A. Belli GENI REGOLAZIONE.DOCX

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1 La regolazione dei geni Finora abbiamo considerato i geni solo come i responsabili della manifestazione dei caratteri, i cosiddetti geni strutturali, così chiamati perché determinano una specifica struttura o funzione dell organismo. Accanto ad essi vi sono però altri geni, detti geni regolatori, che non determinano alcun fenotipo ma svolgono un importante attività di regolazione nei confronti dei geni strutturali. La regolazione genica è alla base della differenziazione cellulare, della variabilità tissutale e dell adattamento all ambiente. La differenziazione cellulare è il processo che permette a una cellula staminale di specializzarsi. Questo è possibile perché tutte le cellule di un medesimo organismo hanno gli stessi geni, però ogni cellula ne attiva solo alcuni. Nell uomo, ad esempio, sono presenti circa geni, ma ciascuna cellula ne attiva solo Così, scegliendo quali geni attivare e quali no, le cellule possono differenziarsi. I geni attivi, loro volta, si suddividono in geni costitutivi (housekeeping) che servono a svolgere le funzioni essenziali della cellula (ad la respirazione cellulare, la sintesi proteica ) e geni regolati che sono proprio quei geni che differenziano la cellula. I geni costitutivi sono sempre attivi in ogni tipo di cellula, mentre quelli regolati cambiano da cellula a cellula, Ad esempio una cellula dello stomaco ha attivi quei geni che servono per la produzione di pepsina, le cellule delle ossa, non hanno bisogno di produrre pepsina e quindi questi geni sono disattivati, ma avranno attivi altri geni specifici per le funzioni dell osso. La variabilità tissutale consiste nel fatto che una stessa cellula, a seconda del tessuto in cui si trova, assume forme e funzioni diverse. Ad esempio il midollo osseo produce i monoblasti che, quando passano nel sangue diventano monociti, quindi cambiano forma e anche funzione. Lo stesso monocita, poi, dal sangue può trasferirsi in altri tessuti e assumere forme e funzioni diverse rimanendo pur sempre la stessa cellula. anche questo è possibile attraverso l attivazione e l inattivazione di determinati geni. Anche l adattamento all ambiente dipende dalla regolazione genica e consiste nel fatto che una cellula o addirittura un intero organismo, può cambiare le proprie caratteristiche a seconda delle condizioni ambientali. Alcuni caratteri, infatti, si manifestano solo in determinate condizioni e quando queste non si verificano i relativi geni non vengono espressi; per esempio, il gene che fa produrre la melanina nella pelle si attiva solo in presenza di raggi UV. Infine vi è la necessità di produrre enzimi per specifiche vie metaboliche in relazione alle diverse esigenze. A causa della diversa organizzazione del materiale genetico, lo studio della regolazione genica è più semplice nei virus e nei batteri che negli organismi eucarioti. I motivi stanno nel fatto che virus e batteri possiedono genomi più piccoli, si riproducono molto più rapidamente e, soprattutto, sono aploidi. Per questo la regolazione genica è stata dapprima studiata nelle cellule procariote e successivamente in quelle eucariote. PROCARIOTI Il controllo genico nei procarioti fu descritto per la prima volta nel 1963 dai biologi francesi François Jacob e Jacques Monod studiando il batterio Escherichia coli. I due ricercatori scoprirono che la regolazione genica nei batteri si svolge secondo un modello che essi denominarono operone. Questo è costituito da un certo numero di geni strutturali che condividono un unico promotore, la regione riconosciuta dall RNA polimerasi e dalla quale inizia la trascrizione. Tra il promotore ed i geni strutturali vi è poi un altra sequenza chiamata operatore che controlla la trascrizione. L insieme di promotore, operatore e geni strutturali costituisce un unica entità funzionale cui si dà il nome di operone. L operone è l unità di regolazione dell attività genica nei procarioti, costituito da uno o più geni strutturali che condividono un unico promotore.

