La Disfunzione Erettile (DE) viene definita come

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1 12 crediti ECM scadenza 31/12/2013 con il patrocinio di edizione di L a r i v i s t a p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a In caso di mancato recapito inviare a CMP VERONA per restituzione mittente previo pagamento resi. Modulo 1 Gestione dei più comuni sintomi durante la transizione alla menopausa Revisione scientifica: Dr. Maurizio Barbieri, Dirigente medico, 2a Clinica Ostetrica e Ginecologica dell Università degli Studi di Milano, Fondazione Policlinico Mangiagalli Regina Elena, Milano. Autori: Renee Bellanger, PharmD, BCNSP, Assistant Professor, Pharmacy Practice Cheryl Horlen, PharmD, BCPS, Associate Professor, Pharmacy Practice, Feik School of Pharmacy, University of the Incarnate Word, San Antonio, Texas. S i considera una donna in menopausa dopo che è trascorso almeno un anno dalla data delle ultime mestruazioni spontanee. Per perimenopausa si intende invece l arco temporale di almeno Modulo 2 Disfunzione erettile Revisore scientifico: Alessandro Pizzocaro MD, Referente per l andrologia, UO di Urologia, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Professore a contratto, Scuola di Specializzazione di Endocrinologia e malattie del Ricambio, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano Autore: Mariam Khan, PharmD, Medical Writer, Princeton, New Jersey La Disfunzione Erettile (DE) viene definita come l incapacità di raggiungere o mantenere un erezione sufficiente a condurre un rapporto sessuale soddisfacente 1. Questo tipo di patologia ha un forte impatto sulle relazioni di coppia, sulla qualità della vita e sul livello di autostima. L incidenza aumenta con l età e si prevede che, entro il 2025, si segue a pag. 2 segue a pag. 13 Poste Italiane S.p.a. - Spedizione in abbonamento postale - 70% NE/VR Modulo 3 Recenti progressi nel trattamento della psoriasi Revisione scientifica: Prof. Paolo Pigatto, Professore Associato in Malattie Cutanee e Veneree; Dipartimento di Tecnologie per la Salute Ist. Ortopedico Galeazzi; Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano Autore: Kiran Panesar, BPharmS (Hons), MRPharmS, RPh, CPh, Consultant Pharmacist and Freelance Medical Writer, Orlando, Florida Psoriasi, epidemiologia L a psoriasi è una malattia autoimmune, che normalmente si presenta come una condizione dermatologica nella quale le cellule epiteliali si replicano più frequentemente della norma. Si ritiene che segue a pag. 25 Modulo 4 Considerazioni cliniche sul trattamento dell infezione da H. pylori Revisione scientifica: Dr Luca Elli, Specialista in Gastroenterologia, Responsabile Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia Celiaca, Fondazione IRCCS Cà-Granda Milano Autori: G. Blair Sarbacker, PharmD, Assistant Professor, Pharmacy Practice, University of the Incarnate Word, Feik School of Pharmacy, San Antonio, Texas Elizabeth Montfort, PharmD, Assistant Professor, Pharmacy Practice, University of the Incarnate Word, Feik School of Pharmacy, San Antonio, Texas I ndividuato per la prima volta nelle biopsie gastriche da John Warren nel 1979, l Helicobacter pylori si annida nelle cellule dell epitelio gastrico al di sotto del gel mucoso. Warren è riuscito inoltre a dimostrare la segue a pag. 36 ANNO 10 NUmerO 1 BimestraLe GeNNaiO/FebbraiO 2013

2 Modulo 4 Considerazioni cliniche sul trattamento dell infezione da H. pylori segue da pag. 1 Obiettivi: dopo aver completato la seguente monografia di aggiornamento, il Farmacista dovrebbe essere in grado di: identificare i fattori associati all aumento del rischio e della trasmissione dell infezione da H. pylori; spiegare le potenziali complicazioni dell infezione da H. pylori; identificare i pazienti che necessitano di esami diagnostici e trattamento relativi all infezione da H. pylori; distinguere tra i trattamenti disponibili per la cura dell infezione da H. pylori. SCOPO DeLLÕ AttivitË : rivedere la storia, l epidemiologia, la fisiopatologia, i fattori di rischio, la trasmissione e le complicazioni dell infezione da Helicobacter pylori e discutere la diagnosi, le opzioni di trattamento farmacologico e il ruolo del farmacista. Executive summary L infezione da H. pylori è implicata nello sviluppo di gastrite, ulcere gastriche e duodenali e carcinoma gastrico. Il maggior fattore di rischio noto per il carcinoma gastrico è l H. pylori, che si sospetta sia la causa della malattia perché consente la trasformazione maligna delle cellule della mucosa gastrica. Diversi studi epidemiologici osservazionali, non randomizzati, hanno suggerito l H. pylori come causa del linfoma gastrico MALT (tessuto linfoide associato alle mucose). relazione di questi batteri spiraliformi Gram negativi con la gastrite cronica e le ulcere. Con l aiuto di Barry Marshall, Warren era riuscito a coltivare i batteri che fino a quel momento si pensava appartenessero al genere Campylobacter a causa della loro forma e delle loro caratteristiche. Diversi anni più tardi, questi batteri sono stati riclassificati come facenti parte del genere Helicobacter. Nel 2005, grazie a questa scoperta, Warren e Marshall hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina 1-4. La frequenza dell infezione da H. pylori sta diminuendo in tutto il mondo 5-7. Mentre si stima che circa il 50% della popolazione mondiale sia infetta da questo batterio, la prevalenza varia dal 7 all 87% 8,9. Negli Stati Uniti si stima che la prevalenza sia compresa tra il 30 e il 40% 10. Studi condotti nell Europa occidentale hanno dimostrato una prevalenza media di sieropositività, per anticorpi anti-h. pylori, compresa tra il 5 e il 15% nei bambini e tra il 30 e