LE ISPEZIONI DI FARMACOVIGILANZA E LE PRINCIPALI NON CONFORMITA RISCONTRATE

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1 LE ISPEZIONI DI FARMACOVIGILANZA E LE PRINCIPALI NON CONFORMITA RISCONTRATE Anna Luisa Salvatore (Ufficio 5) Roma, 28 settembre 2016

2 Focus descrivere le finalità, le modalità e le varie fasi con cui vengono effettuate le ispezioni di FV (Pre ispezione, Ispezione, Post ispezione e Follow up) presentare una panoramica delle deviazioni (findings) che sono state riscontrate in questo primo ciclo di ispezioni

3 Normativa di riferimento Regolamento n. 726/2004 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO: istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e istituisce l'agenzia europea per i medicinali Direttiva 2004/28/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari Volume 9B Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Veterinary Use, Oct 2011 Linee guida EMA

4 Normativa di riferimento Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193 Articolo 92 Il Ministero della salute istituisce un sistema di farmacovigilanza veterinaria volto a raccogliere informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali veterinari. Il sistema di farmacovigilanza fa capo al Ministero della salute ed è costituito dallo stesso Ministero e dai Centri Regionali di farmacovigilanza

5 Normativa di riferimento Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193 Articolo 94 Il Ministero della Salute promuove e coordina anche in collaborazione con l Istituto Superiore di Sanità, studi e ricerche sull utilizzazione dei medicinali, sull epidemiologia e predispone piani di prelievo dal circuito distributivo di campioni già registrati per l esecuzione di controlli ordinari e straordinari; adotta, coadiuvato dalle Regioni e dalle Province autonome, provvedimenti atti a promuovere le segnalazioni spontanee da operatori sanitari; mantiene i necessari rapporti con l Agenzia, con i Centri Regionali degli altri Stati Membri, con Organismi Internazionali e con le Regioni e Province autonome. Le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano istituiscono i Centri Regionali di Farmacovigilanza, avvalendosi degli IZS, delle Facoltà di Medicina Veterinaria o di altri Centri Specializzati

6 Normativa di riferimento Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193 Articolo 95 Il titolare AIC deve disporre a titolo stabile e continuativo di un responsabile del sistema di FV Articolo 96 Definisce gli obblighi del titolare dell AIC in merito alla FV Articolo 100 punto 4d Le ispezioni sono effettuate da rappresentanti incaricati dal Ministero della salute a cui sono conferiti i seguenti poteri: ispezionare i locali, registri ed i documenti dei titolari dell AIC o delle imprese incaricate dal titolare di realizzare le attività di cui al titolo VII, ed in particolare agli articoli 95 e 96.

7 Definizioni La Farmacovigilanza è la disciplina e l insieme delle attività volte all individuazione, valutazione e prevenzione di effetti nocivi e non voluti o altri problemi correlati all utilizzo dei medicinali, e si applica anche ai medicinali per uso veterinario

8 ispezioni di farmacovigilanza ispezione di sistema L ispezione di FV è un attività mirata alla verifica dell idoneità del sistema di FV del titolare dell AIC che garantisca la corretta ricezione e gestione di una segnalazione. Nel 2016 si è concluso il primo ciclo di ispezioni di routine. Esistono, tuttavia, 3 tipologie di ispezione: Ispezione di routine Ispezione di follow up Ispezione mirata

9 Classificazione delle ispezioni di farmacovigilanza Ispezione di routine: con cadenza triennale per la verifica delle conformità del sistema di FV del titolare AIC alla normativa e alle linee guida vigenti Ispezione di follow-up: ispezione disposta per la verifica dell avvenuta rimozione delle carenze evidenziate nel corso di una precedente visita ispettiva al sistema di FV di una ditta titolare di AIC Ispezione mirata: prevista nel caso in cui l AC abbia motivo di ritenere sulla base di una valutazione effettuata, che il sistema di FV di un titolare AIC debba essere sottoposto a verifica, indipendentemente dalla programmazione annuale

10 Programmazione attività ispettiva Sulla base di un criterio temporale, l AC effettua una programmazione annuale delle ispezioni di routine suddiviso in tre quadrimestri. In questo terzo quadrimestre saranno effettuate anche Ispezioni mirate Ispezioni di follow up.