2 2 La regolazione dei geni Esistono due diversi tipi di operone: quelli inducibili e quelli reprimibili. I primi sono di solito silenti e si attivano soltanto in determinate occasioni, gli altri sono al contrario quasi sempre attivi e si disattivano solo in certi momenti. La differenza è piccola ma significativa: negli operoni inducibili ad agire è il substrato di una via metabolica, che permette la trascrizione negli operoni reprimibili ad agire è il prodotto di una via metabolica, che blocca la trascrizione In generale i promotori inducibili controllano le vie cataboliche (che si attivano solo quando il substrato è disponibile), mentre i promotori reprimibili controllano le vie anaboliche (che restano inattive finché è disponibile il prodotto). L OPERONE LAC: UN OPERONE INDUCIBILE L Escherichia coli è in grado di utilizzare il lattosio, un disaccaride formato da glucosio e galattosio, ma per farlo ha bisogno di tre enzimi: la permeasi (prodotta dal gene Y), che favorisce l ingresso del lattosio nel batterio, la ß-galattosidasi (prodotta dal gene Z), che separa il glucosio dal galattosio, e la trans-acetilasi (prodotta dal gene A), dal ruolo non ancora ben definito. Il lattosio è però di solito assente nell ambiente di Escherichia coli ed è quindi inutile provvedere alla sintesi degli enzimi necessari al suo metabolismo: sarebbe uno spreco di tempo e di energia. Ecco quindi la necessità di un operone inducibile: un meccanismo che, in condizioni normali, blocchi l attività dei tre geni e la permetta invece in presenza di lat-

3 La regolazione dei geni 3 tosio. A bloccare l operone provvede una speciale proteina, detta repressore, prodotta da un gene che può trovarsi anche da tutt altra parte del cromosoma batterico. Il compito del repressore è di legarsi all operatore, così da impedire lo scorrimento dell RNA-polimerasi e quindi la trascrizione dei geni strutturali. Quando il lattosio diviene disponibile è importante che il blocco sia prontamente rimosso, così da poterlo utilizzare; ed è proprio lo stesso lattosio a provvedere: esso si lega al repressore impedendogli di fissarsi sull operatore e consentendo, di conseguenza, la trascrizione dei geni strutturali. Il legame tra lattosio e repressore è reversibile, così una volta che lo zucchero è stato metabolizzato non è più disponibile per il repressore e così si ristabilisce il blocco dell operone. L OPERONE TRP: UN OPERONE REPRIMIBILE Abbiamo visto quanto sia utile a E. coli possedere un sistema inducibile per il metabolismo del lattosio, che si attiva soltanto quando è presente questo zucchero. Altrettanto utile per un batterio è la capacità di bloccare la sintesi di un enzima in risposta all accumulo dei prodotti finali della reazione da esso catalizzato. Un esempio è costituito dall amminoacido triptofano, un costituente essenziale delle proteine; quando il triptofano è presente in concentrazioni elevate all interno del citoplasma, la cellula sospende la produzione degli enzimi coinvolti nella sua sintesi. L operone che controlla la sintesi del triptofano è un esempio di operone reprimibile: il repressore può bloccare il proprio operone soltanto se prima si è legata a un corepressore, che può essere lo stesso prodotto metabolico finale, in questo caso il triptofano, o un analogo EUCARIOTI Il modello dell operone non è proponibile nelle cellule eucarioti per diversi motivi. 1. Negli eucarioti il DNA è enormemente superiore a quello posseduto dai procarioti. Mentre il DNA di un virus contiene circa coppie di basi e quello di un batterio circa 4,6 milioni di coppie, gli esseri umani ne possiedono circa 6 miliardi (pari a quasi 2 metri di DNA).Questo non deve sorprendere; gli organismi eucariotici, infatti, sono quasi tutti pluricellulari, possiedono cellule specializzate per forma e funzioni e svolgono molteplici attività che richiedono un gran numero di proteine, tutte codificate dal DNA. 2. Negli eucarioti sono presenti molte sequenze di DNA che non vengono tradotte in proteine. Si tratta per la maggior parte di geni regolatori, sequenze di controllo o particolari tipi di RNA che costituiscono più dell 80% del DNA.

