Nelle considerazioni iniziali

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1 Dossier 160 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2005 CONTRACCEZIONE ORMONALE prima e dopo la prescrizione PREMESSA Nelle considerazioni iniziali della II edizione 1 delle Selected practice recommendations for contraceptive use dell OMS emerge l importanza della scelta informata e consapevole dell adeguato metodo contraccettivo per evitare gravidanze non desiderate 1,2 e l insorgenza di eventi avversi anche gravi. La contraccezione ormonale (CO), utilizzata da 100 milioni di donne nel mondo garantisce una buona efficacia contraccettiva. L indice PEARL, che indica quante gravidanze non attese avvengono in 1 anno per 100 donne che usino quel singolo contraccettivo, corrisponde a 0,3 1,2. Lo stesso indice, calcolato secondo l utilizzo comune della CO (cioè considerando possibili errori nell inizio dell assunzione o dimenticanze) diventa pari a 8 1,2 (tabella 1). Quale contraccettivo ormonale prescrivere tra le tante specialità in commercio? I dati di consumo del 2004 sono concordi con le recenti evidenze? CO ORALI I contraccettivi ormonali orali (tabella 2) costituiti da un estrogeno + un progestinico sono chiamati contraccettivi orali combinati (COC). Attualmente sono i più utilizzati. I COC in commercio in Italia contengono tutti lo stesso estrogeno (etinilestradiolo) e un progestinico: levonorgestrel in quelli di II generazione, desogestrel o gestodene in quelli di III generazione. Unica eccezione l associazione etinilestradiolo + drospirenone (Yasmin ), di efficacia simile a quella delle altre associazioni. Drospirenone è chimicamente correlato a spironolattone, diuretico risparmiatore di potassio, e possiede attività antimineralcorticoide e antiandrogena. L associazione avrebbe dovuto causare un inferiore aumento ponderale e un miglioramento più consistente dell acne rispetto agli altri COC, ma gli studi hanno evidenziato solo una marginale riduzione dell aumento ponderale, probabilmente dovuta alla diuresi, e un dubbio effetto sull acne. I CO orali a base di solo progestinico ( minipillole ), rappresentano un alternativa nei casi in cui i COC siano controindicati, come durante l allattamento (dopo 3 settimane dal parto), nelle donne non più giovani, nelle fumatrici, nelle donne ipertese o con patologia valvolare cardiaca, nelle diabetiche e in coloro che soffrono di emicrania, nelle donne che si sottopongono SOMMARIO In commercio sono disponibili numerose specialità di contraccettivi ormonali orali combinati (COC) a, una a base di solo progestinico e di recente sono state commercializzate anche una specialità estroprogestica per la somministrazione transdermica (cerotto) ed un dispositivo intravaginale (anello). I contraccettivi ormonali si dividono in 2 macrocategorie, quelli di II e di III generazione. I COC in commercio in Italia contengono etinilestradiolo e un progestinico: levonorgestrel in quelli di II generazione, desogestrel o gestodene in quelli di III generazione. Unica eccezione è rappresentata dall associazione etinilestradiolo + drospirenone (Yasmin ). Nella pratica corrente, i COC contenenti µg di etinilestradiolo hanno sostituito quelli contenenti 50 µg o più di tale estrogeno, poichè questi ultimi sono stati associati ad un aumento del rischio di infarto del miocardio e di ictus ischemico, soprattutto nelle donne fumatrici e con ipertensione non controllata. I COC di III generazione avrebbero dovuto ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e migliorare i disturbi che a volte accompagnano l assunzione dei COC. In realtà il rischio associato all assunzione di pillole di III generazione non si è dimostrato inferiore (vedi Trombosi venosa ). Le evidenze disponibili consentono di concludere che i COC di II generazione a basso dosaggio di etinilestradiolo sono la prima scelta, mentre una pillola di III generazione andrebbe prescritta al verificarsi di effetti indesiderati ed in assenza di fattori di rischio associati alla TEV 3. I dati di consumo del 2004 mostrano invece un andamento inverso nella prescrizione del contraccettivo ormonale. a I COC in cui in ogni compressa estrogeno e progestinico sono in dosi fisse sono detti monofasici; i prodotti con quantità variabili dei due ormoni nelle compresse utilizzate nelle varie fasi del ciclo sono detti bi- o tri-fasici. Questi ultimi possono contenere una quantità totale di ormoni per ogni ciclo più bassa rispetto a quelli monofasici, ma non è dimostrato che provochino meno effetti collaterali ed offrano maggiori vantaggi.

