Corso ECM FAD "Metodologia degli studi clinici di terapi combinata nelle neoplasie testa-collo" - Accademia Nazionale di

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2 Quando si valuta un lavoro scientifico (a partire da un protocollo di ricerca clinica) è bene partire dal quesito clinico cui si vuole dare una risposta.

3 Nello specifico, è bene che nel quesito clinico sia definito con chiarezza l obiettivo primario.

4 Il quesito clinico dovrebbe sempre essere declinato in forma P.I.C.O. Ciò permette di specificare con chiarezza a quale tipologia di POPOLAZIONE (paziente e malattia) ci si riferisce, quali sono gli INTERVENTI a CONFRONTO e i parametri clinici (misure di effetto, OUTCOME) che sono ritenuti essenziali per la proposta terapeutica conseguente allo studio clinico.

5 Dall obiettivo primario definito dal quesito clinico verranno definiti a caduta: Disegno dello studio Scelta dell endpoint primario Popolazione in studio Dimensionamento campionario sulla base del minimo effetto clinico che si intende perseguire.

6 Gli studi clinici che intendono dimostrare un beneficio clinico potranno essere di superiorità

7 o non-inferiorità, nei quali è necessario dimostrare l assunto di migliore tollerabilità, maneggevolezza o altro che vada a compensare la possibile minore efficacia.

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10 Momento iniziale della valutazione dell affidabilità delle evidenze della Letteratura è saper distinguere l errore dovuto al campionamento (che si verifica quindi per effetto del caso, purché il campionamento sia casuale), il quale diminuisce all aumentare delle dimensioni del campione dall errore sistematico (bias), il quale persiste (va sempre nella stessa direzione) anche aumentando le dimensioni del campione. Esistono 5 tipologie-base di bias.

11 Il bias di selezione è quello conseguente a un processo di assegnazione non casuale (non randomizzato) del trattamento in uno studio clinico.

12 La randomizzazione opera un bilanciamento dei fattori prognostici, noti e ignoti, nell assegnazione dei trattamenti a confronto

13 mentre in assenza di randomizzazione eventuali differenze di esito tra i due gruppi a confronto potrebbe derivare da una diversa distribuzione dei fattori influenzanti la prognosi, piuttosto che da un efficacia differenziale dei due trattamenti

14 ed è quello che si può obiettare al presente studio, come d altra parte ammesso dagli Autori. Referenze Vlacich G, Stavas MJ, Pendyala P, et al. A comparative analysis between sequential boost and integrated boost intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy for locallyadvanced head and neck cancer. Radiat Oncol 2017; 12: 3.

15 Gli studi comparativi non randomizzati (di solito studi osservazionali) di più recente esecuzione prevedono l utilizzo di una tecnica di analisi, propensity score, obiettivo della quale è ridurre il bias di selezione mediante calcolo della propensione di uno sperimentatore ad assegnare uno specifico trattamento a un paziente con specifiche caratteristiche. Referenze Hershman DL, Wright JD. Comparative effectiveness research in oncology methodology: observational data. J Clin Oncol 2012; 30:

16 Nel caso specifico la propensione del medico a eseguire un trattamento combinato piuttosto che la sola radioterapia è stata verificata inserendo nel modello: age, gender, race, Charlson/Deyo comorbidity score, insurance status, income level, education level, county size, year of diagnosis, anatomic site, T stage, facility type, and facility volume. Referenze Zumsteg ZS, Kim S, David JM, et al. Impact of concomitant chemoradiation on survival for patients with T1-2N1 head and neck cancer. Cancer 2016.

17 Il mascheramento (blinding) del solo paziente (singolo cieco), del paziente e del medico (doppio cieco), di paziente, medico e valutatore (triplo cieco) è di fondamentale importanza quando la conoscenza del trattamento assegnato (in corso) è suscettibile di influenzare l outcome (di beneficio e/o di danno). Tuttavia le caratteristiche dei trattamenti a confronto a volte non permettono di effettuare il mascheramento in maniera efficace.