4 4 La regolazione dei geni 3. Negli eucarioti il numero dei geni strutturali è di gran lunga inferiore al numero dei caratteri ereditari, per esempio nell uomo si è calcolato che vi siano non più di geni a fronte di quasi caratteri geneticamente ereditabili. Per spiegare questo squilibrio è necessario ammettere che uno stesso gene possa determinare più effetti. 4. Negli eucarioti la trascrizione e la traduzione avvengono in ambienti separati. La sintesi dell mrna avviene nel nucleo, quella proteica nel citoplasma. Vi è quindi l ostacolo della membrana nucleare: eventuali sostanze che devono agire sui geni devono necessariamente attraversarla, ciò determina un allungamento dei tempi e, dato l elevato numero di geni da regolare, anche un sovraffollamento di molecole all interno del nucleo. 5. Negli eucarioti i geni non sono raggruppati per funzione: geni con funzione coordinata possono trovarsi anche su cromosomi diversi. 6. Inoltre i promotori dei geni eucariotici sono più complessi di quelli procariotici e contengono sia sequenze riconosciute dai fattori che formano il complesso di trascrizione, sia sequenze specifiche per altri fattori accessori. 7. Infine, a differenza degli eucarioti, nei procarioti l RNA polimerasi è in grado di legarsi direttamente al promotore, senza che sia necessario alcun complesso di trascrizione. L enorme complessità degli eucarioti richiede dunque un elevato livello di regolazione che si realizza attraverso numerosi meccanismi di controllo, alcuni dei quali legati alla particolare struttura del cromosoma e allora, prima di descriverli è necessario analizzare le caratteristiche del cromosoma eucariote. Il cromosoma eucariote Il DNA di una cellula eucariote ha una lunghezza enorme: quello che forma i 46 cromosomi di una cellula umana è lungo quasi due metri! Come fa, allora, ad essere contenuto in un nucleo grande al massimo 5 m? È possibile grazie ad un complicato sistema di avvolgimenti e ripiegamenti detto spiralizzazione. Tale sistema prevede più livelli di complessità ed è basato su piccole proteine dette istoni. Nel primo livello di spiralizzazione otto molecole di istoni si legano assieme e su di esse si avvolge un filamento di DNA; all insieme si dà il nome di nucleosoma; un cromosoma è costituito da molti nucleosomi collegati tra loro, formando una struttura che ricorda quella di un filo di perle. In un successivo livello di spiralizzazione questa collana di perle si avvolge su se stessa formando una fibra elicoidale compatta. Ulteriori e ripetuti avvolgimenti compattano ancor di più il DNA formando il tipico cromosoma osservabile in metafase. Il grado d impacchettamento del DNA si modifica nel corso della vita di una cellula. In base a ciò è possibile distinguere la cromatina 1 in eucromatina, quando la condensazione è minima, ed eterocromatina, quando invece si ha la massima spiralizzazione del DNA. Vi sono molte evidenze che dimostrano che l eucromatina è composta da geni in attività, mentre l eterocromatina è formata da geni inattivi. Le principali sono i cromosomi politenici e i cromosomi a spazzola. I primi sono particolari cromosomi studiati nella Drosophila che, durante la muta dell insetto, presentano vistosi rigonfiamenti, detti puffs, dove il DNA è for- 1. Il termine cromatina indica genericamente il contenuto del nucleo cellulare.