2 Dialogo sui farmaci n. 4/2005 ad intervento chirurgico che prevede un periodo prolungato di immobilizzazione. L efficacia della minipillola non è inferiore a quella dei COC e la metà degli insuccessi è dovuta ad errori nell assunzione. ALTRI DISPOSITIVI tabella 1 DOSSIER < 161 Efficacia contraccettiva secondo l Indice Pearl 1,2 L indice indica il numero di gravidanze insorte in 100 donne, che usino un determinato metodo contraccettivo, nell arco di un anno. METODO CONTRACCETTIVO USO TIPICO USO CORRETTO Nessun metodo Coito interrotto 27 4 Astinenza periodica 25 - Ogino-Knaus 9 - controllo ovulazione (Billings) - temperatura basale post-ovulazione 1 Diaframma 16 6 Preservativo maschile 15 2 Pillola estroprogestinica o minipillola 8 0,3 Cerotto 8 0,3 Anello intravaginale 6 0,3 Spirale a rilascio di levonogestrel 0,1 0,1 Spirale a rilascio di ioni del rame 0,8 0,6 Sterilizzazione - femminile - maschile 0,5 0,15 0,5 0,1 Crema spermicida* Preservativo femminile* 21 5 Spugna* - donne pluripare donne nullipare 16 9 Impianti di levonogestrel* 0,05 0,05 Estroprogestinici iniettabili* 3 0,05 *Non disponibili in Italia Sono disponibili per la contraccezione ormonale anche un dispositivo transdermico (cerotto) ed uno intravaginale (anello). I 2 dispositivi rappresentano un alternativa per le donne che desiderano sollevarsi dall obbligo della somministrazione orale giornaliera. Il cerotto (Evra ), applicato sulla natica (o sull addome o sulla parte alta della schiena o nella parte alta del braccio), libera una dose media giornaliera di 20 µg di etinilestradiolo µg di norelgestromina (tabella 3). Se applicato entro 24 ore dalla comparsa della mestruazione non è necessario adottare nessun altro metodo contraccettivo. Il profilo di tollerabilità, rispetto ai COC, appare meno favorevole, con una più lunga durata delle emorragie da sospensione nei primi mesi di assunzione, una maggior frequenza di eventi avversi (reazioni nel punto di applicazione del cerotto, tensione mammaria e dismenorrea) e un rischio non ancora definito di tromboembolismo venoso. Non andrebbe però dimenticato che norelgestromina è il principale metabolita di norgestimato, progestinico di III generazione (vedi Trombosi Venosa a pag. 163). In pratica non apporta un concreto vantaggio in termini di efficacia rispetto alle associazioni estroprogestiche per via orale (cfr DsF 1/2004 pgg 54-6). Il dispositivo intravaginale (Nuvaring ) è costituito da un anello flessibile e trasparente di etilenvinilacetato, che rilascia giornalmente una dose di 15 µg di etinilestradiolo µg di etonogestrel, metabolita attivo di desogestrel. È un metodo alternativo ai COC, con profilo di efficacia e tollerabilità simile e un adeguato controllo del ciclo. La presenza dell anello in vagina, però, può accompagnarsi a sensazione di fastidio, vaginite, leucorrea ed è possibile l espulsione accidentale. Altri effetti collaterali sono simili per tipologia e incidenza a quelli osservati con i CO, così come analoghe sono le controindicazioni e le interazioni farmacologiche riportate in scheda tecnica. Rimane ancora da chiarire la sicurezza a lungo termine, in particolare il rischio di tromboembolismo venoso (cfr DsF 6/2003 pgg 332-3). Non è adatto a donne affette da prolasso uterino e costipazione persistente. QUALI INDAGINI CLINICO-ANAMNESTICHE? Al momento della prima introduzione sul mercato non erano chiari i possibili rischi a medio-lungo termine dei CO. Prima della prescrizione e durante il loro impiego venivano prescritti periodici controlli come standard di buona pratica

3 162 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2005 tabella 2 Contraccettivi ormonali orali: confezioni in commercio in Italia I generazione II generazione III generazione progestinico Diane (ciproterone 2 mg + etinilestradiolo 35 µg) non è più indicato come contraccettivo ma per la terapia dell acne severa non rispondente ad antibiotici orali e dell irsutismo moderatamente grave SPECIALITÀ E COMPOSIZIONE CLASSE COSTO/CICLO # Egogyn 21 cpr etinilestradiolo 30 µg + levonorgestrel 150 µg C 7 6,30 Loette 21 cpr etinilestradiolo 20 µg + levonorgestrel 100 µg C 7 11,00 Microgynon 21 cpr etinilestradiolo 50 µg + levonorgestrel 125 µg C 7 6,80 Miranova 21 cpr etinilestradiolo 20 µg + levonorgestrel 100 µg C 7 11,10 Novogyn 21 cpr etinilestradiolo 50 µg + levonorgestrel 250 µg A 7 3,00 Trigynon Trifasica 21 cpr etinilestradiolo 30/40/30 µg + levonorgestrel 50/75/125 µg A 7 2,69 Trinordiol Trifasica 21 cpr etinilestradiolo 30/40/30 µg + levonorgestrel 50/75/125 µg C 7 5,00 Dueva Bifasico 22 cpr etinilestradiolo 40/30 µg + desogestrel 25/125 µg C 7 9,70 * Gracial Bifasico 22 cpr etinilestradiolo 40/30 µg + desogestrel 25/125 µg C 7 10,66 * Mercilon 21 cpr etinilestradiolo 20 µg + desogestrel 150 µg C 7 9,16 * Planum 21 cpr etinilestradiolo 30 µg + desogestrel 150 µg A 7 4,60 Practil cpr etinilestradiolo 30 µg + desogestrel 150 µg A 7 4,60 Securgin 21 cpr etinilestradiolo 20 µg + desogestrel 150 µg C 7 8,50 * Arianna 28 cpr etinilestradiolo 15 µg + gestodene 60 µg C 7 11,80 Fedra 21 cpr etinilestradiolo 20 µg + gestodene 75 µg C 7 11,50 Ginoden 21 cpr etinilestradiolo 30 µg + gestodene 75 µg A 7 4,66 Harmonet 21 cpr etinilestradiolo 20 µg + gestodene 75 µg C 7 11,25 Milvane trifasico 21 cpr etinilestradiolo 30/40/30 µg + gestodene 50/70/100 µg A 7 4,75 Minulet 21 cpr etinilestradiolo 30 µg + gestodene 75 µg A 7 4,66 Minesse 28 cpr etinilestradiolo 15 µg + gestodene 60 µg C 7 11,70 Triminulet trifasico 21 cpr etinilestradiolo 30/40/30 µg + gestodene 50/70/100 µg A 7 4,80 Yasmin 21 cpr etinilestradiolo 30 µg + drospirenone 3 µg C 7 13,30 Cerazette 28 cpr desogestrel 75 µg C 7 13,35 # Per le specialità in classe A non è stato applicato lo sconto del 4,12% (DL 156/2004). * Per la definizione del costo sono state considerate le confezioni da 3 blister. medica (esame senologico, pelvico, genitale e screeening citologico cervicale). Negli ultimi anni si è assistito ad una modifica dell approccio alla prescrizione dei CO 4, che oggi possono essere consigliati e somministrati in completa sicurezza dopo accurata anamnesi, esame obiettivo e misurazione della pressione arteriosa b. Il Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use fornisce indicazioni fondate in merito alle condizioni che determinano l eleggibilità alla CO. I criteri clinicoanamnestici sono classificati in 4 categorie (tabella 4). I comuni esami di laboratorio non contribuiscono sostanzialmente alla sicurezza dei CO. Una visita specialistica e gli esami di laboratorio possono pertanto essere riservati a un selezionato gruppo di donne con problemi clinici (ginecologici, cardiologici, ecc.) particolarmente importanti 2,4. L anamnesi e l esame obiettivo permettono di valutare l eleggibilità medica all utilizzo della CO. In tale contesto, l anamnesi dovrebbe prevedere la raccolta della storia medica, sessuale (per valutare il rischio di infezioni sessualmente trasmesse), fa- b Infatti, donne ipertese che usano COC hanno un rischio di ictus ischemico 2 o emorragico 5 10 volte superiore. La maggioranza delle donne che assumono COC mostra un aumento modesto della pressione sistolica e diastolica (5/3 mmhg), che di solito non richiede trattamento farmacologico. In donne < 35 anni con ipertensione lieve ben controllata e monitorata, senza altri fattori di rischio (ad es. fumo, emicrania, ecc), è possibile l impiego di COC a condizione che i valori pressori restino sotto controllo. In presenza di un considerevole aumento pressorio in donne precedentemente normotese o leggermente ipertese (superiore a 140/90), è necessario sospendere l impiego dei COC e la pressione tende a normalizzarsi nell arco di circa 3 mesi. In queste donne si potrebbe considerare la contraccezione con solo progestinico 2,6. Il 92% dei contraccettivi

4 Dialogo sui farmaci n. 4/2005 DOSSIER < 163 tabella 3 Altri dispositivi contraccettivi SPECIALITÀ E COMPOSIZIONE CLASSE COSTO CICLO Dispositivo transdermico: Evra 3 cerotti C 7 12,50 etinilestradiolo 20 µg + norelgestromina 150 µg /die Dispositivo intravaginale: Nuvaring 1 anello C 7 13,20 etinilestradiolo 15 µg + etonogestrel 120 µg/die miliare e farmacoterapica della donna. Andrebbero inoltre raccolti dati sulla salute riproduttiva, sul precedente impiego di metodi contraccettivi e sullo stile di vita. Andrebbe considerata, con particolare riguardo l eventuale abitudine al fumo che rappresenta un fattore di rischio indipendente: fumatrici sane (> 15 sigarette/giorno) presentano un incremento di circa 3 volte del rischio di infarto 7 e di 2 volte di ictus 8,9. I rischi di ictus ed infarto aumentano ulteriormente con l uso di COC e