Cancer risk among tetrafluoroethylene synthesis and polymerization workers

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1 Cancer risk among tetrafluoroethylene synthesis and polymerization workers Consonni D, Straif K, Symons JM, et al. American Journal of Epidemiology Elena Farina Journal Club 6 maggio 2014

2 Contesto LA SOSTANZA Il tetrafluoroetilene (TFE) è un gas incolore, insolubile in acqua, usato principalmente come monomero per la produzione di politetrafluoroetilene (PTFE) o altri polimeri fluorinati Il PTFE ha molte proprietà utili ed è ampiamente utilizzato nell industria e nei beni di consumo (es. film e fibre, cuscinetti, guarnizioni, rivestimenti antiaderenti per utensili, membrane ipermeabili e traspiranti per vestiti )

3 Contesto ESPOSIZIONE SUGLI ANIMALI L inalazione cronica di TFE ha portato ad un aumento nell incidenza dei tumori in animali da laboratorio di entrambi i sessi Un biotest durato due anni in topi e ratti esposti al TFE tramite inalazione ha mostrato una chiara evidenza della cancerogenicità del TFE Ratti maschi hanno avuto un aumento dell incidenza di neoplasie del tubulo renale e neoplasie epatocellulari Ratti femmine hanno avuto un aumento dell incidenza di neoplasie del tubulo renale, emangiosarcomi del fegato, neoplasie epatocellulari e leucemia Topi maschi e femmine hanno avuto un aumento dell incidenza di emangiomi ed emangiosarcomi del fegato, neoplasie epatocellulari e sarcomi istiocitici

4 Contesto EVIDENZA NELL UOMO E ORGANI BERSAGLIO Sulla base degli studi condotti su topi e ratti la IARC ha concluso che c è una evidenza sufficiente di cancerogenicità del TFE negli animali In assenza di dati epidemiologici ha classificato questa sostanza nel gruppo 2B (possibile cancerogeno per gli umani) L unica via significativa di esposizione umana è l inalazione I dati provenienti dagli studi sugli animali suggeriscono che gli outcome di interesse primario nello studio dei possibili rischi per gli essere umani sono: tumore del fegato, tumore del rene, leucemia, nefrite e nefrosi

5 Obiettivo L obiettivo principale di questo STUDIO MULTICENTRICO SULLA MORTALITA PER TFE è proprio studiare questi outcome! 1) Sono stati investigati i tassi di mortalità causa-specifici tra il 1950 e il 2008 di lavoratori potenzialmente esposti al TFE durante la sua produzione e la sua polimerizzazione in PTFE tra il 1950 e il ) Dato che la polimerizzazione implica l utilizzo del perfluoroottanoato di ammonio (PFOA), un composto con potenziale cancerogeno, è stato anche esaminato il tasso di mortalità in relazione all esposizione a questo potenziale fattore confondente

6 Popolazione in studio Sono stati inclusi nello studio 6 stabilimenti produttivi che includono tutta la popolazione europea e statunitense di lavoratori con il TFE: Gendorf (Germania) Dordrecht (Olanda) Spinetta Marengo (Italia) Thornton Cleveleys (Regno Unito) Bayonne (New Jersey, Stati Uniti) Parkersburg (West Virginia, Stati Uniti) N.B: è stato escluso solo uno stabilimento del North Carolina che aveva cominciato l attività nel 1979 e aveva impiegato solo 31 lavoratori

7 Popolazione in studio Per i siti di Spinetta Marengo, Thornton Cleveleys, e Bayonne sono stati inclusi tutti i lavoratori di entrambi i sessi che hanno lavorato per un qualsiasi periodo negli stabilimenti Per i siti di Gendorf e Dordtrecht sono stati inclusi solo i soggetti che hanno lavorato per almeno un anno Per il sito di Parkensburg sono stati inclusi solo i soggetti che hanno lavorato per almeno 6 mesi Questa scelta è stata motivata dal fatto che c era incertezza sul numero di lavoratori a breve termine (e part-time) e incompletezza nella loro storia lavorativa. La produzione di TFE implica competenze tecniche avanzate e richiede ampia formazione, per cui è difficile che questi compiti venissero affidati ai lavoratori a breve termine