il 65% negli adulti. Il dato è differente se si stratificano i soggetti in relazione all origine etnica, in quanto gli immigrati e i loro discendenti di prima generazione presentano dei valori più elevati rispetto agli autoctoni, numericamente simili se non identici rispetto a quelli del paese d origine 11. In genere, i tassi di infezione sono più elevati nei paesi in via di sviluppo; tuttavia, tra i vari paesi non mancano significative differenze 9,10,12. Sono tanti i fattori correlati all aumento del rischio di infezione da H. pylori, tra i quali età, stato socio-economico e sesso. Fattori di rischio e trasmissione dell infezione L infezione da H. pylori si contrae, tipicamente, durante l infanzia 10. Helicobacter pylori classificazione, H. pylori infezione da epidemiologia, H. pylori infezione da fattori di rischio, H. pylori infezione da modalità di trasmissione, H. pylori infezione da fisiopatologia, ureasi L infezione da H. pylori si contrae, tipicamente, durante l infanzia, dove uno stato socioeconomico non elevato comporta un maggior rischio di contrarre l infezione che si trasmette principalmente per la via oro-orale e quella oro-fecale. Uno stato socioeconomico non elevato è associato a un maggior rischio di contrarre l infezione 5. La prevalenza dell infezione aumenta con l età, fatta eccezione per i paesi in via di sviluppo, dove minore è l età maggiore è la prevalenza 7,12. Si suppone che un effetto di coorte correlato allo stato socioeconomico più basso dei bambini nei decenni scorsi sia la ragione dell aumento della prevalenza dell infezione nei gruppi di pazienti di età più avanzata 8. Lo stato socioeconomico influenza probabilmente le modalità di trasmissione dell H. pylori. Secondo gli studiosi, è il contatto tra gli esseri umani a essere responsabile della trasmissione dell H. pylori, con un incidenza elevata all interno delle famiglie 9. Le principali vie di trasmissione 36

3 si pensa siano quella oro-orale (presenza del H. pylori nella placca dentale e nella saliva o presenza nella cavità orale attraverso rigurgiti e vomito) e quella oro-fecale. Esistono alcune prove a supporto della trasmissione del batterio per mezzo di alimenti e acqua contaminati, sebbene i dati disponibili in materia siano contrastanti 5,13. Fisiopatologia Una volta che l H. pylori penetra nell organismo, numerosi meccanismi gli consentono di evitare l attacco da parte del sistema immunitario, inclusi la diversità genetica e il mimetismo batterico 14,15. Questi meccanismi consentono la proliferazione e la sopravvivenza batterica attraverso la disattivazione dei sistemi di difesa dell organismo ospite. L H. pylori sopravvive nell ospite ostacolando la trasmissione del segnale infiammatorio delle cellule epiteliali, che, a sua volta, modifica la risposta immunitaria della mucosa 14. L H. pylori non solo ha geni che gli consentono di adattarsi alle mutevoli condizioni dell ambiente gastrico, ma riesce a colonizzare lo stomaco grazie alla grande quantità di ureasi che produce 15,16. L organismo è protetto nei confronti dell ambiente acido dall ammonio prodotto dall ureasi. L elevata virulenza dell H. pylori porta a una maggiore capacità di aderire alla mucosa gastrica e di produrre enzimi potenzialmente tossici 17. L H. pylori causa molteplici complicazioni nell organismo ospite, partecipando all insorgere di un infiammazione cronica 14. Manifestazioni cliniche Gastrite L associazione tra H. pylori e gastrite è ben nota, H. pylori infezione da manifestazioni cliniche, gastrite H. pylori e, ulcera peptica H. pylori e, carcinoma gastrico H. pylori e, linfoma gastrico MALT H. pylori e poiché quasi tutti i pazienti che contraggono l infezione presentano questa patologia. La gastrite indotta dall H. pylori è provocata dalla secrezione delle citochine, che porta allo sviluppo di uno stato infiammatorio. Un ulteriore conferma in materia è il fatto che questa condizione si risolve eradicando il batterio 3,10,14. La gastrite acuta, che insorge tipicamente subito dopo l infezione, può risolversi spontaneamente una volta eliminata l infezione. Più di frequente, invece, lo stato acuto progredisce e si trasforma in gastrite cronica attiva. I pazienti possono poi sviluppare gastrite cronica che si localizza principalmente nell antro dello stomaco o una gastrite atrofica multifocale. Gastrite antro-predominante: nei pazienti affetti da gastrite cronica antrale la produzione di acidi gastrici può essere elevata o normale. Questo tipo di gastrite è tipicamente associata a ulcera duodenale, che si L infezione da H. pylori è implicata nello sviluppo di gastrite, ulcere gastriche e duodenali e carcinoma gastrico. presenta senza o con lieve atrofia gastrica. I linfomi rappresentano una rara complicazione della gastrite antro-predominante 18. Gastrite atrofica multifocale: la gastrite atrofica multifocale può causare una metaplasia intestinale e, a sua volta, causare un carcinoma gastrico di tipo intestinale con diminuzione o assenza di secrezione di acido cloridrico. La gastrite atrofica multifocale può portare alla formazione di ulcere gastriche e linfomi 18. Ulcera Peptica Originariamente, stress e alimentazione erano considerati i fattori responsabili dell ulcera peptica o malattia ulcerosa peptica. Venivano quindi somministrati gli antagonisti dei recettori H 2 (o H 2 antagonisti) e gli inibitori della pompa protonica (PPI, Proton Pump Inhibitor), che però non curavano per nulla l infezione e questo ha contribuito agli alti tassi di morbilità e mortalità correlati alle ulcere peptiche 3,17,19. L H. pylori è stato preso in considerazione sin da allora, con una stima del 15-20% dei pazienti infetti che sviluppavano ulcera