C 29

30 Valutazione della fibrosi epatica: Metodi Non invasivi Un test per la valutazione della fibrosi epatica dovrebbe possedere le seguenti caratteristiche: Epatospecificità Semplicità Riproducibilitàd ibili à Accuratezza Ben accetto dal paziente Poco costoso. nell identificare e quantizzare la presenza di Fibrosi. nel monitoraggio della progressione di malattia. nel monitoraggio della risposta a una terapia 30

32 Metodi non invasivi: marcatori diretti ed indiretti di fibrosi Test Parametri utilizzati Accesso VPP Marcatori idiretti di Fibrosi i MP3 PIIINP, MMP1 Free F % Marcatori Indiretti di Fibrosi Forns Età, piastrine GammaGT, colesterolo Free F % APRI GOT, Piastrine Free F % Fibrotest Aptoglobina, alfa2macroglobulina, Apolipoproteina A1, GammaGT, Bilirubina, Gamma Globuline A pagamento F % Testa Piastrine, diametro della milza Free F > 1 79 % FIB 4 Piastrine, GPT, GOT, Età Free F % Hepa score Mix Marcatori diretti ed Indiretti di Fibrosi Acido ialuronico, alfa2macroglobulina, GammaGT, età, sesso Free F %

33 Metodi non invasivi: marcatori diretti ed indiretti di fibrosi Vantaggi: Se utilizzano parametri di uso corrente non aggiungono costi alla gestione del paziente Ripetibili ad ogni controllo clinico biochimico. Utili nel monitoraggio della evoluzione della epatopatia Svantaggi: Sono stati ti validati quasi esclusivamente nelle epatiti croniche da HCV I risultati possono essere falsati da fattori indipendenti dalla entità della fibrosi: morbo di Gilbert, colestasi, patologie intercorrenti (crioglobulinemie, malattie autoimmuni, etc) Identificano con sufficiente accuratezza solo le situazioni estreme (normalità cirrosi) In alcuni casi utilizzano parametri di uso non comune (Aptoglobina, alfa2macroglobulina, apo A1, TIMP 1, Acido ialuronico, etc) e pertanto aumentano i costi di gestione del paziente In alcuni casi sono test brevettati (a pagamento)

35 Cirrosi epatica compensata: Ecografia Parametri valutabili epatici dimensioni morfologia margini tessitura parenchimale ecogenicità del parenchima alterazioni localizzate della struttura parenchimale extraepatici asse spleno-portale (dimensioni, morfologia e flussimetria) milza presenza di versamento liquido endoperitoneale

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40 Fibroscan : basi tecniche Il Fibroscan misura la rigidità del tessuto epatico (Stiffness) misurando la velocità con cui un onda a bassa frequenza (50 Hz), si muove nella regione di interesse (ROI). Il dato è espresso in Kilopascal. La ROI esplorata durante l esame elastografico si colloca tra i 2,5 ed i 6,5 cm al di sotto del piano cutaneo e rappresenta 1/500 dell intero parenchima epatico.

41 Elastografia Epatica Transiente (Fibroscan): Procedura di esecuzione A digiunoi da sei ore. Decubito supino con braccio destro in massima abduzione, mantenendo una respirazione corrente. Sonda posta a livello della ascellare media di destra, a livello di uno spazio intercostale, t orientata perpendicolarmente al piano cutaneo. Forza applicata dall operatore compresa tra i 4 e gli 8 N (misurata dalla macchina). Breve durata dell esame (pochi minuti) 41

42 Elastografia Epatica Transiente (Fibroscan): Esito 42 di 25

43 Fattibilità ed affidabilità dell esame nella pratica clinica 403 Pazienti (HCV ed HBV) 382 Pazienti 369 Pazienti 357 Pazienti Dati personali 21 Pazienti (5,2 %) 13 Pazienti (3,4 %) 12 Pazienti (3,2 %) Misurazione valida nell 88,6 % dei pazienti esaminati Vs 81,6 % in letteratura

44 CURVA DI APPRENDIMENTO DI UN INFERMIERE Dati personali

45 Elastografia Epatica Transiente Interpretazione del risultato e Accuratezza Diagnostica Castera et al. 7,1 Kpa 9,5 Kpa 12,5 Kpa Castera L. et al. Journal of Hepatology 48 (2008) METAVIR SCORE F0 F1 Fibrosi F2 F3 Fibrosi Fibrosi Assente Significativa Severa F4 Cirrosi 75 Kpa Ziol et al. 8,8 Kpa 9,6 Kpa 14,6 Kpa Il Fibroscan ha dimostrato un ottima accuratezza nella diagnosi di cirrosi e di 0,83 0,90 0,95 assenza di fibrosi mentre discrimina meno bene nei gradi di fibrosi intermedia. AUROC F 2 F 3 F = 4 Castera et al. Ziol et al , ,97

