Efficacia dei Trattamenti Definizione e Teoria dell Efficacia dei Trattamenti. L efficacia dei Trattamenti Metodi e Tecniche di Analisi dei Dati

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1 L efficacia dei Trattamenti Metodi e Tecniche di Analisi dei Dati Fabio Presaghi Definizione: I trattamenti empiricamente fondati (Empirically Supported Treatments) possono essere definiti come quei trattamenti che si dimostrano efficaci su una determinata popolazione sottoposta a trial clinici randomizzati (APA Task Force on Promotion and Dissemination of Psychological Procedures, 1995) Un trial clinico è un esperimento Uno studio che vuole verificare l efficacia di un trattamento [research therapy outcome] deve dimostrare l esistenza di un nesso di causa-effetto che lega il trattamento [la causa] ai risultati ottenuti [l effetto] avendo escluso la possibilità che i risultati siano spiegabili da altre relazioni causali non legate al trattamento Pagina 2 Tutte le spiegazioni alternative al nesso di causa-effetto ipotizzato devono poter essere o escluse a priori (per esempio perché non plausibili) oppure escluse perché tenute sotto controllo (sperimentale o statistico) Il ruolo di cause alternative presenti e/o attive all interno della ricerca deve poter essere escluso: o perché controllate sperimentalmente [tenute costanti nelle diverse condizioni sperimentali confrontate], oppure statisticamente [con tecniche di analisi dei dati, attraverso il bilanciamento, la covariazione ecc.]. Che cos è un Esperimento? Definizione: Una delle diverse definizioni presenti in letteratura recita così: Cox & Reid (2000): La parola esperimento indica una ricerca dove il sistema (o fenomeno) che viene studiato è sotto il controllo del ricercatore Elementi di un Trial Clinico randomizzato (Esperimento): Unità sperimentali -- > PAZIENTI Trattamenti (condizioni sperimentali) -- > CAUSE Effetti --> OUTCOMES Obiettivo di un Trial Clinico: Comparazione degli effetti del trattamento nelle diverse condizioni Pagina 3 Pagina 4 Esempio: Nello studio condotto da Butler, Fennel, Robson, & Gelder [1991] gli autori hanno sottoposto un gruppo di pazienti con diagnosi di Disturbo di Ansia Generalizzato [DAG] ad uno dei seguenti trattamenti: una Cognitivo-Comportamentale [TCC]; una Comportamentale [TC]; nessun tipo di trattamento in quanto i pazienti erano in in lista di attesa. Il livello di DAG dei pazienti è stato misurato prima del Trattamento, dopo tre e dopo sei mesi dal Trattamento L assegnazione dei pazienti ai vari Trattamenti è stata casuale OBIETTIVO dello studio: valutare l efficacia relativa delle due terapie nel trattamento del DAG. Per quali motivi gli autori dello studio hanno scelto un disegno di ricerca così complesso per dimostrare l efficacia dei trattamenti? Partiamo dal perché gli autori hanno scelto di inserire tra i trattamenti anche una condizione che non prevede terapia (Lista di Attesa). Infatti, non sarebbe stato sufficiente un solo gruppo di pazienti affetti da DAG a cui somministrare solo una delle due terapie e verificare se alla fine della terapia i pazienti non hanno più i sintomi della DAG? Pagina 5 Pagina 6 1

2 Il disegno di ricerca di uno studio che prevede un solo gruppo di soggetti, un solo trattamento ed una sola osservazione degli effetti sarebbe rappresentabile nel seguente modo: Tipo di contr. G Pre-test Tratt. (τ) Cognitiva Comport. () Assumendo che gli effetti osservati sul singolo paziente siano scomponibili (in teoria) nel seguente modo: i = µ + τ + ε i Dove µ è la media generale del gruppo, τ è l effetto attribuibile al trattamento ed ε rappresenta l errore casuale Come si può notare il nostro modello ci dice che gli effetti che osserviamo sui singoli pazienti () sono dovuti: al livello medio generale di DAG (sistematico) nella popolazione, a cui si aggiunge l eventuale effetto