5 La regolazione dei geni 5 temente despiralizzato. Trattando le larve di Drosophila con ecdisone, un ormone che induce la muta, si vede chiaramente la comparsa e lo sviluppo dei puffs in questi cromosomi, segno di una massiccia attivazione dei loro geni. I cromosomi a spazzola sono invece tipici delle cellule uovo di alcuni vertebrati: in queste cellule, in fase di maturazione, quando vi è un intensa attività metabolica, si osservano particolari cromosomi che, per il loro aspetto, ricordano uno scovolino per pipe. Osservandoli attentamente al microscopio si può notare che sono formati da anse che conferiscono l aspetto piumoso: si tratta di cromatina molto distesa ed in attiva trascrizione, come si deduce dal fatto che queste anse si localizzano nel tempo in punti diversi del cromosoma, a seconda di quali geni sono attivi in quel particolare momento. Cromosomi a spazzola Cromosoma politenico

6 6 La regolazione dei geni La regolazione genica negli eucarioti Gli studi sinora condotti hanno evidenziato che la di regolazione genica negli eucarioti si esercita su più livelli. Ne possiamo schematizzare almeno cinque: prima della trascrizione (controllo pre-trascrizionale) durante la trascrizione (controllo trascrizionale) dopo la trascrizione (controllo post-trascrizionale) durante la traduzione (controllo traduzionale dopo la traduzione (controllo post-traduzionale) I cinque livelli non sono tra loro equivalenti, né come efficacia né come importanza: ad esempio, i meccanismi di regolazione che agiscono prima della trascrizione sono di gran lunga preferiti di quelli che agiscono dopo la trascrizione, quando ormai buona parte del lavoro è già stata fatta e sono state spese risorse ed energia. IL CONTROLLO PRIMA DELLA TRASCRIZIONE I meccanismi di regolazione che agiscono prima della trascrizione coinvolgono la struttura della cromatina e dei cromosomi ed includono due processi: la metilazione del DNA ed il cambiamento da eucromatina a d eterocromatina, entrambe sono reversibili ma spesso sono trasmissibili ereditariamente 2. La metilazione è l aggiunta di un gruppo metile ( CH 3) ad una citosina che sia vicino ad una guanina. Si tratta delle cosiddette isole CpG, citosina-fosfato-guanina, che si trovano vicino ai promotori, le regioni da cui inizia la trascrizione. La metilazione avviene ad opera di un particolare enzima, la DNA metiltransferasi, ed è reversibile grazie ad un altro enzima, la demetilasi. Quando il DNA è metilato la trascrizione non avviene. Questo meccanismo è alla base dell imprinting genetico, che consiste nella metilazione di uno dei due alleli dello stesso gene, o quello presente sul cromosoma materno o quello presente sul cromosoma paterno. In questo modo si blocca l espressione di uno dei due alleli. Un caso particolare di imprinting genetico è l inattivazione del cromosoma X, la metilazione di un intero cromosoma che viene quindi completamente bloccato. Gli individui di sesso femminile hanno due cromosomi X, uno che deriva dal padre e uno deriva dalla madre, però non c è bisogno di entrambi e quindi uno dei due viene metilato. Il cromosoma X inattivato prende il nome di corpo di Barr, un addensamento di cromatina presente nel nucleo delle cellule delle sole femmine. Nel 1961 la biologa americana Mary Lyon ipotizzò che durante le prime fasi dello sviluppo embrionale di una femmina uno dei due cromosomi X venisse inattivato permanentemente. L ipotesi fu confermata sperimentalmente e l inattivazione del cromosoma X è oggi chiamata lyonizzazione. In ogni cellula la scelta della copia da disattivare è casuale: di conseguenza il cromosoma attivo può essere al 50% quello paterno o quello materno. L inattivazione del cromosoma X è dimostrata dal colore della pelliccia nei gatti calico, quelli dal pelo a macchie bianche, arancioni e nere. In questi gatti uno dei geni che determinano il colore della pelliccia è situato sul cromosoma X ed ha due alleli, nero e arancione. I 2. La metilazione del DNA e la modificazione degli istoni stanno alla base dell epigenetica, ovvero la trasmissione delle informazioni con meccanismi non direttamente connessi alla sequenza nucleotidica del DNA. Il termine è stato coniato a metà del secolo scorso dal genetista americano Conrad Waddington. Per esempio, in alcuni topi il colore del pelo, che può essere marrone o giallo a seconda del grado di metilazione del gene relativo, è un carattere epigenetico influenzato dalla dieta: se durante la gravidanza le madri vengono nutrite con alimenti a base di acido folico o vitamina B 12, ricchi di gruppi metilici, la prole ha prevalentemente il pelo marrone, altrimenti è giallo. Anche diverse sostanze presenti nel fumo di sigaretta, che attraversano la placenta e raggiungono il feto, alterano i livelli di metilazione di molti geni. Queste modificazioni possono permanere per diversi anni nel nascituro, esponendolo a un maggior rischio di sviluppare malattie.