46 Elastometria Epatica: limiti di riferimento per fibrosi > F2 in diverse situazioni cliniche

47 Elastometria Epatica: limiti di riferimento per fibrosi F4 in diverse situazioni cliniche

48 < 9.5 kpa F 0-2 > 9.5 kpa F

49 Elastometria Epatica transiente (Fibroscan) Vantaggi: Consente di identificare correttamente l assenza di fibrosi o la fibrosi avanzata Svantaggi: Può essere ripetuto periodicamente o ogni qualvolta lo si ritenga necessario per la gestione clinica del paziente dd dl dff Necessita di una macchina dedicata dal costo non indifferente ( E utile nel monitoraggio della evoluzione della epatopatia Euro) con costo di gestione variabile tra i ed i Euro Può consentire di identificare sottogruppi di pazienti: l anno lanno Dasottoporre a esofagogastroduodenoscopia d Non è eseguibile in circa il 15 % dei pazienti (Obesità, coste embricate, A maggior rischio di epatocarcinoma ascite, etc) Amaggior rischio di sanguinamento da varici esofagee Non è visualizzato il punto di misurazione i Con una prognosi quoad vitam peggiore La misurazione si può effettuare solo nelle porzioni craniali del lobo di Può essere eseguito da un infermiere destra E ben accetto dal paziente La misurazione è inficiata da: Ipertransaminasemia Ittero ostruttivo Insufficienza Cardiaca congestizia e Sindrome di Budd Chiari

50 Il futuro della valutazione elastografica: ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse) La valutazione viene effettuata nel corso di un normale esame ecografico. La tecnica elastografica ARFI (Acoustic radiation force impulse) valuta la velocità di spostamento di una onda ultrasonora (di potenza più elevata rispetto a quella necessaria per ottenere l immagine) all interno di una ROI lunga 1cmelarga 0.5cm(1/8000( del volume epatico). La ROI può essere posizionata a discrezionei dell operatore entro un limite di profondità di 8 cm.

51 Il futuro della valutazione elastografica: ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse) Dalla Shear Wave Velocity (m/sec), parametro diretto, si può Y d l calcolare la stiffness in kpa come per il fibroscan. Young modulus kpa= Velocità 2 *ρ * 3 ρ = densità del fegato = costante

52 Confronto con la biopsia epatica 36 pazienti (stadiazione secondo METAVIR) (m/s) LV ( 4,5 3,2 1,8 0,5 Dati personali F0-F1 F2 F3 F4 (14 pz) (7 pz) (7 pz) (8 pz)

53 ARFI vs FIBROSCAN nelle EC virus-correlate 4,0 3,0 R= 0,89 P < ARFI (m/s s) 2,0 1,0 0,0 0,0 11,3 22,5 33,8 45,0 FIBROSCAN (Kpa) Popolazione: 109 pazienti (92 HCV, 14 HBV, 3 HCV/HIV) Misurazione ARFI eseguita + 6 mesi dalla valutazione della Stiffness epatica mediante Fibroscan. Dati personali

54 ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse) Vantaggi: Gli stessi del Fibroscan Può essere eseguito nel corso di un esame ecografico di routine; pertanto non necessita dell acquisto di una macchina dedicata La zona dove effettuare la misurazione è scelta e rappresentata in tempo reale L ascitee Lascitee l obesità lobesità nonsono fattori limitanti Può essere valutata la stiffness splenica Svantaggi: Necessita di un training ecografico dell operatore Al momento solo poche macchine e di alta gamma sono in grado di effettuare la misurazione Scarsa accessibilità all esame

56 Valutazione della fibrosi epatica: La biopsia epatica The best not the gold standard Dubbi sulla reale rappresentatività del campione bioptico (1/ del fegato). La regola del Larger is better sembra condivisibile. Bedossa P. Carrat F. Journal of Hepatology 50 (2009) 1 3

57 161/355 (45.3 %) > 3 cm di lunghezza

58 Ishak score according to length of biopsy Fibrosis Staging 3 cm cm 1 cm 11% 7% 5% 15% 24% 30% 59% 69% 80% score 2 mild score 3-4 moderate score 5 severe Anno accademico

59 Ishak score according to width of biopsy Fibrosis Staging 11% 59% 14mmwide 1.4 7% 30% 24% 69% 3 cm long 1.5 cm long 3% 1% 87% 79% 18% 1mmwide 12% score 2 mild score 3-4 moderate score 5 severe

60 33 decessi in biopsiei 60

61 Conclusioni La diagnosi di cirrosi scompensata è semplice e non necessita dell impiego di molte risorse La diagnosi di cirrosi compensata può essere difficile ed è basata sulla integrazione di numerose informazioni ioni derivanti da: Anamnesi Esame fisico del paziente Esami di laboratorio Esami strumentali: t ecografia ed elastometria t Esame istologico di un campione di parenchima epatico