peptica. Nei paesi occidentali, tuttavia, queste percentuali si sono recentemente ridotte in modo significativo per la tendenza al ribasso dell incidenza dell infezione 20. Il 90% delle ulcere duodenali non correlate all uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e l 80% delle ulcere gastriche non correlate ai FANS sono causate dall H. pylori 19. Tra i fattori coinvolti nell ulcera peptica indotta da H. pylori ci sono le alterazioni della secrezione acida e degli ormoni gastrici, i fattori genetici e il tipo di gastrite indotta dal batterio 17. Le ulcere gastriche sono ritenute essere il risultato del danno alla mucosa causato dall H. pylori. Nei pazienti con ulcere duodenali, la mucosa del duodeno viene danneggiata dall eccessiva produzione di acido. Le grandi quantità di acido sono la risposta dell organismo a un anomalo rilascio di gastrina, causato dall infiammazione della mucosa gastrica indotta dall H. pylori. Nelle ulcere non correlate all uso dei FANS, l eradicazione dell infezione ha portato nella maggior parte dei casi alla risoluzione della malattia ulcerosa peptica 8. Il Consensus Statement del 1994 dei National Institutes of Health statunitensi consiglia la somministrazione di farmaci antiacidi in combinazione con una terapia antimicrobica nei pazienti positivi all H. pylori, considerata l accelerazione del processo di guarigione osservata con la somministrazione simultanea di questi medicinali 3,17. La terapia di eradicazione dell H. pylori non solo è vantaggiosa in termini di costi-benefici, ma riduce anche le recidive 37

4 un colorante che cambia colore, se positivo, in base all aumento del ph. Il ph aumenta quando l urea viene convertita in ammoniaca da parte dell ureasi prodotta dall H. pylori. Al fine di evitare risultati falsi negativi, i pazienti da sottoporre al test rapido all ureasi andrebbero istruiti sul fatto che occorre evitare l uso di H 2 antagonisti nelle 24 ore precedenti all esame, inibitori della pompa protonica (PPI) nelle 2 settimane precedenti e bismuto o antimicrobici nelle 4 settimane che precedono il test 8,22. Il campione bioptico può inoltre essere sottoposto a esame istologico, che è estremamente sensibile e specifico ma richiede personale qualificato e i cui risultati possono variare da osservatore a osservatore. La coltura microbiologica presenta il vantaggio aggiuntivo di consentire i test di sensibilità batterica agli antibiotici. La coltura ha un elevata specificità, ma la sua sensibilità è variabile 8,22. Esami non invasivi: il test del respiro all urea marcata (Urea Breath Test, UBT), la ricerca degli antigeni dell H. pylori nelle feci e i test sierologici sono metodi non invasivi di diagnosi dell infezione da H. pylori. Quando effettuato in combinazione con un pretrattamento a base di acido citrico e dosi di 13 C-urea non inferiori a 75 mg, il test del respiro all urea marcata si è dimostrato estremamente affidabile. Questo metodo diagnostico altamente sensibile e specifico misura il quantitativo di anidride carbonica prodotta dalla conversione della 13 C-urea a opera dell H. pylori. La ricerca degli antigeni nelle feci fa uso degli anticorpi policlonali o monoclonali per rilevare la presenza degli antigeni dell H. pylori; tra questi test, il saggio immuno-assorbente legato a un enzima (ELISA, Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) è quello a più elevata precisione. Al fine di evitare risultati falsi negativi, i pazienti che devono sottoporsi al test del respiro all urea marcata o alla ricerca degli antigeni nelle feci dovrebbero astenersi dall assumere H 2 antagonisti nelle 24 ore precedenti all esame, PPI nelle 2 settimane precedenti e bismudella malattia ulcerosa peptica. Le attuali linee guida raccomandano la terapia di eradicazione nei pazienti affetti da ulcera peptica 10. Carcinoma Gastrico Maggiormente prevalente negli uomini rispetto alle donne, il carcinoma gastrico è la seconda più comune causa di morte per cancro negli uomini, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 20%. Il maggior fattore di rischio noto per il carcinoma gastrico è l H. pylori, che si sospetta sia la causa della malattia perché consente la trasformazione maligna delle cellule della mucosa gastrica. L infiammazione cronica causata dall infezione può portare ad alterazioni infiammatorie atrofiche all interno dello stomaco, che risultano nell espressione della ciclo ossigenasi-2 e nell aumento delle prostaglandine. Queste alterazioni, oltre alle modifiche di tipo biochimico e morfologico, sono implicate nella trasformazione delle cellule della mucosa. Se è vero che l H. pylori è un fattore di rischio, non esistono però sufficienti prove per suggerire che l eradicazione del batterio prevenga l insorgenza del carcinoma gastrico 10,21. Linfoma gastrico MALT Diversi studi epidemiologici osservazionali, non randomizzati hanno suggerito l H. pylori come causa del linfoma gastrico MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, tessuto linfoide associato alle mucose). Tassi di regressione del tumore dal 60 al 90% sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a terapia di eradicazione del batterio. Studi recenti, inoltre, suggeriscono che, con l eradicazione dell H. pylori, i tassi di recidiva a 5 anni del MALT di basso grado variano dal 3% al 13% 10. Diagnosi Sottoporre routinariamente i pazienti a test per verificare l infezione da H.pylori non è consigliabile perché non tutte le persone infette da H. pylori presentano H. pylori infezione da diagnosi, endoscopia, malattia attiva o sviluppano complicazioni. Le attuali test rapido all ureasi, esame istologico, linee guida raccomandano coltura microbiologica, di sottoporre a