7 La regolazione dei geni 7 maschi, con un solo cromosoma X, sono o bianchi e neri o bianchi e arancione; le femmine invece, possono avere la pelliccia calico, bianca con chiazze arancioni e nere 3. Questo accade perché uno dei due cromosomi X viene inattivato e, dato che l inattivazione è casuale, si forma una pelliccia composta da zone con peli neri e zone con peli arancione. Anche la nascita di alcuni tumori è controllata da geni: gli oncogeni e gli oncosoppressori. Normalmente gli oncogeni determinerebbero la nascita di un tumore, ma sono molto metilati e quindi rimangono silenti; gli oncosoppressori impediscono la formazione dei tumori e sono normalmente attivi. In certe condizioni può avvenire la demetilazione degli oncogeni e la metilazione degli oncosoppressori, di conseguenza si ha lo sviluppo di alcune forme di tumore. La modificazione della cromatina si può avere per alterazione chimica degli istoni, che possono essere acetilati o metilati. Queste proteine possiedono alla loro estremità N-terminale una lunga coda di circa 20 amminoacidi che sporge all esterno del nucleosoma. Si tratta di amminoacidi carichi positivamente (soprattutto lisine) che interagiscono con le cariche negative del DNA mantenendo compatta la struttura della cromatina: è l eterocromatina. Quando l enzima istone acetilasi aggiunge gruppi acetile, che sono carichi negativamente, alle code istoniche, il legame tra questi e il DNA si allenta: si genera così l eucromatina. L acetilazione degli istoni favorisce quindi la trascrizione. Una volta trascritto, il DNA può ricompattarsi in eterocromatina grazie all enzima istone deacetilasi, che rimuove i gruppi acetile). Al contrario, la metilazione degli istoni (ad opera dell enzima istone metiltransferasi) aumenta la condensazione del DNA e viceversa. Uno stesso nucleosoma può contenere istoni con diverse combinazioni di gruppi acetile e metile, influenzando così l efficienza con cui quel particolare tratto di DNA viene trascritto. Si viene in questo modo a formare un codice istonico che si sovrappone al codice genetico. IL CONTROLLO DURANTE LA TRASCRIZIONE Il controllo durante la trascrizione è effettuato sui promotori: in loro prossimità, ma spesso anche molto distanti da essi, si trovano sequenze amplificatrici, che legano proteine attivatrici (o enhancers) con il compito di stimolare l attività di trascrizione. La caratteristica di queste sequenze è di contenere un elevato numero di siti di legame per i fattori di trascrizione. Quando l enhancer si lega nella sua sequenza specifica, il DNA si ripiega e porta a contatto del promotore numerosi complessi di trascrizione (alcuni dei fattori di trascrizione funzionano da ponte stabilizzando il ripiegamento). In questo modo il processo di trascrizione risulta molto più efficiente. Esistono anche sequenze che hanno l effetto opposto, ovvero legano proteine disattivanti, dette silencers, che inibiscono la trascrizione. C è poi l amplificazione genica, ovvero la creazione di più copie di un gene al fine di aumentare la velocità di trascrizione. Nelle uova delle rane e dei pesci, per esempio, devono esser prodotti miliardi di ribosomi per far fronte alla massiccia produzione di gameti ma, anche lavorando al massimo, sarebbero necessari 50 anni per produrre un miliardo di ribosomi. Il problema viene risolto amplificando enormemente i geni fino a fargli superare il milione di copie che, trascritte alla massima velocità, sono sufficienti per produrre in soli pochi giorni i ribosomi necessari. IL CONTROLLO DOPO LA TRASCRIZIONE Gli studi sul genoma eucariotico hanno portato alla scoperta che i geni eucariotici contengono sequenze non codificanti, dette introni, intercalate a tratti codificanti, definiti esoni. Il numero di introni e di esoni varia in un intervallo molto ampio: il gene umano più lungo, quello della proteina muscolare titina 4, possiede 363 esoni. Ogni esone codifica per una porzione di proteina dotata di una precisa struttura secondaria, definita dominio. Quando la RNA polimerasi trascrive un