Come si spiega la riduzione di mortalità associata agli inibitori di SGLT2?

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1 Impatto degli inibitori di SGLT2 nei pazienti con diabete tipo 2 Come si spiega la riduzione di mortalità associata agli inibitori di SGLT2? Andrea Natali Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa

2 Potenziale conflitto di interesse Compensi ricevuti negli ultimi due anni - Eli Lilly Invited speaker, research grant - BoehringerIngelheim Invited speaker, research grant

3 Quali e quanti eventi letali prevengono gli SGLT2i? Effetto di classe? Tutti gli SGLT2i funzionano in tutti i pazienti con DT2? Come fanno? SGLT2i e mortalità

4 -32% [-51, -33] p<0.001 EMPA-REG OUTCOMES -38% [51-33] p<0.001

5 Variazione % EMPA-REG Variazione % ns Nf CHD ns Cosa è successo? * 3 point MACE ns Silent MI Revascul UA Non fatal MI ns NF Stroke ns NF MI * CV Death Fatal CVD

6 ns Riduzione assoluta degli eventi Incidenza per 1000 pts per 3 aa * ns * < Morte CV < Scompenso ns * * N eventi evitati per 1000 pts per 3 aa 24 per 1000 = 2.4 per 100 NNT3y: 100/2.4 = 41

7 % Cosa è successo? Plac EMPA nfstroke nfmi CVDeath

8 Quali e quanti eventi letali prevengono gli SGLT2i? Effetto di classe? Tutti gli SGLT2i funzionano in tutti i pazienti con DT2? Come fanno? SGLT2i e mortalità

9 Any cause death: EMPA vs CANA EMPAREG-OUTCOME -32% p<0.001 CANVAS -13% ns

10 EMPAREG-OUTCOME -38% p<0.001 CV Death EMPA vs CANA? CANVAS -13% ns

11 EMPA vs CANA

12 Class effect: real world data -62%! -49% CVD real 2017

13 Class effect? EMPAREG-OUTCOMES CVD-REAL NORDIC (DAPA 90%) NNT/2yrs = 55 NNT/2yrs = 250

14 Quali e quanti eventi letali prevengono gli SGLT2i? Effetto di classe? SGLT2i e mortalità Tutti gli SGLT2i funzionano in tutti i pazienti con DT2? Come fanno?

15 EMPA vs CANA le strane asimmetrie

16 Is EMPA effect driven by HF patients?

17 Is EMPA effect greater in pts with heart failure? NO ns ns ns

18 Is CANA effect greater in pts with heart failure? CVD ACD Probably

19 In real world, if any, it is less effective in HF New SGLT-2i vs ogld (n=235,064 x 2) D/E/C 80/11/0 24/19/11 74/17/8 36/64/0 51/11/39 ACD Kosiborod M, JACC 2018

20 (n = 115,803) T2D&HF in the real word n = 45,542 (39%) Bertoni AG, Diab Care 2004

21 EMPA&death: no better in pt. with CKD 2,250 (32%) egfr 60 and/or MA Wanner C, Circulation 2018

22 Quali e quanti eventi letali prevengono gli SGLT2i? Effetto di classe? SGLT2i e mortalità Tutti gli SGLT2i funzionano in tutti i pazienti con DT2? Come fanno?

23 Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes HbA1c, LDL-C, UALB, smoking, BP SGLT-2i

24 Ipoglicemia? CV death Lee G, PLOSone 2017

25 CVDeath: Mediation analysis Hematocrit Uric acid FPG Log UACR

26 I diuretici funzionano? (ALLHAT) SI?

27 Haemoglobin and ACD in the elderly (65-80) g/dl F: M: EMPA- REG EMPA- REG Riva E, Hematologica 2009

28 -39% [-57, -30] p< % [-53, -23] p<0.001 Attraverso il rene? Chang YK, PlosONE 2016

29 Sindromi cardio renali Schefold JC, Nature Rev Nephrol 2016

30 Cardio myoc. Sodium overload Volume =SNS Ang 1-7? Heart failure Ketone bodies Cardiac Efficiency (%) +24% +36% Meccanismi Cardio myoc. Na overload CV Death Kidney protection Haematocrit?