8 Definizione dell esposizione In assenza di misure adeguate, è stato sviluppato un metodo di ricostruzione dell esposizione: l output finale è una matrice lavoro-esposizione con stime semiquantitative annuali di esposizione al TFE e al PFOA, per mansioni rilevanti ad ogni sito produttivo, dall inizio della produzione di TFE fino al Sono anche state rilevate informazioni a livello di singolo sito sull esposizione potenziale (si/no) all amianto e al cloruro di vinile monomero

9 Follow-up e cause di morte L accertamento dello stato in vita ( ) e delle cause di morte è stato fatto da: - Unità epidemiologiche delle compagnie (Regno Unito e Stati Uniti) - Dipartimenti universitari di epidemiologia (Germania e Olanda) - ASL (Italia) Ogni gruppo di lavoro ha proceduto in maniera differente nel reperimento delle informazioni: chi le ha richieste alle unità sanitarie locali, chi all ufficio statistico centrale, chi alla divisione ricerca del servizio sanitario nazionale Anche per le cause di morte le modalità sono state differenti: chi ha fatto codificare da esperti le schede di morte, chi ha preso quelle dei registri epidemiologici, chi le ha prese dall ufficio del censimento della popolazione

10 Analisi statistiche Sono stati selezionati i lavoratori con almeno un periodo di lavoro tra l inizio della produzione di TFE/PFOA e il 31 dicembre 2002 Per ogni lavoratore sono stati calcolati gli anni persona a rischio dal momento in cui ha soddisfatto la condizione di ingresso nella coorte (3 coorti avevano un tempo minimo di impiego) ed ha iniziato ad essere esposto alle sostanze di interesse Il follow-up termina alla data di morte, di perdita al follow-up o di fine dello studio (quella che viene per prima)

11 Analisi statistiche Le storie occupazionali individuali sono state legate alla matrice lavoroesposizione specifica del sito per calcolare l esposizione cumulativa al TFE variabile nel tempo, che è stata poi categorizzata in terzili (sulla base della morte per tutte le cause) Gli anni persona accumulati prima che il lavoratore iniziasse un lavoro con esposizione al TFE sono stati considerati come anni persona di non-esposizione al TFE in analisi specifiche Per 4 siti 306 lavoratori avevano una storia lavorativa incompleta, per loro il problema è stato risolto caso per caso Per 2 siti i lavoratori mai esposti sono stati esclusi a priori L analisi principale si focalizza sugli esposti al TFE

12 Analisi statistiche I tassi di mortalità causa-specifici osservati sono stati confrontati in ogni sottocoorte con il tasso che ci si sarebbe aspettati secondo i tassi di mortalità di riferimento nazionali uomini, periodi di calendario di 5 anni, classi di età quinquennali Sono stati calcolati gli SMR (rapporto tra decessi osservati e decessi attesi) con l intervallo di confidenza al 95% basato sulla distribuzione di Poisson. Per cause selezionate (tutte le cause, tutti i tumori, tumore al polmone, siti tumorali di interesse a priori, tumori con SMR>1 nelle analisi complessive, malattie al fegato e ai reni) sono state anche svolte le analisi per durata dell esposizione, tempo dalla prima esposizione e esposizione cumulativa al TFE. Sono stati anche calcolati i test per il trend.

13 Analisi statistiche ANALISI COMPLEMENTARI Usando come riferimento il tasso di mortalità regionale, rispettivamente Includendo solo lavoratori con storie lavorative complete Definendo l esposizione cumulativa al TFE dopo l inclusione dei soggetti mai esposti Analisi complessiva e per esposizione cumulativa a PFOA Analisi congiunta per esposizione cumulativa a TFE e PFOA

14 98.8% Risultati

15 Risultati 778 donne erano idonee per l inclusione nell analisi, di queste 683 erano impiegate a Parkersburg Tra le donne ci sono stati 16 decessi, senza nessun pattern particolare Ci sono stati 7 decessi tra i 25 soggetti con esposizione sconosciuta, senza nessun pattern particolare Dalla coorte maschile iniziale sono stati esclusi 101 lavoratori senza data di nascita e 21 senza data di assunzione Il numero totale di lavoratori con storia lavorativa incompleta è 306 La coorte più vecchia è quella del Regno Le coorti con la durata dell esposizione più lunga sono quella olandese e quella italiana La coorte del New Jersey aveva una durata media di esposizione di 1.1 anni Il tempo dalla prima esposizione medio nel complesso era di 22.3 anni