della terapia (sistematico) ed infine ad un errore casuale non predicibile al livello individuale e dovuto a tutti i fattori non controllati dai ricercatori (casuale) L unica informazione di cui disponiamo in uno studio di questo tipo è l effetto osservato sul singolo soggetto, cioè il valore di o il livello di DAG, di ogni paziente dopo la terapia Pagina 7 Pagina 8 Come è evidente, con questa sola informazione non si è in grado di stabilire: qual era il livello di DAG di ogni singolo paziente prima della terapia e quindi non possiamo neanche sapere se la terapia è stata efficace nel ridurre il DAG (t 0) né quanto la terapia è efficacie nel ridurre il DAG (t =?) Pagina 9 La conclusione a cui si può arrivare in un disegno di questo tipo è che non è possibile stabilire se la terapia Comportamentale è stata efficace veramente oppure il miglioramento osservato nei pazienti sia dovuto ad altri fattori non considerati come i seguenti: è possibile escludere a priori che i pazienti siano migliorati non per l effetto della terapia, ma per altri fattori non controllati (per es. effetti stagionali ecc.)? (gruppo di paragone) come possiamo essere sicuri che i pazienti avevano tutti lo stesso livello di DAG con la stessa gravità? E possiamo escludere che i diversi livelli di gravità di DAG non abbiamo influenzato gli effetti osservati nei pazienti dopo la? (randomizzazione per ottenere gruppi di paragone equivalenti) possiamo escludere che l effetto osservato non sia attribuibile alla naturale evoluzione della DAG verso la remissione (naturale) dei sintomi? (misura al pre-test) Pagina 10 Il Paragone: Per escludere a priori altri fattori resposnabili della remissione dei sintomi del DAG nei pazienti si può aggiungere un gruppo di paragone. Il Paragone è un gruppo di soggetti con le stesse caratteristiche del gruppo sottoposto a trattamento. L unica differenza è che il gruppo di paragone non è sottoposto allo stesso trattamento, ma ad uno diverso. Nello studio di Butler et al. (1991) gli autori hanno utilizzato due gruppi di paragone: il primo è un gruppo di pazienti con DAG e sottoposto a Comportamentale il secondo è un gruppo di pazienti con DAG e non sottoposto a nessuna terapia (Lista di Attesa). Gruppi di Paragone: Includendo il Paragone, il disegno sperimentale diviene quindi: Tipo di contr. G Pre-test Tratt. (τ) () Lista Attesa O 3 Pagina 11 Pagina 12 2

3 Gruppi di Paragone Con un disegno che prevede dei gruppi di paragone è possibile escludere l eventuale effetto di una remissione naturale dei sintomi del DAG facendo il seguente ragionamento (di tipo controfattuale: cosa succederebbe se non somministrassimo il trattamento? ): Il modello per il Trattamento TCC è il seguente: i ( TCC ) = µ + τ ( TCC ) + ε i( TCC ) Mentre il modello per il Trattamento Lista di Attesa o assenza di terapia è: µ τ + ε i ( LA) = + ( LA) i( LA) Paragone Visto che nel gruppo non sottoposto a terapia (LA) si può ragionevolmente concludere che l effetto della terapia è [τ (LA) = 0], e visto che il livello medio di DAG si assume sia uguale in entrambi i gruppi [µ (TCC) = µ (LA) ] così come l effetto dell errore casuale [ε (TCC) = ε (LA) ], Allora confrontando i punteggi medi dei pazienti del Trattamento TCC con quelli del Trattamento LA se si osservano delle differenze, queste saranno imputabili all effetto del Trattamento TCC [τ (TCC) 0] e per cui: ( µ τ ε ) ( µ + τ ( LA) + ε i( LA) ) ( TCC ) ( LA) = + ( TCC ) + i( TCC ) TCC LA τ TCC Pagina 13 Pagina 14 Paragone CONFRONTO TRA DUE TRATTAMENTI ATTIVI: Lo stesso ragionamento è applicabile al confronto tra il gruppo sottoposto a TCC e il gruppo sottoposto a TC. In questo però sarà più complesso interpretare i risultati in quanto si possono verificare diverse condizioni: 1) ttcc = ttc e cioè le due Terapie hanno la stessa efficacia 2) ttcc < ttc e cioè la TCC è meno efficace