31 A pragmatic and personal point of view Infections GI blood loss Pulmonary embolism Acute Kidney Injury Heart failure Resp. insufficiency UA/MI SGLT-2

32 Domande aperte Effetto di classe? BMI/età? Persistenza nel tempo? Altri meccanismi? Non diabetici?

33 Control Na= 8 mm Sodio e Calcio intracellulare Na+/H+ exchanger (NHE) Murphy E, Circ Res 2009 Heart failure Na= 15 mm 2Na Glu SGLT-1 Isolated ventricular myocytes (rabbits and rats) Lambert R, J Am Heart Assoc 2015 Baartscheer A, Diabetologia 2016

34 Sodio e Calcio intra mitocondriale guinea pig HF model: aortic constriction (AC) + daily β-adr receptor stimulation isoproterenol (i) CGP (CGP): inhibitor of the mitochondrial Na(+)/Ca(2+) exchanger Liu T, Circ Res 2014

35

36 * CAD CVD PAD Chi sono i pazienti EMPA-REG? 18 years BMI<45 egfr>30 Established CVD* Untreated HbA1c: 7-9% Treated HbA1c: 7-10% Previous MI or PTCA (>2 months) 2 vessels or LDA, 50% at AngioTC 1 vessel no PTCA + stress test OR UA ( 12 months) Previous stroke (>2 months) Limb revascularization Limb or foot amputation >50% on angiography Ankle brachial index <0.9 PLACEBO EMPA Age (yrs) 63±9 63±9 Male (%) White (%) BMI (kg/m2) 31±5 31±5 Diab. dur>5yr (%) Insulin (%/U) 49/52 48/54 egfr 74±21 74±21 HbA1c (%) 8.1± ±0.8 LDL-C (mg/dl) BP (mmhg) 136/77 135/77 Statins (%) ACE (%) ASA/CPG (%) CAD (%) MI (%) STROKE (%) PAD (%) HF (%) Tipici T2D+CVD Discretamente controllati Intensivamente trattati Molto vascolari

37 EMPA-REG specific outcomes -38% [51-33] p< % [-51, -33] p< % [50-25] p=0.002

38 HOPE EMPA-REG SGLT-2 ACEi CVD death PL AT RR p Ram % [-51, -21] <0.001 Empa % [-51, -23] <0.001 Hospitalization for heart failure (%) pl AT RR p Ram % (-30, +10) 0.25 Empa % (-50, -15) 0.002

39 Number needed to treat (NNT) to prevent one CVD death across landmark trials in patients with high CV risk Simvastatin 1 for 5.4 years (1 yr) High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension Pre-statin era Ramipril 2 for 5 years (1 yr) High CV risk 38% diabetes, 46% hypertension Pre-ACEi/ARB era <29% statin Empagliflozin for 3 years (1 yr) T2DM with high CV risk 92% hypertension >80% ACEi/ARB >75% statin S investigator. Lancet 1994; 344: , HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53,

40 HFpEF in a large trial (I-Preserve) 4,128 pts (27% Diab), Age: 71+/-7 yrs, EF: 60+/-9%, NT-proBNP: pg/ml, NYHA: II-III Event rate (n/100pyer) No diab Diab RR: CVDdeath All death 1st HF Hosp All HF Hosp CV Hosp More signs of congestion: - Rx - Jug. vein dist. - Edema - NT-pro BNP (400 vs 320) - (Hb -0.3 g/dl) Circulation 2017

41 EMPA vs CANA le strane asimmetrie

42 -39% [-57, -30] p<0.001 Attraverso il rene? Chang YK, PlosONE 2016

43 Effetto di classe?

44 Tutti gli SGLT2i funzionano in tutti i pazienti con DT2?

45 Come fanno?