gene, dal promotore fino alla sequenza di terminazione, la molecola di RNA prodotta (il trascritto primario) contiene sia sequenze esoniche che introniche. Questo comporta, dopo la trascrizione, la necessità di un ulteriore passaggio che consiste nella rimozioni degli introni e la successiva saldatura dei restanti esoni. La rimozione degli introni e la saldatura degli esoni avviene nel nucleo attraverso un processo detto splicing, in cui intervengono particolari ribonucleoproteine (molecole fatte di RNA e proteine) chiamate snrnp (Small Nuclear RiboNucleoProteins, si pronuncia snurp). Queste contengono al loro interno un piccolo RNA che riconosce particolari sequenze di RNA poste 3. Da qui nasce la regola che se un gatto ha tre colori è femmina, mentre se ne ha solo due è maschio. 4. La titina funge da impalcatura alla quale si fissano le miofibrille e le altre proteine muscolari. Il nome di questa gigantesca proteina deriva da Titano: i Titani, nella mitologia greca, erano figure molto forti, assimilate ai giganti.

8 8 La regolazione dei geni al confine tra introni ed esoni. Le snrnp raggiungono l RNA mentre ancora viene trascritto e si legano ad esso, in questo modo due snrnp adiacenti identificano il punto esatto in cui il trascritto primario deve essere tagliato.. A questo punto interviene l ATP che fa aggiungere altre proteine, formando un voluminoso complesso detto spliceosoma. Questo complesso taglia il trascritto primario, elimina gli introni e ricuce tra loro le estremità degli esoni. Ma le modifiche non finiscono qui: oltre allo splicing vi è il capping e il queueing, ovvero l aggiunta di un piccolo cappuccio all estremità 5 e di una lunga coda all estremità 3. In genere il cappuccio è un unico nucleotide, una guanina metilata, mentre la coda è una sequenza di circa 200 nucleotidi adenina (polia). Il cappuccio serve per facilitare il legame con i ribosomi, la coda per proteggere l mrna dall attacco di enzimi che potrebbero degradarlo (si tratta delle endonucleasi, enzimi che attaccano l mrna e lo distruggono). L insieme di tutte queste trasformazioni costituisce la maturazione dell RNA, al termine dalla quale si ha finalmente l RNA messaggero che lascia il nucleo attraverso i pori nucleari, grazie a un sistema di trasporto attivo mediato da particolari proteine dette esportine, e passa nel citoplasma per la traduzione. Normalmente lo splicing rispetta la normale sequenza degli esoni, ma talvolta questo non accade e allora ne risulta un mrna e di conseguenza una proteina completamente nuovo. Si parla in questo caso di splicing alternativo. Lo splicing alternativo è quindi un meccanismo che genera proteine diverse a partire da un singolo gene. Nei mammiferi, per esempio, esiste un unico gene per la tropomiosina, di cui però ne esistono cinque forme diverse. Queste sono ottenute tagliando il trascritto primario di quell unico gene in cinque modi differenti, per dare origine a cinque diversi mrna. Indagini recenti hanno dimostrato che più della metà dei geni umani è interessata dallo splicing alternativo. Si spiega così il fatto che a fronte degli oltre caratteri ereditari umani ci sono solo non più di geni che li codificano. Lo splicing alternativo si basa sulla possibilità di utilizzare solo alcune giunzioni di splicing, ignorandone altre. Nei geni esistono infatti giunzioni di splicing riconosciute solo da particolari snrnp, la cui maggiore o minore disponibilità permette le diverse varianti. Vi sono poi i microrna (mirna), piccole piccole sequenze di RNA lunghe circa 70 nucleotidi che riconoscono determinati mrna e li indirizzano verso la degradazione. Simili ad essi sono i piccoli RNA interferenti (sirna, Small Interfering RNA), prodotti da tratti di DNA residui da ancestrali infezioni virali: anch essi sono in grado di bloccare gli mrna impedendone la traduzione. Oggi è possibile sintetizzare in laboratorio sirna specifici per i diversi mrna che, una volta introdotti nelle cellule, ne impediranno la traduzione. Questa tecnologia è detta silenziamento genico.