della TC 3) ttcc > ttc e cioè la TCC è più efficace della TC A questo punto il nostro disegno di ricerca con gruppi di paragone è in grado di escludere eventuali effetti di remissione naturale dei sintomi DAG, ma non è ancora in grado di escludere l eventuale effetto di selezione e cioè: Possiamo escludere che gli effetti osservati nei pazienti dei gruppi sottoposti a non siano dovuti ad eventuali differenze nei livelli medi di DAG? Possiamo quindi sostenere che i pazienti DAG assegnati ai vari Trattamenti siano Equivalenti tra loro rispetto al livello di DAG? Riprendendo il confronto fatto tra i pazienti del gruppo TCC e quelli del gruppo AL, abbiamo assunto che il livello medio di DAG è uguale per entrambi i gruppi (µ (TCC) = µ (LA) ). E questa assunzione ci ha permesso di stimare l effetto della sul livello di DAG. Ma questa assunzione è ragionevole? Pagina 15 Pagina 16 Naturalmente, no. E più probabile che l assunzione non sia vera [µ (TCC) µ (LA) ] e che ogni paziente ha un livello di DAG diverso da quello degli altri. Per cui il rischio di sbagliare è molto alto. Il risultato può essere così sintetizzato: ( TCC ) ( LA) = ( µ ( TCC + τ ( TCC ) + ε i( TCC µ ( LA) + τ ( LA) + ε i( LA) ( TCC ) ( LA) = ( τ ( TCC )) + ( µ ( LA) µ ( TCC )) Se [τ (TCC) = 0] e [µ (TCC) µ (LA) ] allora rischiamo di concludere che esiste un effetto quando in effetti non c è ( ) Se [τ (TCC) > 0] e [µ (TCC) < µ (LA) ] allora si rischia di concludere che non esiste un effetto quando in realtà esiste Se [τ (TCC) 0] e [µ (TCC) µ (LA) ] allora non è possibile stabilire se esiste un effetto Pagina 17 Per escludere questo tipo di problemi è indispensabile organizzare i gruppi in modo tale che siano equivalenti rispetto non solo al livello di DAG (la variabile dipedente), ma anche rispetto a tutti gli altri fattori che potrebbero intervenire nel determinare gli effetti osservati (cause alternative). Il metodo più frequentemente adottato (perché semplice da applicare ed efficace) è quello di casualizzare (o randomizzare) l assegnazione dei pazienti ai vari trattamenti. Pagina 18 3

4 L effetto della randomizzazione è proprio quello di rendere massima la probabilità che i gruppi di pazienti assegnati ai vari trattamenti siano omogenei: sia rispetto il livello medio di DAG [µ (TCC) = µ (LA) ] sia rispetto l incidenza media dell errore casuale [ε (TCC) = ε (LA) ] La randomizzazione agisce rendendo molto poco probabile (evento raro) un risultato del tipo (effetto selezione): tutti i pazienti con livelli bassi di DAG vengono assegnati ai due Trattementi con e tutti i pazienti con livelli alti di DAG sono assegnati al gruppo senza. : Includendo il, il disegno sperimentale diviene quindi: Tipo di contr. Pre-test Tratt. (τ) () Lista Attesa O 3 Pagina 19 Pagina 20 La casualizzazione non è sempre efficace!!! Per migliorarne l efficacia si usa in combinazione con il blocking o con altre tecniche di controllo sperimentale per garantire un effettiva distribuzione delle caratteristiche che possono influenzare il sistema sotto studio. A questo punto il nostro disegno di ricerca con gruppi di paragone equivalenti è in grado di escludere eventuali effetti di selezione, ma non è ancora in grado di escludere l eventuale effetto della remissione naturale dei sintomi DAG (differenze nelle linee base). Il problema può essere riassunto nel modo seguente: nonostante la randomizzazione, è possibile che la differenza tra gli effetti osservati nei gruppi sottoposti a e il gruppo Non sottoposto a sia dovuta alla diversa evoluzione dei sintomi DAG per i due gruppi di pazienti oppure a differenze nelle linee base. Esempio: l andamento della gravità dei sintomi DAG per i gruppi sottoposti a potrebbe essere discendente (con una tendenza a diminuire), mentre quello del gruppo NON sottoposto a potrebbe essere ascendente (con tendenza ad aumentare). Cionostante, al