tendono a diventare maggiori in donne con età > 35 anni, che fumino più di 15 sigarette/giorno (OMS 4). Queste precauzioni, almeno secondo l OMS, non sono riservate alle donne che assumono il solo progestinico (OMS 1) 2,6. L assunzione di un CO può iniziare, a condizione che siano assenti disordini o fattori di rischio, dopo il menarca (OMS 1) e proseguire fino alla menopausa (OMS 2). Il rischio di patologie cardiovascolari aumenta con l età e va tenuto presente quando se ne consiglia l uso a donne > 40 anni. L approccio alla contraccezione ormonale con COC o con la minipillola è diverso nelle donne obese (BMI 30 kg/m 2 ): OMS 2 per gli estroprogestinici e OMS 1 per il solo progestinico 1,2. LO SPETTRO DELLA TROMBOSI VENOSA Nella trombosi venosa è dimostrato il sinergismo tra cause genetiche e fattori di rischio acquisiti (gravidanza, puerperio, uso di CO, chirurgia, trauma, immobilizzazione, cancro) 10. L OMS sconsiglia l uso di box 1 Indagine per la trombofilia COC in donne con trombosi venosa profonda (TVP) pregressa o in atto, con note mutazioni trombofiliche o di embolia polmonare (OMS 4) 2. La controindicazione all utilizzo è meno categorica per le donne che abbiano storia familiare (parente di 1 grado) di TVP (OMS 2) 2. Questa posizione non è condivisa da altre linee guida 11,12 che raccomandano di avvertire le donne di età < 45 anni, con storia familiare di TEV in un parente di 1 grado, che i rischi d uso dei COC potrebbero superare i benefici. In definitiva si potrebbe affermare che la familiarità dovrebbe essere una condizione che dovrebbe allertare il medico verso le donne con aumentato rischio di TVP 5 (box 1). Con l impiego dei COC è dimostrato un aumento del rischio di Non è un esame di routine prima di iniziare l impiego di COC 23 ; l OMS non fa specifico riferimento al problema della trombofilia. All incirca 1 persona su presenta livelli ridotti di composti anticoagulanti presenti nell organismo (antitrombina III, proteina C o proteina S), fenomeno che predispone a TVP o a embolia pomonare (EP); 1 persona su 20 può essere eterozigote per il fattore V di Leiden o per la protrombina mutata G20210A, che determinano un aumento del rischio di TVP e di EP, ma di minore entità 23,24. Le donne con la forma più comune di trombofilia - mutazione del fattore V di Leiden - quando usano COC presentano un aumento fino a 35 volte del rischio di TEV. Tuttavia, in molte di queste donne non insorgerà mai una trombosi venosa. La bassa incidenza di TEV in donne in età fertile sta inoltre a significare che anche un aumento del rischio relativo si traduce in un basso rischio assoluto (all incirca 3 casi aggiuntivi di TEV per anno ogni donne con fattore V di Leiden che utilizzano COC) 25. La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è poco frequente ed è identificata più spesso in donne con storia di aborto ricorrente che nella popolazione generale. Lo screening per la trombofilia è in tale circostanza giustificato. Le donne con storia familiare di TEV in un parente di 1 grado al di sotto dei 45 anni possono essere ad aumentato rischio di tale evento, ma non tutte le donne con storia familiare e trombofilia accertata svilupperanno trombosi venosa 23. Se esiste un considerevole dubbio e la donna intende ricorrere ai COC, un indagine per la trombofilia, insieme alla storia familiare, può fornire utili informazioni. L interpretazione dell esame per la trombofilia è spesso difficile e dovrebbe essere attuata in collaborazione con un ematologo o altro esperto 23. prescrittti è di III generazione

5 164 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2005 Quali regole per la minipillola? Pochi studi hanno indagato il rischio tromboembolico associato all assunzione di un progestinico a basse dosi. In Italia è disponibile solo una specialità (Cerazette ) il cui principio attivo è desogestrel, che appartiene ai progestinici di III generazione per i quali si riporta un maggiore rischio tromboembolico quando somministrati in associazione a etinilestradiolo. Il rischio associato all assunzione di solo desogestrel non è stato studiato. I criteri di eleggibilità OMS non si discostano da quelli dei COC anche se non è mai riportata un assoluta contabella 4 Criteri di eleggibilità OMS 1,2 OMS 1: uso senza limitazioni Anemie: talassemia, deficit di ferro Antibiotici: esclusi rifampicina e griseofulvina Cancro endometriale ed ovarico e fibromi all utero Cefalea non emicranica: lieve o severa Chirurgia minore senza immobilizzazione Dismenorrea grave Ectropion cervicale Endometriosi Epilessia: se non si assumono induttori enzimi epatici Età: dal menarca a < 40 anni HIV/AIDS: in atto, rischio di HIV/AIDS Infezione a trasmissione sessuale (STI): in atto o nei 3 mesi passati, vaginite o aumentato rischio di STI Malattia infiammatoria pelvica in atto o negli ultimi 3 mesi Malattia trofoblastica: benigna e maligna Nullipare e multipare Patologia mammaria benigna e storia familiare di cancro Post aborto: subito, dopo il primo e secondo trimestre Post-partum: > 21 giorni, se non si allatta Pregressa gravidanza ectopica Sanguinamento vaginale: irregolare, abbondante o prolungato senza sospetto di altra patologia Storia di chirurgia pelvica TBC pelvica e non pelvica, malaria Tumore ovarico benigno Vene varicose OMS 3: rischi superiori ai benefici Abitudine al fumo: età > 35 anni e meno di 15 sigarette/giorno Allattamento: tra 6 settimane e 6 mesi postpartum, con alimentazione principalmente da latte materno Calcolosi cistifellea sintomatica trattata per via medicale o in atto Cirrosi: lieve compensata Emicrania: senza sintomi focali in donne di > 35 anni Farmaci che influenzano gli enzimi epatici: antibiotici (rifampicina griseofulvina) e anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, primidone) Ipertensione: storia di ipertensione quando non può essere misurata; ipertensione ben controllata quando può essere misurata, valori di di sistolica e di diastolica Patologia mammaria con storia pregressa di cancro al seno e nessuna evidenza di ricadute per 5 anni Post-partum: < 21 giorni OMS 2: benefici superiori ai rischi Abitudine al fumo: età < 35 anni Allattamento materno: > 6 mesi post-partum Anemia falciforme Calcolosi cistifellea sintomatica o trattata mediante colecistectomia Cefalea emicranica senza sintomi focali in donne < 35 anni Chirurgia maggiore senza immobilizzazione Diabete non insulino o insulino dipendente, senza patologia vascolare Età: > 40 anni Iperlipidemie note Neoplasia intraepiteliale cervicale e cancro cervicale Obesità: BMI > 30 kg/m 2 Patologia mammaria con nodulo al seno non diagnosticato Patologia valvolare cardiaca non complicata Sanguinamento vaginale sospetto di condizione seria Storia di colestasi correlata a gravidanza Storia di ipertensione in gravidanza Tromboflebite superficiale OMS 4: rischi inaccettabili Abitudine al fumo: > 35 anni e più di 15 sigarette/giorno Allattamento: < 6 settimane post-partum Cefalea emicranica con sintomi neurologici focali a qualunque età Chirurgia maggiore e immobilizzazione prolungata Cirrosi: grave scompensata Diabete: nefropatia, retinopatia, neuropatia o altra patologia vascolare, o diabete di durata > 20 anni Ictus Ipertensione: PA sistolica > 160, diastolica > 100 Patologia cardiovascolare con fattori di rischio multipli Patologia ischemica cardiaca in atto Patologia mammaria: cancro al seno in atto Trombosi venosa profonda in atto o pregressa Tumori epatici benigni e maligni Valvulopatia cardiaca con ipertensione polmonare, fibrillazione atriale, storia di endocardite batterica subacuta TEV: maggiore per le formulazioni (mono, bi o trifasiche) contenenti almeno 20 µg di etinilestradiolo + desogestrel o gestodene (III generazione) rispetto a quelle contenenti meno di 50 µg di etinilestradiolo + levonorgestrel (II generazione) Il rischio assoluto di TEV nelle non utilizzatrici di COC, è pari a 5 per donne/anno e aumenta fino a 15 per donne/anno con COC contenenti levonorgestrel e a 25 per donne/anno con COC con gestodene o desogestrel 16. In confronto, il rischio di TEV in gravidanza è pari a 60 per donne/anno. Per le donne con trombofilia, nel primo anno di impiego dei contraccettivi, l incidenza di TEV è risultato più di 10 volte maggiore che nei successivi anni L incidenza del rischio di TEV con il COC contenente drospirenone + etinilestradiolo (Yasmin ) non appare migliorata rispetto a quella COC già esistenti 21. Uno studio caso-controllo ha evidenziato per l associazione etinilestradiolo + ciproterone acetato (Diane ) un aumento di 4 volte del rischio di TEV vs i CO contenenti levonorgestrel 22. La durata dell impiego non influenza tale rischio.