11 Pre-Ispezione Invio documentazione preliminare richiesta dall AC DDPS aggiornato, POS relative al sistema di FV, Lista dei medicinali autorizzati e commercializzati in UE e in Paesi terzi e relativi volumi di vendita Numero di segnalazioni relative a ciascun prodotto Documentazione da fornire via pec, CD Rom o in forma cartacea entro 30 gg visita preavviso di 7 giorni lavorativi per la data dell ispezione preavviso di 2 giorni lavorativi per l orario di inizio della

12 Ispezione Persone chiave coinvolte nell ispezione: QPPV deputy team di FV (ove presente) Settore QA (audit al sistema di FV) Interviste a : restante personale coinvolto (es centralinisti) Locali ispezionati: archivio di FV

13 Ispezione Documentazione richiesta cv (QPPV e deputy) job description lettera di conferimento/accettazione dell incarico di QPPV e deputy documenti attestanti la formazione di QPPV, deputy e personale coinvolto nel sistema (con un livello di approfondimento adeguato al ruolo ricoperto in tale ambito), organigramma aziendale Pharmacovigilance agreements stipulati con altre ditte POS legate al sistema qualità se attinenti con la FV

14 Ispezione GLOBAL PHV Per le aziende che hanno un sistema di FV gestito a livello globale da un responsabile europeo EU-QPPV In questo caso saranno coinvolti il referente locale e il suo sostituto, e nel caso anche l EU-QPPV. l ispezione sarà finalizzata alla verifica della conformità alla normativa vigente del sistema di farmacovigilanza italiano della ditta titolare di AIC. Persone chiave coinvolte: Referente Nazionale e suo sostituto, EU-QPPV (se del caso)

15 Rapporto di non conformità Alla fine dell ispezione viene redatto il rapporto di NC che sarà discusso con i rappresentanti della ditta in sede di riunione di chiusura e sarà controfirmato dopo sua approvazione dall ispettore e dal QPPV.

16 Post-Ispezione Riunione di coordinamento interna all Ufficio con il Direttore dell Ufficio 05, gli ispettori di FV, il RAQ ed eventuali altri esperti per discutere il rapporto di NC. La classificazione definitiva delle NC/OSS sarà quella inclusa nel rapporto di ispezione che la ditta riceverà a mezzo pec entro 30 gg dalla data di ispezione insieme ad una lettera di accompagnamento. Il rapporto di ispezione conterrà anche i termini entro i quali la Ditta dovrà dare evidenza all AC della risoluzione delle deviazioni riscontrate che, salvo casi particolari, sono fissati in TRE MESI per questo nuovo ciclo di ispezioni

17 Post-ispezione Controdeduzioni al rapporto di ispezione entro 10 giorni (mediante pec) I commenti possono riguardare: - Contenuti del rapporto di ispezione nel caso in cui vi fossero concetti espressi male o refusi - Tempi per le risoluzioni delle NC/OSS

18 Post-ispezione Valutazione dei commenti se ritenuti accettabili saranno implementati direttamente nel rapporto di ispezione (nuovo indice di revisione firmato dal direttore dell ufficio 5) se non sono ritenuti accettabili, le motivazioni della mancata accettazione saranno riportate nella lettera di accompagnamento allegata al rapporto di ispezione

19 Post-Ispezione Qualora la ditta non formuli alcuna controdeduzione, riceverà comunque copia del rapporto di ispezione firmato dal direttore dell ufficio. I tempi per la risoluzione delle deviazioni decorrono dal ricevimento del rapporto di ispezione finale

20 Post-Ispezione Chiusura dell iter ispettivo con l invio al titolare di AIC del rapporto di ispezione nel caso in cui non siano state riscontrate NC/OSS con la lettera di follow up dopo valutazione positiva della documentazione fornita in risposta ai finding e/o di successive integrazioni.

21 Criticità nel sistema di FV In caso di gravi NC del sistema di FV ai requisiti di legge e alle correnti linee guida e laddove si sia ritenuto che tali carenze possano avere un impatto sulla valutazione del rapporto rischio/beneficio relativamente a specifici medicinali può essere programmata una ispezione di follow up a breve/medio termine, al fine di verificare l avvenuto processo di risanamento delle carenze riscontrate

22 Principali NC riscontrate Nel primo quadrimestre del 2016 si è concluso il primo ciclo di ispezioni di routine al sistema di FV a tutte le ditte titolari AIC. L Autorità Competente ha effettuato 38 sopralluoghi ispettivi dal 2011 ad aprile 2016 ( )

23 Attuale classificazione delle deviazioni (findings) Non conformità (NC): deficienze del sistema di farmacovigilanza che comportano il mancato rispetto della normativa europea, nazionale o delle linee guida Osservazione (OSS): deficienze del sistema di farmacovigilanza che sebbene non comportino il mancato rispetto della normativa europea, nazionale o delle linee guida denotano delle carenze nella corretta gestione delle attività di farmacovigilanza.