indagini diagnostiche i pazienti che pre- test del respiro all urea marcata, ricerca degli sentano o hanno avuto ulcere peptiche, nonché quelli antigeni dell H. pylori nelle feci, test sierologici affetti da linfoma gastrico MALT, dispepsia non indagata o precedente interventi per early gastric cancer. Metodi di Indagine Diagnostica Gli esami per l identificazione dell H. pylori rientrano in una delle seguenti categorie: esami invasivi e non invasivi. Le attuali linee guida raccomandano di sottoporre a indagini diagnostiche i pazienti che presentano o hanno avuto ulcere peptiche, nonché quelli affetti da linfoma gastrico MALT, dispepsia non indagata o precedente interventi per early gastric cancer. Esami invasivi: includono l endoscopia, il test rapido all ureasi, l esame istologico e la coltura microbiologica. L endoscopia aiuta a diagnosticare la gastrite e consente la biopsia ma non è in grado di visualizzare l H. pylori; viene quindi impiegata in concerto con altre metodologie diagnostiche per identificare l infezione da questo batterio. Il test rapido all ureasi permette di rilevare la presenza dell H. pylori in un campione bioptico. Il tessuto prelevato durante la biopsia viene immerso in 38

5 Agenti Farmacologici Farmaci antisecretori: gli H 2 antagonisti sono associati a minori tassi di eradicazione e non dovrebbero quindi sostituire i PPI 23. Ruolo dei PPI è di aumentare l attività e stabilità antibiotica, aumentando il ph intragastrico 23. L H. pylori si riproduce quando il PPI aumenta il ph a 6 o più, condizione che rende il batterio più sensibile alla amoxicillina 26. I PPI inibiscono la secrezione acida e sono più efficaci quando assunti da 30 a 60 minuti prima dei pasti. Antibiotici: nel trattamento dell infezione da H. pylori vengono impiegati molti antibiotici dalle diverse caratteristiche. I sali di bismuto hanno un effetto antimicrobico topico 23. L amoxicillina inibisce la sintesi della parete cellulare batterica e ha un basso livello di resistenza. La claritromicina, un macrolide e forte inibitore del CYP3A4, si lega ai ribosomi e inibisce la sintesi proteica. È risaputo che i batteri possono sviluppare canali di efflusso per la claritromicina, impedendole di legarsi ai ribosomi; l uso diffuso di questo farmaco per il trattamento delle infezioni delle alte vie respiratorie ha quindi portato a un aumento della resistenza alla claritromicina 27. Il metronidazolo provoca delle rotture del DNA a doppia elica e porta alla morte cellulare. L aumento del dosaggio e della durata d impiego del metronidazolo può parzialmente risolvere il problema della resistenza al farmaco. Il metronidazolo inibisce il CYP3A4, il CYP2C9 e l aldeide deidrogenasi (ALDH, Aldehyde Dehydrogenase). In presenza di alcol, l inibizione porta a elevati livelli di acetaldeide nel sangue e a una reazione disulfiram-simile 26. I fluorochinoloni provocano la morte cellulare inibendo la girasi, un enzima che serve per la duplicazione del DNA; l uso eccessivo di fluorochinoloni, tuttavia, ha portato a un amento delle percentuali di resistenza, che in alcune aree raggiungono il 20% 25,26. La tetraciclina inibisce la sintesi proteica e le percento o antimicrobici nelle 4 settimane che precedono il test 8,22. I test sierologici consistono nella ricerca nel sangue di anticorpi IgG specificamente diretti contro H. pylori per rilevarne l infezione. Dato che gli anticorpi esistono per mesi dopo l eradicazione dell H. pylori, non si consiglia di usare i test sierologici per confermare l avvenuta eradicazione del batterio. L uso sempre meno frequente di questo tipo di metodologia diagnostica è probabilmente dovuto alla sua scarsa sensibilità e specificità 18,22. Recenti linee guida suggeriscono che occorrono due test dall esito positivo per poter porre la diagnosi di infezione da H. pylori, eccetto nel caso in cui vi sia presenza di ulcera duodenale, data la loro elevata associazione. Si raccomanda inoltre di eseguire un test ritardato quando l endoscopia eseguita dopo un emorragia acuta del tratto gastrointestinale superiore dà esito negativo. Il test ritardato - che include esame istologico o il test del respiro all urea marcata andrebbe eseguito entro 4-8 settimane dall emorragia. Secondo le linee guida del Second Asian Pacific Consensus, il test non invasivo più preciso è quello del respiro all urea marcata. È importante sottolineare che, a causa delle modifiche apportate dalla casa produttrice, che possono influenzare l affidabilità di questo test, è necessaria una conferma di validità a livello locale 22. Trattamento H. pylori infezione da terapia farmacologica, farmaci antisecretori, H 2 antagonisti, inibitori della pompa protonica, antibiotici, bismuto, amoxicillina, claritromicina, metronidazolo, fluorochinoloni, tetraciclina, rifabutina, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo Tra le indicazioni per il trattamento dell infezione da H. pylori si cita malattia ulcerosa peptica attiva, presenza in anamnesi di malattia ulcerosa peptica senza precedente trattamento per infezione da H. pylori, linfoma gastrico MALT di basso grado, precedente resezione endoscopica di early gastric cancer e dispepsia non investigata. Nei pazienti con emorragia gastrointestinale, il trattamento dell infezione ha mostrato di ridurre la percentuale di risanguinamento del 17% rispetto a quanto ottenuto con il trattamento esclusivamente mirato alla cura dell ulcera. Nei pazienti senza emorragia sottoposti con successo a terapia di eradicazione dell H. pylori, i tassi di remissione dopo 12 mesi sono circa del 97% nei pazienti con ulcera gastrica e del 98% in quelli con ulcera duodenale 10. L eradicazione dell H. pylori è l obiettivo