6 Dialogo sui farmaci n. 4/2005 DOSSIER < 165 Alla CO sono oggi riconosciuti anche effetti benefici non contraccettivi. Nelle donne che assumono COC si ha minore incidenza di cisti ovariche funzionali e di tumori ovarici benigni. Inoltre si evidenzia un dimezzamento del richio di sviluppare cancro alle ovaie e all endometrio: una revisione sistematica di 4 studi di coorte e di 21 studi caso-controllo mostra una riduzione del 40-50% del rischio di sviluppare cancro epiteliale dell ovaio in donne utilizzatrici di COC contenenti > 35 µg di etililestradiolo 30. La dimostrazione di questo effetto protettivo è stata ottenuta anche con i COC contenenti < 35 µg di etinilestradiolo. La mortalità per cancro ovarico diminuisce con l aumentare della durata d impiego di COC 27, e la ridutabella 5 Profilo beneficio/rischio dei COC da valutare prima della prescrizione Patologia Incidenza donne/anno Rischio relativo con l uso di COC Coronaropatia Nessun aumento rispetto alle non utilizzatrici di COC, donne che non fumatrici e senza fattori di rischio cardiovascolare sono a basso rischio aggiuntivo di malattia cardiaca se ricorrono ai COC 7,33,34 Ictus ischemico Ictus emorragico 100 Aumenta di 2 volte 8* Con una dose di estrogeni < 50 µg, il rischio di attacco ischemico non differisce fra le donne che assumono COC contenenti desogestrel o gestodene e le donne che assumono COC contenenti levonorgestrel 35 Nessun aumento 36 Tromboembolia venosa 5 > 3 volte con COC a base di levonorgestrel > 5 volte con COC a base di desogestrel e gestodene Cancro del seno 1/1.900 (età < 30 anni) 1/200 (età > 40 anni) 1/50 (età > 50 anni) Aumento di rischio sia di limitata entità e variabile con l età. Il rischio non appare aumentato 10 anni dopo la sospensione. Cancro della cervice ** 11 L uso dei CO per meno di 5 anni si associa ad aumento trascurabile del rischio di cancro cervicale, che aumenta con la durata d impiego, per cui si raccomanda uno screening citologico da eseguirsi di routine. Benefici: Cancro delle ovaie Cancro dell endometrio Dimezzamento del rischio che perdura 10 o più anni Note: * In fumatrici, il rischio di ictus ischemico è circa 1,5-2 volte maggiore rispetto a non fumatrici, e va moltiplicato ulteriormente per 2-3 se utilizzano anche COC 8 ** Il papillomavirus umano (HPV) rappresenta un agente causale di carcinoma cervicale, sia a cellule squamose che adenomatoso, ma fino a non molto tempo fa l infezione da HPV non veniva considerata negli studi su CO e neoplasia cervicale 35. A causa di ciò e di altri problemi di metodo, vi sono dati conflittuali sulla correlazione tra COC e rischio di neoplasia cervicale 37. troindicazione 1,2. I dati a supporto della maggiore sicurezza della minipillola in relazione al rischio tromboembolico sono limitati e andrebbero interpretati con cautela 26. RISCHI/BENEFICI DELLA CO Dati derivati da grandi studi di coorte dimostrano che nella maggioranza delle donne l uso di COC a lungo termine è sicuro e non si associa ad aumento di mortalità La comunicazione dei rischi dei COC implica uno scambio di informazioni tra medici e donne in grado di generare una conoscenza approfondita ed una decisione responsabile sul metodo contraccettivo. In certe circostanze, l impiego di COC può implicare gravi rischi per la salute o provocare disturbi fastidiosi. Studi osservazionali hanno evidenziato che anche tra donne con buona cultura il concetto di rischio relativo e di rischio assoluto è erroneamente percepito ed interpretato. Un rischio di essere colpiti da una malattia pari ad 1 su è considerato un rischio trascurabile. Il rischio percepito può dipendere da come l informazione è fornita, dalla gravità ed incidenza di una patologia. Ad esempio, in termini assoluti, il rischio di TEV con l impiego dei COC aumenta da 5 a 15 per donne/anno. In termini relativi, tuttavia, il rischio aumenta di 3 volte (vedi TEV ). Utilizzando un linguaggio adeguato e del materiale scritto, fornendo un confronto tra rischi e benefici, la donna può essere aiutata a scegliere (tabella 5).