24 Nuova classificazione delle deviazioni L AC sta procedendo ad effettuare una ulteriore classificazione delle deviazioni alla luce delle linee guida europee che entrerà in vigore presumibilmente nel prossimo anno CRITICA MAGGIORE MINORE COMMENTI E/O RACCOMANDAZIONI

25 Nuova classificazione delle deviazioni CRITICA: una carenza in uno o più processi o pratiche di FV che rappresenta una seria violazione dei requisiti legislativi applicabili e/o alle linee guida e/o conduce ad un sistema di FV seriamente carente con un alto livello di rischio per gli animali o per la salute pubblica, MAGGIORE: una carenza/deficienza non critica nel sistema di FV, e nelle pratiche o nei processi che rappresenta una violazione dei requisiti legislativi applicabili e/o delle linee guida e che potrebbe influenzare sfavorevolmente o rappresentare un rischio per gli animali e/o la salute pubblica, MINORE: una carenza/deficienza non critica nel sistema di FV, e nelle pratiche o nei processi che rappresenta una deviazione dei requisiti legislativi applicabili e/o delle linee guida e che non ci si aspetterebbe di influenzare sfavorevolmente o mettere a rischio gli animali e/o la salute pubblica

26 Commenti e/o raccomandazioni: osservazioni che possono portare a suggerimenti su come migliorare la qualità o ridurre la possibilità che una deviazione si verifichi in futuro. Non è una deviazione

27 Risultati Problematiche differenti per: Piccole aziende (fino a 5 unità) Medie e grandi aziende Multinazionali (Global Ph system)

28 QPPV SOP PSUR ORGANIGRAMMA AE DDPS QA TRAINING VARIE Totali Non conformità Osservazioni

29 Risultati QPPV e deputy POS (procedure operative standard) PSUR ORGANIGRAMMA GESTIONE DELLE SEGNALAZIONI DI EVENTI AVVERSI DDPS ASSICURAZIONE QUALITA (QA) FORMAZIONE VARIE

30 QPPV e deputy Il QPPV è la persona responsabile del sistema di FV che, in base all art 95 del Dlgs 193/2006, deve essere in possesso del diploma di laurea in medicina veterinaria, medicina, farmacia, CTF, chimica e biologia o altro titolo riconosciuto equivalente ai sensi della legge 19 nov 1990, n. 341 e risiedere nella CEE. Il sostituto del QPPV (deputy) deve avere gli stessi requisiti per essere completamente sovrapponibile al QPPV in sua assenza, altrimenti potrà solo supportarlo in alcune attività. Se né il QPPV né il deputy sono veterinari, debbono avere la possibilità di contattare un medico veterinario per la valutazione delle segnalazioni (linea guida EMA/579078/2009 del 6/12/2012)

31 QPPV e deputy Lettera di conferimento incarico/accettazione mancanti Curriculum vitae e job description incompleti Funzione di back-up non esplicitata Formazione non adeguata per il ruolo ricoperto in tale ambito Figura del deputy mancante

32 Organigramma incompleto sovrapponibilità di ruoli in conflitto di interesse non descrittivo dei ruoli e posizione gerarchica di tutto il personale coinvolto nel sistema non aggiornato

33 POS procedure operative standard POS incongruenti fra loro, POS inadeguate a descrivere tutto il sistema di FV POS non approvate da un responsabile AQ POS mancanti dei riferimenti normativi POS che descrivono solo il sistema di FV umano POS che richiamano moduli allegati mancanti, o non correttamente compilati, o con errata codifica Non corretta applicazione della procedura

34 Gestione delle segnalazioni di evento avverso Errata/incompleta descrizione del diagramma di flusso (flow-chart) Casistica incompleta degli eventi da segnalare (es. trasmissione degli agenti infettanti) Tempistiche inadeguate o non fissate in POS atte a garantire una corretta gestione e trasmissione all AC Mancata evidenza del coinvolgimento di un medico veterinario laddove QPPV e deputy non sono veterinari Mancanza di un registro per le segnalazioni Segnalazioni non inserite nello PSUR

35 PSUR periodic safety update report Invio tardivo (oltre i 60 gg) degli PSUR, Mancato invio degli PSUR, Mancanza della fonte bibliografica o della stringa di parole chiave usata per la ricerca bibliografica, Mancanza del sommario delle caratteristiche del prodotto (SPC) allegato allo PSUR

36 Assicurazione qualità (QA) Audit al sistema di FV mai effettuati Mancanza di una procedura o procedura non correttamente applicata (es nelle tempistiche) Sovrapponibilità dei ruoli di QA e QPPV Presenza non documentata delle persone chiave coinvolte nell audit

37 Formazione Mancata formazione del deputy, del personale coinvolto nel sistema, degli agenti di vendita Formazione del personale coinvolto a vario titolo nel sistema non contemplata in procedura Mancata verifica dell efficacia dei corsi Mancata verifica della presenza del personale coinvolto nei corsi

38 DDPS detailed description pharmacovigilance system Mancanza dell organigramma nel DDPS Non compilato in accordo al volume 9B e linea guida EMA/531641/2010 Mancante dei riferimenti normativi Incongruenze fra DDPS e relative POS

39 Varie Modalità di archiviazione della documentazione di FV non descritta in POS Pharmacovigilance agreements Documentazione cartacea di FV non conservata in armadi chiusi a chiave Malfunzionamento della segreteria telefonica per eventuali segnalazioni di FV

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