primario della terapia nei pazienti positivi al batterio con ulcera attiva o precedentemente documentata 23. L eradicazione guarisce l ulcera, migliorando la sin- L eradicazione dell H. pylori è l obiettivo primario della terapia nei pazienti positivi ai test. L eradicazione guarisce le ulcere, migliorando la sintomatologia dei pazienti, riduce la recidiva di ulcere gastriche e duodenali e può essere associata a una riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma gastrico. tomatologia dei pazienti. Una revisione Cochrane ha rilevato che l eradicazione dell H. pylori riduce la recidiva di ulcere gastriche e duodenali 24. All eradicazione del batterio, inoltre, può essere associata una riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma gastrico 12. In base al Maastricht Consensus Report, per i regimi di trattamento dell H. pylori sarebbe ottimale ottenere un tasso di eradicazione minimo dell 80% 25. Questi regimi, inoltre, dovrebbero minimizzare la resistenza antimicrobica. 39

6 tuali di resistenza sono basse. La rifabutina inibisce la RNA polimerasi DNA dipendente e l avvio della trascrizione, impedendo la sintesi proteica. Regimi Farmacologici per l Eradicazione dell H. pylori Non esiste alcun farmaco che, singolarmente, sia in grado di raggiungere un tasso di eradicazione ottimale e la maggior parte dei regimi terapeutici include due antibiotici oltre a un PPI (Tabelle 1 e 2) 10. La triplice terapia, più comunemente raccomandata per l eradicazione dell H. pylori, consiste in un PPI, 1 g di amoxicillina due volte al giorno e 500 mg di claritromicina due volte al giorno per 7-14 giorni 27. Gli inibitori della pompa protonica lansoprazolo (30 mg), omeprazolo (20 mg), pantoprazolo (40 mg), rabeprazolo (20 mg) due volte al giorno e esomeprazolo (40 mg una volta al giorno) sono tutti efficaci ai fini del trattamento dell H. pylori 10. A oggi, il dexlansoprazolo non ha ricevuto l indicazione per l eradicazione di questo batterio. Nei pazienti allergici alla penicillina, il metronidazolo può sostituire l amoxicillina. In origine, la triplice terapia raggiungeva percentuali di eradicazione pari al 90%; tali percentuali, tuttavia, sono scese al di sotto del 70-80% in alcune aree. Si pensa che la resistenza alla claritromicina sia il fattore che maggiormente contribuisce a questa tendenza 28. Una metanalisi ha evidenziato una riduzione di quasi il 60% in presenza di resistenza alla claritromicina 27. In aree con elevata resistenza alla claritromicina (>20%), la quadruplice terapia rappresenta un opzione valida di terapia iniziale 8. Questa consiste nella somministrazione di un PPI, 525 mg di bismuto, 250 mg di metronidazolo e 500 mg di tetraciclina, il tutto quattro volte al giorno per giorni. Uno studio recente ha confrontato l eradicazione dell H. pylori tramite quadruplice terapia per 10 giorni rispetto all impiego della triplice terapia con amoxicillina e claritromicina per 7 giorni (invece dei 14 giorni più frequentemente suggeriti). Il tasso di eradicazione per la quadruplice terapia era del 93%, contro il 68% della triplice terapia. La quadruplice terapia andrebbe considerata come terapia di prima linea nelle aree con elevata resistenza alla claritromicina 29. Come regime iniziale, in alternativa alla triplice terapia, è stata proposta la terapia sequenziale (Tabella 2). Essa consiste in un PPI più 1 g di amoxicillina due volte al giorno per 5 giorni, seguiti da un PPI, 500 mg di claritromicina e metronidazolo due volte al giorno per altri 5 giorni. Il razionale dell impiego della terapia sequenziale è che l amoxicillina raramente promuove resistenza 23. L amoxicillina viene inizialmente impiegata per ridurre il carico batterico nello stomaco al fine di migliorare l efficacia della claritromicina e del metronidazolo 27. In una metanalisi di 10 studi randomizzati, la terapia sequenziale ha raggiunto un tasso di eradicazione del 93,4% contro il 76,9% della triplice terapia 30. Se da un lato i Tabella 1 - Inibitori della pompa protonica (PPI) approvati per l eradicazione dell H. pylori Principio attivo Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo Fonte: referenza bibliografica 10 Dosaggio 40 mg per os una volta al giorno 30 mg per os due volte al giorno 20 mg per os due volte al giorno 40 mg per os due volte al giorno 20 mg per os due volte al giorno risultati paiono promettenti, dall altro la maggioranza dei dati che includono la terapia sequenziale sono arrivati da studi effettuati in Italia. Studi condotti in Thailandia, Spagna e a Taiwan hanno dimostrato l efficacia della terapia sequenziale; altri studi, per contro, condotti a Panama, in Francia e in Corea non sono riusciti a dimostrare l esistenza di una differenza significativa tra la triplice terapia standard e quella sequenziale 31. Uno studio recente condotto in America Latina ha posto a confronto 14 giorni di triplice terapia e 10 giorni di terapia sequenziale; il tasso di eradicazione è stato dell 82,2% per la triplice terapia e del 76,5% per quella sequenziale 32. Poiché la resistenza antimicrobica varia a livello geografico, occorrono nuovi studi che confermino la validità della terapia sequenziale nel tempo. La terapia sequenziale, inoltre, prevede l uso simultaneo del metronidazolo e della claritromicina per l eradicazione dell H. pylori. Il fallimento del trattamento con tale regime può portare allo sviluppo di resistenza a uno o a entrambi i farmaci e limitare l impiego di altri regimi per i trattamenti di seconda linea 28. La levofloxacina può giocare un ruolo nel trattamento iniziale e rappresenta un opzione per la terapia di seconda linea 28. I tassi di eradicazione variano dal 72% al 96%; la resistenza