momento della randomizzazione (prima del trattamento) i gruppi potrebbero avere lo stesso livello medio di DAG. PRE-test T In questo caso non si può escludere che le differenze tra i gruppi sottoposti a e il gruppo non sottoposto a sia da attribuire all effetto dell andamento naturale del fenomeno, invece che all efficacia dei trattamenti. Per risolvere questi problemi è possibile introdurre una misura prima (pre-test) della somministrazione del Trattemento per ogni gruppo di pazienti. Pagina 21 Pagina 22 Includendo il Pre-Test, il disegno sperimentale diviene quindi: Tipo di contr. Pre-test (X) O 3 Tratt. (τ) () O 4 O 5 Lista Attesa O 6 Per escludere l effetto dell andamento naturale del fenomeno si può semplicemente confrontare (per ogni gruppo) il livello medio di DAG prima del trattamento ( ) e quello dopo il trattamento ( POST PRE ) assumendo i seguenti modelli sia per i punteggi del pre-test sia per quelli del post-test: Prima del Trattamento Pre-test µ τ + ε ij( PRE) = + Si + j( PRE) Dove: S i = differenze individuali τ = 0 (effetto ) ij Dopo il Trattamento ij( POST) = + Si + τ j( POST) µ + ε Dove: S i = differenze individuali τ j 0 ij Pagina 23 Pagina 24 4

5 La prima cosa da notare nei due modelli presentati è l introduzione di una nuova fonte di variazione sistematica, e cioè le differenze individuali di ogni singolo paziente (S i ) che è possibile determinare proprio grazie alla ripetizione della misura della variabile dipendente (il livello di DAG) prima e dopo il Trattamento. Se le differenze individuali rimangono stabili [S i(post) - S i(pre) = 0], allora l unico elemento di variazione nel post-test sarà l effetto del Trattamento osservato al post-test Se le differenze individuali non rimangono stabili sarà necessario tenere (statisticamente) sotto-controllo il diverso andamento dei sintomi nel tempo. Naturalmente queste differenze individuali sono riferite al DAG sono queste che possono essere responsabili della diversa evoluzione dei sintomi nel tempo. = τ τ ( POST) ( PRE) ( POST) ( PRE) Pagina 25 Pagina 26 Controlli Statistici per trial con e Pre-test Il ricorso al pre-test risolve i problemi legati all andamento nel tempo della variabile dipendente, ma ne introduce anche altri e cioè: Sensibilizzazione al pre-test: la misura prima del Trattamento informa i pazienti della finalità dell esperiemento Regressione verso la media: il livello di DAG prima del Trattamento correla in modo elevato con la misura del DAG dopo il Trattamento Differenza nelle linee base: il livello di DAG al pre-test (alto vs basso) può interagire con l effetto del Trattamento (gli alti DAG possono beneficiare meno degli effetti del Trattamento rispetto ai bassi DAG) Minacce alla Validità delle Inferenze negli Esperimenti Il ruolo di questi fattori, però, può essere o tenuto sotto-controllo oppure verificato applicando un certo tipo di tecniche statistiche di analisi dei dati Pagina 27 Pagina 28 La maggior parte degli esperimenti sono locali, ma hanno aspirazioni generali (Shadish et al. 2002) La tradizione di ricerca nella verifica delle ipotesi si fonda sulla seguente assunzione: ogni unità di analisi è diversa dalle altre (Maxwell & Delaney, 2004) La tendenza della ricerca è quella di generalizzare le inferenze ottenute da un esperimento a: unità sperimentali diverse (i.e., popolazioni cliniche diverse) trattamenti diversi (i.e., terapie differenti) osservazioni diverse (i.e., misure diverse dello stesso costrutto) procedure diverse (i.e., modificando il setting sperimentale cosa succede?). La validità delle ricerche empiriche: Miglior approssimazione disponibile alla verità (Cook & Campbell, 1979) che può essere interpretata come controllo sulle minacce: alla validità interna alla validità del costrutto alla validità delle conclusioni statistiche alla validità esterna Pagina 29 Pagina 30 5