16 Risultati

17 Risultati 3.6 a Bayonne Gli SMR calcolati con i tassi regionali erano simili: 1.32 per tumore al fegato, 1.51 per tumore al rene, 1.51 per leucemia

18 Risultati Sottocoorte di Bayonne Trend negativo

19 Risultati Non ci sono trend particolari nella patologie di interesse!

20 Risultati Non si evidenzia nessun trend particolare!

21 Altri risultati Tra i lavoratori non esposti al TFE: si evidenzia un tasso decisamente più basso per tutte le cause e tutti i tumori non ci sono stati decessi per tumore al fegato, leucemia e cirrosi ci sono stati 3 decessi per tumore al pancreas, 2 decessi per tumore al rene, 1 decesso per nefriti e nefrosi Esposizione al PFOA: Dei 4773 lavoratori esposti a TFE, l 88% è stato esposto anche a PFOA durante la polimerizzazione Non c erano lavoratori esposti solo al PFOA I risultati dell analisi per PFOA sono molto concordanti con quelli per il TFE rendendo difficile la valutazione della associazione separata con la mortalità

22 Discussione SMR aumentati sono stati osservati per tumori di primario interesse (in accordo con gli esperimenti sugli animali), in particolare per il tumore al fegato, tumore al rene e leucemia! Tuttavia le stime degli SMR sono imprecise (con intervalli di confidenza larghi) e i trend di esposizione-risposta non sono significativi Per i tumori di interesse ci sono diversi fattori di rischio conosciuti, che in linea teorica potrebbero avere giocato un ruolo di confondimento. Anche se ci sono poche informazioni a livello individuale, sono stati discussi possibili confondenti: alcol, fumo, cloruro di vinile monomero e PFOA.

23 Discussione ALCOL Anche se non si può escludere del tutto il confondimento per alcol, i pattern di mortalità differenti per cirrosi epatica (eccesso confinato ad una sola coorte) e tumore al fegato indicano che il confondimento da alcol difficilmente può spiegare i risultati ottenuti CLORURO DI VINILE MONOMERO Solo in 2 siti precedenti esposizioni al cloruro di vinile monomero possono aver influenzato parte dei lavoratori prima dell impiego con TFE/PFOA. L uso del riferimento regionali ha permesso di controllare, almeno in parte per le possibili conseguenze.

24 Discussione FUMO L SMR per il tumore al fegato è troppo basso per essere condizionato dal fumo. Non sono stati trovati eccessi per i principali tumori legati al fumo (polmone, laringe e vescica), né per patologie respiratorie, ad eccezione della coorte di Bayonne che aveva molti lavoratori con contratti brevi. Per questo il confondimento da fumo per quanto riguarda il tumore al rene sembra improbabile. PFOA Il confondimento potenziale riguarda la correlazione con l esposizione a TFE. Quando il PFOA è stato considerato come esposizione i risultati sono stati così simili che non è stato possibile distinguere i due effetti. In più la maggior parte dei lavoratori era esposta ad entrambe le sostanze, che sono molto correlate.

25 Discussione PUNTI DI FORZA dello studio: criteri chiari e ben definiti per l identificazione e la costruzione della coorte ambia base dello studio strategie comuni per la definizione dell esposizione follow-up e la ricerca delle cause di morte praticamente completo confronto con i tassi nazionali e locali PUNTI DI DEBOLEZZA dello studio: bassa potenza per rilevare un significativo raddoppio del tasso di mortalità per i tumori rari grado sconosciuto della misclassificazione non differenziale all esposizione a TFE natura semiquantitativa delle esposizioni che preclude l estrapolazione delle relazioni esposizione-risposta ad altri contesti

26 Conclusione In sintesi sono stati evidenziati degli eccessi, anche se con una limitata evidenza di relazione esposizione-risposta, per il tumore al fegato, il tumore al rene e la leucemia: il tumore al fegato ha un trend positivo per categorie di esposizione cumulativa, anche se non è significativo nessuno dei potenziali confondenti considerato sembra una spiegazione alternativa dei risultati trovati i risultati possono avere una plausibilità biologica per gli umani I risultati non possono confermare in maniera conclusiva il ruolo del TFE come fattore di rischio per i tumori, tuttavia giustificano lo sforzo continuo nel cercare di ridurre il più possibile l esposizione a queste sostanze.

27 La fine!