alla levofloxacina, tuttavia, è in aumento, soprattutto nei paesi con un elevato consumo di fluorochinoloni. Per il momento, si raccomanda l uso della levofloxacina solo nelle aree con nota bassa resistenza ai fluorochinoloni 31. Conferma dell Eradicazione Si raccomanda di confermare l eradicazione dell infezione da H. pylori nei pazienti sottoposti a un intervento per early gastric cancer, in quelli che hanno avuto un ulcera associata al batterio o linfoma gastrico MALT, nonché nei pazienti i cui sintomi persistono dopo il trattamento 8. Per ottenere tale conferma si può ricorrere al test del respiro all urea marcata o alla ricerca degli antigeni dell H. pylori nelle feci, da eseguire almeno 4 settimane dopo il completamento della terapia 8. L uso di PPI va interrotto prima dell esecuzione del test del respiro per evitare risultati falsi positivi 17. Il test del respiro all urea marcata ha mostrato una sensibilità del 94% e una specificità del 95%; la ricerca degli antigeni 40

7 Triplice Quadruplice Sequenziale Tabella 2 - Regimi terapeutici per il trattamento dell infezione da H. pylori Claritromicina + amoxicillina + PPI Claritromicina + metronidazolo + PPI Levofloxacina + amoxicillina + PPI Rifabutina + amoxicillina + PPI Bismuto + metronidazolo + tetraciclina + PPI PPI + amoxicillina per 5 gg, seguiti da PPI + claritromicina + metronidazolo per 5 gg PPI: inibitore della pompa protonica Fonte: referenze bibliografiche 8, 10, 22, 24 nelle feci, invece, si è dimostrata meno sensibile e meno specifica 25. L endoscopia rappresenta un mezzo alternativo di conferma dell eradicazione del batterio. Una volta eradicato l H. pylori, non è più necessario proseguire la terapia antisecretoria di mantenimento per prevenire sanguinamenti ricorrenti delle ulcere peptiche 33. Gestione dell Insuccesso Terapeutico Il fallimento della terapia di eradicazione dell H. pylori viene suggerito quando i sintomi persistono o ricorrono entro 14 giorni dalla fine del trattamento iniziale 23. Una scarsa adesione al regime farmacologico proposto, resistenza antimicrobica, uso di FANS e fumo sono i fattori associati all insuccesso terapeutico 23. Gli antibiotici non usati inizialmente per combattere l infezione da H. pylori andrebbero impiegati per trattare i casi di insuccesso terapeutico. Dopo diversi cicli di terapia per l eradicazione dell H. pylori non andati a buon fine, un ulcera viene considerata refrattaria alla terapia 23. Si raccomanda di sottoporre i pazienti refrattari alla terapia a endoscopia per confermare la mancata guarigione di un ulcera, escludere diagnosi di malignità e valutare lo stato dell infezione da H. pylori. Nei pazienti nei quali l infezione da H. pylori persista e si ritenga appropriata l eradicazione, andrebbe considerata la possibilità di ottenere una coltura e di determinare la sensibilità dell H. pylori. La levofloxacina o la rifabutina - un farmaco antitubercolare - possono essere combinati con un PPI e l amoxicillina per il trattamento dell infezione da H. pylori nei pazienti oggetto di insuccesso terapeutico 8. Studi condotti sul trattamento con rifabutina hanno mostrato un tasso di eradicazione pari al 79% per la terapia di terza linea 28. Questo farmaco, tuttavia, è associato a resistenza al Mycobacterium tuberculosis 8. Il furazolidone, un derivato del nitrofurano, ha efficacia antibatterica contro i batteri Gram negativi. Combinato con l amoxicillina o la levofloxacina e un PPI, il trattamento con furazolidone nella terapia di eradicazione di terza linea o successive porta a tassi di eradicazione compresi tra il 57% e il 65%; il farmaco non è però più disponibile negli Stati Uniti, a causa dei suoi effetti collaterali 12,28. Linee Guida Attualmente vengono usate due principali linee guida: il Maastricht Consensus Report (MCR) e l American College of Gastroenterology Clinical Guideline (ACGCG) sull infezione da H. pylori. L MCR raccomanda la triplice terapia con un PPI, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo per 14 giorni. Se la resistenza alla claritromicina è inferiore a una percentuale compresa tra il 15 e il 20%, la triplice terapia viene suggerita come trattamento iniziale. Nei ceppi suscettibili, la combinazione PPI, claritromicina e metronidazolo ha avuto un tasso di eradicazione del 97%, rispetto all 88% della combinazione PPI, claritromicina e amoxicillina; i tassi di eradicazione per H. pylori resistente alla claritromicina sono crollati al 50 e 18%, rispettivamente; nel caso di H. pylori resistente al metronidazolo, invece, le percentuali di eradicazione erano del 72 e 97%, rispettivamente. La quadruplice terapia contenente bismuto rappresenta un alternativa per la terapia iniziale; se non impiegata in tal senso, è comunque il trattamento di seconda linea preferito. La quadruplice terapia ha ottenuto un tasso di eradicazione del 64%. Levofloxacina e rifamicina vengono elencati come trattamenti di terza linea e si incoraggia l esecuzione di test di sensibilità 25. L ACGCG raccomanda l uso della triplice terapia con un PPI, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo per 14 giorni. La triplice terapia protratta per 14 giorni ha una confermata superiorità rispetto al trattamento della durata di 7 giorni. La quadruplice terapia con un PPI o un H 2 antagonista, bismuto, metronidazolo e tetracicline per giorni è quella preferita nei pazienti trattati in precedenza con un antibiotico macrolide o in quelli con accertata allergia alla penicillina 10. Nella quadruplice terapia, i PPI hanno una maggiore efficacia rispetto agli H 2 antagonisti nei pazienti con ceppi di H. pylori resistenti al metronidazolo. La terapia sequenziale necessita di convalida negli Stati Uniti prima che l ACGCG ne raccomandi l uso come terapia iniziale. Il trattamento dei pazienti con infezione da H. pylori persistente include la quadruplice terapia per 7-14 giorni o la triplice terapia con levofloxacina per 10 giorni; quest ultima, tuttavia, richiede anch essa conferma negli Stati Uniti