7 166 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2005 zione del rischio di tale patologia è riscontrabile entro un anno di utilizzo dei COC e perdura per più di 15 anni dopo la loro sospensione 30 ; studi caso-controllo hanno dimostrato una riduzione del 50% del rischio di cancro endometriale in utilizzatrici di COC 31. Questo dato è stato suffragato da una revisione sistematica di 3 studi di coorte e di 16 studi caso-controllo 32. Anche la mortalità per cancro endometriale è ridotta con l uso di COC 27. Tale effetto è manifesto dopo 5 anni d impiego e persiste per oltre 10 anni dopo sospensione. Non sono state identificate dimostrazioni dirette per confermare che questi effetti protettivi sono simili con l utilizzo di COC a basso dosaggio (tabella 5). FOLLOW UP Le raccomandazioni dell OMS 1,2 in merito al follow up per le donne che assumano COC o progestinici per via orale si riferiscono alla minima frequenza di controlli che devono essere effettuati per garantire sicurezza e efficacia del contraccettivo prescritto. Donne che manifestino variazioni del quadro clinico o che già all inizio dell assunzione manifestino qualche morbilità potrebbero necessitare di maggiori controlli. Sono essenzialmente 3 le condizioni di un corretto follow up: - una visita annuale, nella quale si valuteranno la pressione arteriosa, l eventuale insorgenza di effetti collaterali e la compliance; - una visita di controllo a 3 mesi dalla prima prescrizione; - definire con la paziente l importanza della comunicazione della variazione di alcune condizioni o del riferire sintomatologie specifiche. tabella 6 Farmaci che riducono l effetto contraccettivo Antiretrovirali: amprenavir, atazanavir, efavirenz, nelfinavir, nevirapina, ritonavir Antibatterici*: rifampicina, rifabutina (induttori degli enzimi epatici) Antifungini: griseofulvina (induttore degli enzimi epatici), fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo Antiepilettici: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, oxcarbamazepina, topiramato Antiipertensivi polmonari: bosentan Psicolettici: iperico Psicoanalettici: modafinil Immunosoppressori: tacrolimus * Tutti gli antibiotici riducono potenzialmente l effetto contraccettivo. L interazione non è riportata per il solo progestinico. tabella 7 Possibili errori nell assunzione e soluzioni Contraccettivi combinati Minipillola Evento Cosa fare Omissione di Assumere la pillola dimenticata e le rimanenti come al solito, 1 pillola nei giorni 1-21 non è richiesta contraccezione di emergenza. Inizio del blister in ritardo Iniziare il nuovo blister e continuare ad assumere le pillole di 1 o più giorni come al solito, ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni. La contraccezione di emergenza è indicata se si sono avuti rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7 giorni del blister. Omissione di 2-4 pillole nei giorni 1-7 Omissione di 2-4 pillole nei giorni 8-14 e/o omissione di 2-4 pillole nei giorni Assumere solo l ultima pillola dimenticata e le rimanenti come al solito, ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni. La contraccezione di emergenza è indicata se si sono avuti rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7 giorni del blister. Non sono richieste contraccezione di barriera e di emergenza Assumere solo l ultima pillola dimenticata e le rimanenti come al solito. Assumere solo l ultima pillola dimenticata, le rimanenti come al solito e passare al blister successivo senza la pausa di 7 giorni. Omissione di 5 o più pillole Assumere solo l ultima pillola dimenticata, le rimanenti come nei giorni 1-21 al solito e passare al blister successivo senza la pausa di 7 giorni. Ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni. Non è richiesta contraccezione di emergenza. Distacco del cerotto Espulsione dell anello Assumere la compressa omessa e procedere secondo lo sche- ma abituale. Ritardo nell assunzione di 1 qualunque compressa < 3 ore Assumere la compressa omessa e procedere secondo lo sche- ma abituale e ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni; Ritardo nell assunzione di 1 qualunque compressa > 3 ore Se fossero trascorse più di 24 ore va applicato un nuovo cerotto, ricorrerendo a contraccezione di barriera per 7 giorni. Nel caso in cui l anello sia rimasto fuori dalla vagina per più di 3 ore si deve procedere al reinserimento e ricorrere a contraccezione di barriera per 7 giorni. Omissione di 1 o più pillole La contraccezione di emergenza è indicata se si sono avuti nei giorni 1-7 rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7 giorni del blister.