9 La regolazione dei geni 9 Un ulteriore meccanismo di regolazione post-trascrizionale è il mascheramento dell mrna, utilizzato soprattutto a livello embrionale. Un gene viene normalmente trascritto, ma l RNA che ne deriva si lega subito ad alcune proteine che lo mascherano e non ne consentono la traduzione. L utilità di questo meccanismo è quella di produrre mrna, mascherarli all interno della cellula e smascherarli solo nel momento in cui c è bisogno di una determinata proteina. IL CONTROLLO DURANTE LA TRADUZIONE I meccanismi di controllo traduzionali, ed ancor più quelli post-traduzionali, non sono molto frequenti per le ragioni che sono già state esposte. Tuttavia in alcuni casi la regolazione genica può intervenire anche a questi livelli. Una volta terminata la traduzione, le molecole di mrna, che ormai hanno esaurito la loro funzione, vengono degradate da specifici enzimi. Poiché la trascrizione ribosomiale continua finché l mrna non è degradato, il tempo di sopravvivenza dell mrna è di conseguenza un fattore importante che influisce sulla quantità di proteina prodotta: un mrna stabile e duraturo porterà alla maggior espressione del gene da cui proviene, rispetto a un mrna che dura di meno. Importante a questo proposito è la coda di polia che viene aggiunta durante il processo di maturazione. Alcuni mrna sono polia-dipendenti: in essi la coda di polia funge da orologio biologico e si accorcia progressivamente finché, arrivati a un certo punto, l mrna viene distrutto. Altri mrna, invece, sono polia-indipendenti, cioè la polia rimane sempre della stessa lunghezza, però ad un certo momento la coda viene rimossa e un enzima degrada l mrna. Altri modi di regolazione traduzionale coinvolgono alcuni ormoni, come per esempio la prolattina che induce una massiccia produzione di caseina (la proteina del latte) nelle femmine in allattamento; o altre molecole, come per esempio l eme che incrementa la produzione della componente proteica dell emoglobina. IL CONTROLLO DOPO LA TRADUZIONE Il controllo dopo la traduzione interviene nel caso in cui la proteina prodotta non sia immediatamente utilizzabile perché prima dev essere modificata. Per esempio molti enzimi vengono prodotti in forma inattiva e, prima di poter svolgere la loro funzione, devono essere trasformati. Un altro sistema è quello di regolare la longevità di una proteina. La concentrazione di molte proteine non dipende infatti dall espressione dei rispettivi geni, bensì dalla loro più o meno veloce degradazione. Il meccanismo che attiva la degradazione di una proteina è complesso: un enzima catalizza il legame tra la proteina bersaglio destinata alla demolizione e un altra proteina chiamata ubiquitina. Successivamente, all ubiquitina si attaccano altre proteine formando un enorme complesso detto proteasoma che digerisce la proteina da degradare. È in questo modo che le cicline, per esempio, vengono demolite al momento opportuno del ciclo cellulare. Esistono alcuni virus capaci di approfittare di questo meccanismo. Il papillomavirus umano, responsabile del cancro all utero, prende a bersaglio la proteina p53, inibitrice della divisione cellulare, e la indirizza verso la distruzione; il risultato è una divisione cellulare priva di controllo, cioè il cancro.