8 Trattamento degli Effetti Collaterali La terapia di eradicazione dell H. pylori è associata a un numero statisticamente più significativo di eventi avversi rispetto al trattamento antisecretorio, con placebo o a nessun trattamento, il tutto in base a quanto rilevato da una review Cochrane 24. Il 22% dei pazienti nel gruppo di eradicazione dell H. pylori ha sofferto di effetti collaterali, contro l 8% del gruppo di confronto. Nausea, vomito, dolori addominali, cefalea e diarrea sono i più comuni effetti collaterali associati al trattamento dell H. pylori. L uso di metronidazolo e claritromicina può causare alterazioni del gusto. Poiché il metronidazolo può provocare una reazione disulfiram-simile quando combinato con l alcol, ai pazienti andrebbe consigliato di sospendere il consumo di bevande alcoliche. La tetraciclina è associata a fotosensibilità e può causare decolorazione dei denti nei bambini. Il bismuto è associato ad annerimento delle feci e della lingua. La levofloxacina riporta un avvertenza circa il possibile aumento del rischio di tendiniti, che potrebbe non risolversi con la sospensione dell uso del farmaco 28. Durante o dopo il trattamento può insorgere candidosi vaginale. Mentre i PPI possono alterare la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via orale a causa di un aumento del ph intragastrico e alcuni PPI inibiscono la via epatica del CYP2C19, una revisione dei database della FDA ha rilevato limitate interazioni farmacologiche con i PPI. La FDA, tuttavia, raccomanda di evitare la co-somministrazione di clopidogrel e omeprazolo o esomeprazolo, perché la loro combinazione può ridurre l efficacia del clopidogrel 23. Probiotici H. pylori infezione da terapia farmacologica, terapia anti- Helicobacter effetti indesiderati, probiotici I probiotici sono organismi microbici vivi che possono parzialmente normalizzare la flora intestinale. È stato dimostrato che i probiotici riducono il rischio di effetti collater ali associati al trattamento dell H. pylori. I probiotici sono organismi microbici vivi che possono parzialmente normalizzare la flora intestinale. È stato dimostrato che i probiotici riducono il rischio di effetti collaterali associati al trattamento dell H. pylori 34. Inoltre, sono state riportate elevate percentuali di eradicazione del batterio 28. Gli effetti dei probiotici sui tassi di eradicazione e sugli eventi avversi sono stati esaminati in una metaanalisi a opera di Tong e coll. 34. Il tasso di eradicazione per la triplice terapia più probiotici è stato dell 83,6%, rispetto al 74,8% della triplice terapia senza probiotici. Nella stessa meta-analisi, i probiotici avevano un impatto positivo sulla diarrea e sulle alterazioni del gusto H. pylori infezione da aderenza terapeutica, H. pylori infezione da counseling, H. pylori infezione da ruolo del farmacista Una scarsa aderenza alla terapia è associata a resistenza antibiotica e a più bassi livelli di eradicazione; è quindi essenziale sottolineare l importanza di portare a termine il trattamento esattamente secondo quanto prescritto. Aderenza alla Terapia Molteplicità di farmaci, elevata frequenza di somministrazione, effetti collaterali e costi sono tutti aspetti che influenzano negativamente l aderenza alla terapia 23. Una scarsa aderenza è associata a resistenza antibiotica e a più bassi livelli di eradicazione; è quindi essenziale sottolineare l importanza di portare a termine il trattamento esattamente secondo quanto prescritto 28. Il documentare le istruzioni impartite ai pazienti può rivelarsi importante ai fini del miglioramento dell aderenza. Il ruolo del farmacista Efficacia, resistenza antibiotica, costi, profilo degli effetti collaterali, allergie e semplicità di somministrazione andrebbero presi in considerazione al momento di scegliere un regime terapeutico personalizzato per un paziente affetto da H. pylori. La quadruplice terapia con bismuto potrebbe essere il trattamento di scelta quando sono i costi il fattore più importante da tenere in considerazione; questo, tuttavia, è il regime più ampio e complesso da gestire 23. I pazienti affetti da malattia ulcerosa peptica dovrebbero eliminare o ridurre stress, consumo di sigarette, alcol, FANS e altri farmaci associati a rischio di dispepsia, nonché evitare alimenti e bevande che contribuiscono a peggiorare i sintomi della dispepsia o dell ulcera. Il farmacista dovrebbe valutare il consumo da parte del paziente di alcol e contraccettivi orali e fornirgli una consulenza adeguata. Gli antibiotici possono ridurre l efficacia dei contraccettivi orali. Andrebbero verificate anche eventuali allergie e il tipo di reazione alla penicillina. Occorre che il farmacista spieghi perché si combinano antibiotici e farmaci antiulcera, quando e come assumere i farmaci, quali effetti collaterali aspettarsi e l importanza dell aderenza al trattamento prescritto. Quando i pazienti conoscono bene la propria malattia e l importanza di rispettare il regime terapeutico proposto, si evidenziano chiari miglioramenti tanto nell aderenza alla terapia quanto nell eradicazione dell infezione 28. I pazienti dovrebbero rivolgersi al proprio medico in caso di sangue nelle feci, vomito o dolori addominali o se i sintomi persistono o si ripresentano dopo la terapia di eradicazione dell H. pylori. L eradicazione di questo batterio offre ai farmacisti un ruolo ben definito.