8 Dialogo sui farmaci n. 4/2005 DOSSIER < 167 CAUSE DI ABBANDONO O INEFFICACIA Gli effetti indesiderati minori più frequenti sono: cefalea, cambiamenti di umore, depressione, irritabilità, perdita della libido, imbrunimento a chiazze della cute (cloasma) del volto per iperproduzione di melanina, nausea e vomito e tensione mammaria. Le perdite ematiche anomale e lo spotting, più frequenti nei primi mesi d uso dei COC a basso contenuto di etinilestradiolo (20-30 µg) 38, rappresentano la causa più frequente di abbandono della CO. È importante informare le donne che il fenomeno non comporta rischi e che non è provata una correlazione tra emorragia da rottura e perdita di efficacia 38. Causa di precoce abbandono della CO è anche l aumento di peso corporeo, ritenuto dalle donne inevitabile e svantaggioso. I dati scientifici a disposizione sono insufficienti per suffragare la diffusa opinione che i COC inducano un aumento di peso 39. Aumenti di peso superiori ai 4 kg dovrebbero essere riportati ad un controllo ginecologico per valutare la riduzione del dosaggio estrogenico o alternative alimentari. Un attenta anamnesi clinica ed un corretto follow up devono rilevare anche l eventuale assunzione di altri farmaci, compresi quelli da banco. Interagendo con i CO, alcuni prodotti possono aumentare la loro biodisponibilità con effetto potenzialmente tossico. È questo il caso di teofillina e ciclosporina 1,2. Alcuni farmaci, invece, riducono l effetto contraccettivo (tabella 6). Ne sono un esempio gli induttori degli enzimi epatici che possono incrementare il catabolismo di estrogeni e progestinici. Per l OMS i rischi d impiego di CO da parte di donne che assumano anche induttori di enzimi epatici box 2 Dati di consumo dei CO di II e III generazione (dati IMS 2004) Dopo 4 anni dalla metanalisi del BMJ 19 nella quale si evidenziava un rischio significativamente maggiore di TVP nelle donne che assumono COC di III generazione le prescrizioni non sembrano aver accusato variazioni. Il 92% dei CO venduti in Italia nel 2004 è di III generazione. Perché i medici si sentono così sicuri nell utilizzare i COC di III generazione? Uno studio di Netaudit (cfr DsF 5/2003 pgg 264-6) ha dimostrato che MMG adeguatamente informati avevano aumentato in modo significativo le prescrizioni delle pillole di II generazione vs quelle di III generazione. I medici che invece avevano a disposizione solo la Dear Doctor Letter ministeriale continuavano a scegliere pillole di III generazione. Dall analisi dei dati emerge che, nonostante vi siano tra le specialità di II e III generazione 8 confezioni in classe A (2 e 6 rispettivamente), la scelta del medico sembra essere orientata all utilizzo delle specialità in classe C (a carico della paziente). n pezzi (mln) superano i potenziali benefici (OMS 3). Se, nonostante ciò, una donna in trattamento prolungato con un induttore enzimatico, dopo corretta informazione, non può o non vuole utilizzare altri metodi contraccettivi, dovrebbe ricorrere a un COC monofasico contenente almeno 50 µg/die di etinilestradiolo, per 3 o 4 cicli continuativi (senza la pausa dei 7 giorni), seguita da un breve intervallo di assunzione di 4 giorni (tuttavia occorre avvertire le donne che l efficacia di questo protocollo non è certa) 1,2. Tra le cause di inefficacia della CO molto comuni sono gli errori nell assunzione (tabella 7). CONCLUSIONI 1,97 86% II generazione in classe A La CO orale o somministrata per via transdermica o intravaginale è un metodo efficace per prevenire gravidanze indesiderate. Attualmente sono 62% 38% 23,74 III generazione in classe C in commercio diverse specialità e non sempre è chiaro quale sia corretto prescrivere. L anamnesi e l esame obiettivo aiutano il medico a decidere se la paziente è eleggibile alla CO. Ma una volta definita l eleggibilità quale specialità prescrivere? Una pillola di II generazione a basso contenuto di estrogeno sembra essere la scelta più adeguata. I dati in merito all aumentato rischio di TVP con i COC di III generazione e l abbondante letteratura non sembrano, però, aver influenzato l attività prescrittiva, almeno in Italia (box 2). Infatti il 92% dei pezzi prescritti nel 2004 corrisponde a COC di III generazione. Hanno collaborato A cura della redazione di Dialogo sui Farmaci AR MARCHETTI, MMG Verona R MICHIELI, MMG Venezia

9 168 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2005 BIBLIOGRAFIA 1. World Health Organization. Selected practice recommendations for contraceptive use. Geneve, Switzerland: WHO, World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Switzerland 3 rd ed Oral contraceptives in (accesso del ). 4. Stewart HF et al. Clinical Breast and Pelvic Examination Requirements for Hormonal Contraception Current Practice vs Evidence. JAMA 2001; 285: Vandenbroucke JP et al. Family history and risk of venous thromboembolism with oral contraception. BMJ 2001; 323: Gupta S. Progestogen-only contraception: a review. Practitioner 2005; 249: Croft P et al. Risk factors for acute myocardial infarction in women: evidence from the Royal College of General Practitioners oral contraception study. BMJ 1989; 298: World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Ischaemic stroke and combined oral contraceptives. 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