18 Il Performance Bias è legato alla possibile influenza che la conoscenza del trattamento assegnato (assenza di mascheramento) da parte del paziente e/o del medico può avere sulla rilevazione dell effetto del trattamento

19 Nel caso presente la consapevolezza da parte di un paziente di essere stato assegnato al braccio potenzialmente più debole potrebbe influenzare la sua risposta a un questionario di qualità di vita.

20 Il Detection Bias è legato alla possibile influenza che la conoscenza del trattamento assegnato (assenza di mascheramento) da parte del valutatore può avere sul giudizio di efficacia (o meno) del trattamento

21 nel caso presente la conoscenza del trattamento in atto da parte del radiologo potrebbe influenzare la sua valutazione riguardo alla presenza o meno di progressione radiologica della malattia.

22 L Attrition Bias riguarda la possibile distorsione legata alla perdita (omogenea o disomogenea) di pazienti alla valutazione dell outcome di interesse clinico.

23 Un attenta lettura del diagramma di flusso dei pazienti in uno studio può essere di valido aiuto per quantificare un eventuale attrition Referenze Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet 2001; 357:

24 che non dovrebbe essere mai disomogenea (di maggiore entità in uno dei due bracci a confronto) e comunque mai superiore al 10%. Referenze Vale CL, Tierney JF, Burdett S. Can trial quality be reliably assessed from published reports of cancer trials: evaluation of risk of bias assessments in systematic reviews. BMJ 2013; 346: f1798.

25 Nel caso dello studio di Bonner et al, è evidente la mancanza di attrition, essendo stati valutati per overall survival tutti i pazienti randomizzati, senza alcuna perdita alla valutazione. Referenze Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11:

26 Il Reporting Bias riguarda la comunicazione selettiva (più confacente allo scopo dello sperimentatore) dei risultati, tralasciando (o riportando in maniera meno evidente) quelli che potrebbero intralciare le conclusioni dello studio.

27 In questo studio di confronto tra modalità di erogazione della ormonoterapia (intermittente vs continuativa) nel cancro della prostata, le considerazioni conclusive vengono basate su outcome accessori (per il quale lo studio non era stato pianificato), mentre non viene fatta menzione dell outcome primario per il quesito clinico, risultato negativo. Referenze Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009; 55:

28 L affidabilità dei risultati di uno studio è legata anche alla precisione con cui i risultati vengono riportati. In presenza di un numero insufficiente di casi arruolati e/o di eventi e/o di intervalli di confidenza di eccessiva ampiezza si parla di Imprecision. Poiché la quantificazione della Imprecision è legata alla valutazione della rilevanza clinica dei risultati (Relevance), si rimanda al capitolo relativo per i dettagli specifici.

29 La Confidence di un confronto tra trattamenti è anche funzione della probabilità che il risultato osservato sia falsamente positivo (positività legata al caso). Il processo di dimensionamento campionario (finalizzato a contenere la probabilità di un risultato falsamente positivo entro il valore convenzionale di 5%) è usualmente legato all effettuazione di un unico confronto statistico. L effettuazione di più testi statistici in serie (multiplicity) aumenta proporzionalmente tale probabilità, diminuendo quindi l affidabilità del risultato. Esistono comunque varie tecniche statistiche che possono ovviare a una eventuale multiplicity.

30 Nell esempio riportato, risulta chiaro come l applicazione di una tecnica statistica di controllo della multiplicity possa minare le conclusioni del lavoro in esempio. Referenze Le QT, Kim HE, Schneider CJ, et al. Palifermin reduces severe mucositis in definitive chemoradiotherapy of locally advanced head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Oncol 2011; 29:

31 Non sempre però sembra essere necessario prendere delle misure statistiche in caso di multiplicity. Esiste il caso in cui preordinando un ordine gerarchico di confronti multipli (non intendendo cioè scegliere il migliore fra i risultati) è possibile avere a disposizione l intero tesoretto del 5% per ciascun confronto, purché il risultato di ogni confronto a seguire sia via via sempre statisticamente significativo

32 come nel caso del lavoro di Vermorken et al. sulla combinazione cetuximabcisplatino, il quale prevede di verificare in ordine gerarchico (prestabilito nel protocollo) la sopravvivenza globale, la progressione libera da malattia, il tasso di risposta globale, il tempo a fallimento del trattamento e infine la durata della risposta. Referenze Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359:

33 Un evenienza in cui è naturalmente presente la multiplicity è l analisi per sottogruppi e a meno che non sia stata prevista una qualche pianificazione statistica di controllo della multiplicity, la verifica di ipotesi per ogni sottogruppo è da considerarsi puramente esplorativa

34 come nel caso del lavoro di Vermorken et al, precedentemente citato, dove si nota che per ciascun sottogruppo vengono riportati solo dimensione dell effetto e relativo intervallo di confidenza al 95%. Referenze Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359:

35 Riguardo alle modalità di pianificazione / esecuzione delle analisi per sottogruppi: L approccio post hoc (analisi di sottogruppi non preventivata, eseguita a seguire il risultato globale dello studio) è da considerare come spedizione di pesca e quindi utile eventualmente solo per proporre un ulteriore successiva verifica sperimentale di quanto osservato in uno specifico sottogruppo.

36 In questo caso la spedizione di pesca (22 confronti statistici) ha alla fine prodotto un risultato statisticamente significativo, tuttavia la probabilità che tale evenienza sia dovuta al caso è inaccettabilmente alta (>80% vs 5% convenzionalmente accettato). Nonostante ciò gli Autori affermano (nell abstract e nella discussione) che An unplanned subset analysis showed that gefitinib improved survival in patients younger than 65 years (median 7.6 v 5.2 months; P.04). Referenze Argiris A, Ghebremichael M, Gilbert J, et al. Phase III randomized, placebo-controlled trial of docetaxel with or without gefitinib in recurrent or metastatic head and neck cancer: an eastern cooperative oncology group trial. J Clin Oncol 2013; 31:

37 L approccio pre-specified (analisi di sottogruppi preventivata, a volte su sottogruppi oggetto di stratificazione specifica lista di randomizzazione) viene generalmente considerato più affidabile rispetto al post-hoc, tuttavia questo non esclude la presenza dei problemi di inadeguatezza campionaria e di multiplicity

38 i quali sono superati solo da una pianificazione formale (statistica) dell analisi per sottogruppi, applicando le tecniche descritte per la gestione della multiplicity.

39 La soluzione alternativa all esecuzione di un test statistico per ogni modalità di sottogruppo è il test di interazione (eseguito sull intera casistica e quindi non affetto da inadeguatezza campionaria), strutturato come segue: L ipotesi nulla è che non ci sia interazione fra le modalità del sottogruppo e l effetto del trattamento Se tale ipotesi è confermata dal test (risultato statisticamente non significativo) il risultato osservato per l intera casistica varrà come indicazione per la proposta terapeutica

40 Qualora invece il test di interazione dovesse risultare statisticamente significativo, allora sarà lecito porre maggiore attenzione al risultato del sottogruppo di interesse clinico.

41 Ed ecco per finire un elenco delle altre possibili situazioni in cui insorgono problemi di multiplicity.

42 Un ulteriore minaccia alla affidabilità delle evidenze è l eterogeneità (heterogeneity, inconsistency), la mancanza cioè di uniformità delle stime di effetto riportate per i singoli studi inclusi in un analisi combinata/metanalisi, alla quale non si riesca a dare una spiegazione plausibile.

43 Il parametro di inconsistency più frequentemente utilizzato è l indice I 2 da considerarsi indicatore di sostanziale eterogeneità quando maggiore del 50% (quando cioè più del 50% della variabilità dei risultati dei singoli studi non appare ragionevolmente dovuta al caso).

44 Nel caso riportato, quasi il 34% della variabilità di effetto (diversa distanza dei quadratini dalla linea di non effetto 1 ) non sembra essere dovuto al caso tale variabilità è infatti ragionevolmente da ascriversi al fatto che sono state accorpate in un unica analisi diverse patologie (le quali sembrano rispondere diversamente al trattamento in esame)! Referenze Liu L, Cao Y, Tan A, et al. Cetuximab-based therapy versus non-cetuximab therapy for advanced cancer: a meta-analysis of 17 randomized controlled trials. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 65:

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