9 Bibliografia 1. Hajdu SI. Nobel laureate pathologists. Ann Clin Lab Sci. 2009;39: Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet. 1983;321: NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA.1994;272: Yamaoka Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7: Malaty HM. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21: Elitsur Y, Dementieva Y, Rewalt M, Lawrence Z. Helicobacter pylori infection rate decreases in symptomatic children: a retrospective analysis of 13 years ( ) from a gastroenterology clinic in West Virginia. J Clin Gastroenterol. 2009;43: Nakajima S, Nishiyama Y, Yamaoka M, et al. Changes in the prevalence of Helicobacter pylori infection and gastrointestinal diseases in the past 17 years. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:S99-S McColl KE. 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10 # ObiettivOFarmacista Schede di informazione al paziente L HelicobacterÊ pylori Cos è l Helicobacter pylori? L Helicobacter pylori (noto anche come H. pylori o HP) è un batterio che si trova frequentemente nello stomaco. Questo batterio nella maggior parte dei casi non dà sintomi alle persone, ma in alcuni casi l H. pylori può causare patologie del tratto gastrointestinale quali gastrite, ulcere e, talvolta, cancro allo stomaco. Non è noto perché alcuni pazienti sviluppino queste malattie e altri no. I sintomi causati dall H. pylori La gastrite causata dall H. pylori spesso è asintomatica. in alcuni pazienti si presentano però numerosi sintomi legati alla gastrite o all ulcera peptica, quali: dolore o fastidio (specie nella parte superiore dell addome), sensazione di pienezza dopo quantità modiche di cibo, gonfiore addominale, assenza di appetito, nausea o vomito, feci scure, ulcere, con conseguente diminuzione dei globuli rossi ematici e sensazione di affaticamento. ancor meno comunemente la gastrite cronica causa anomalie della mucosa dello stomaco e può portare ad alcune forme di cancro. È raro che si sviluppi un tumore come conseguenza dell infezione da H. pylori, ma il fatto che moltissime persone siano infettate da questo batterio comporta che l infezione da H. pylori sia considerata una causa significativa del tumore allo stomaco. La diagnosi di H. pylori esistono numerosi test diagnostici per l infezione da H. pylori. i più comuni sono: Test sul sangue: riconoscono la presenza di proteine specifiche (anticorpi) che il sistema immunitario produce come conseguenza dell infezione. Test sul respiro: i test sul respiro prevedono che il paziente debba bere una speciale soluzione contenente una sostanza che reagisce in presenza di H. pylori. si misurano quindi nel respiro i prodotti ottenuti. Test sulle feci: sono disponibili dei test che riconoscono la presenza di H. pylori nelle feci. Chi deve fare il test per H. pylori? Devono effettuare il test per verificare l infezione da H. pylori le persone che presentano i sintomi prima elencati ed eventualmente persone asintomatiche ma che hanno familiarità per il tumore dello stomaco. La terapia dell H. pylori Numerosi farmaci, in associazione tra loro, sono utili per guarire l infezione da H. pylori. È importante considerare che alcuni di essi sono antibiotici, per cui è necessario, se si inizia il trattamento, seguirlo in maniera diligente per evitare l insuccesso della terapia (si parla in questo caso di resistenza dei batteri al farmaco). il medico o il farmacista ti potranno spiegare come funzionano queste terapie. TIMBRO FARMACIA L Helicobacter pylori - Ultimo aggiornamento 14/03/2013. NOTA. Le informazioni fornite hanno lo scopo di informare ed educare ma non possono in alcuna maniera sostituire la valutazione medica, il consiglio, la diagnosi o il trattamento prescritti da medico o farmacista. I contenuti presentati vengono revisionati periodicamente e quando nuove informazioni mediche sono disponibili. Sul foglietto illustrativo presente nella confezione del farmaco o del prodotto che sta assumendo troverà tutte le informazioni complete al riguardo.

11 7. L utilizzo di è limitato a causa delle sue proprietà coloranti. o a. antralina o b. tazarotene o c. acido salicilico o d. urea 8. Quale farmaco presenta sia proprietà cheratolitiche sia emollienti? o a. acido salicilico o b. urea o c. antralina o d. acidi grassi 9. Quale trattamento è al momento il più utilizzato per la psoriasi? o a. corticosteroidi o b. cheratolitici o c. derivati della vitamina A o d. analoghi della vitamina D Questionario ECM di valutazione apprendimento - Corso 1 - Modulo 4 Considerazioni cliniche sul trattamento dell infezione da H. pylori Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda. Per superare il test è necessario rispondere correttamente almeno al 75% delle domande (7 su 9) Attenzione: l ordine delle domande e delle risposte non corrisponde necessariamente all ordine delle domande e delle risposte del questionario disponibile online (come da nuova normativa ECM FAD). 1. L infezione da H. pylori si contrae, tipicamente: o a. in età adulta o b. ingerendo cibi contaminati o c. vivendo in aree suburbane o d. durante l infanzia 2. Quale delle seguenti rappresenta una potenziale complicazione della gastrite indotta da H. pylori? o a. ulcera peptica o b. linfoma o o c. carcinoma gastrico d. tutte le patologie elencate sono potenziali complicazioni della gastrite indotta da H. pylori 3. Al fine di evitare risultati falsi negativi, i pazienti che devono sottoporsi al test del respiro all urea marcata dovrebbero astenersi dall assumere PPI quanto tempo prima? o a. 2 giorni o b. 2 settimane o c. 1 mese o d. 2 mesi 4. Quale dei seguenti è considerato un esame non invasivo? o a. test sierologici o b. esame istologico o c. coltura microbiologica o d. test rapido all ureasi 5. Qual è l obiettivo primario della terapia nei pazienti positivi all H. pylori? o a. eradicazione dell H. pylori o b. rallentare il processo di cicatrizzazione delle ulcere o c. prevenzione dei sintomi o d. riduzione del sanguinamento gastrointestinale 6. Quale dei seguenti esami è il più idoneo per confermare l avvenuta eradicazione dell H. pylori? o a. test rapido all ureasi o b. test sierologici o c. test del respiro all urea marcata o d. ricerca degli antigeni dell H. pylori nelle feci 7. Quale dei seguenti principi attivi può interagire in modo significativo con l alcol? o a. metronidazolo o b. claritromicina o c. amoxicillina o d. tetraciclina 8. Dispensando i farmaci per la terapia dell infezione da H. pylori quale delle seguenti informazioni il farmacista dovrebbe dare al paziente? o a. spiegare l importanza di aderire alla terapia o b. spiegare come, perché e quando assumere i farmaci prescritti o c. discutere gli effetti collaterali dei farmaci prescritti con il paziente o d. tutte le informazioni riportate sono da comunicare al paziente 9. Quale delle seguenti reazioni NON è stato osservata con la somministrazione dei probiotici aggiunti alla terapia dei pazienti positivi all H. pylori? o a. aumento del tasso di eradicazione dell H. pylori o b. impatto positivo sulla diarrea o c. normalizzazione della microecologia intestinale o d. aumento delle alterazioni del gusto 47