Problemi internistici nell alcolista

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Serafino Sacco
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1 Problemi internistici nell alcolista

3 CONSUMO DI ALCOLICI IN ITALIA 25 gr/die alcol Vino Birra Liquori

4 Piemonte Valle d'aosta Lombardia Trentino-Alto Adige Veneto Friuli-Ve nezia Giulia Liguria Em ilia-romagna Toscana Um bria M arche Lazio Abruzzo Molise Campania Puglia Basilicata Calabria Sicilia Sardegna % 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 CONSUMATORI DI VINO NELLE DIVERSE REGIONI ITALIANE (ISTAT 2000) consumatori > ½ litro/die

Campania Puglia Basilicata Calabria Sicilia Sardegna % 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0

5 CONSUMATORI DI ALCOLICI FUORI PASTO NELLE DIVERSE REGIONI ITALIANE (ISTAT 2000) 60,0 45,0 30,0 15,0 0,0 Piemonte Lombardia Veneto Liguria Toscana Marche Abruzzo Campania Basilicata Sicilia %

6 EFFETTO DEL CONSUMO DI ETANOLO SUL RISCHIO DI INFARTO * Rischio Angina Infarto Astemi 1 sett 2-4 sett 5-6 sett 1 giorno Camargo Ann Intern Med 1997

7 CONSUMO MODERATO DI ETANOLO, RISCHIO DI INFARTO E LIPOPROTEINE PLASMATICHE < 1/mese >1/mese<1/die >1/mese<3/die 3/die Rischio * 0.5* HDL 36 ± ± ± 8* 43 ± 9* Gaziano 1993

>1/mese<1/die >1/mese<3/die 3/die Rischio 1.0 1.

8 Identificazione di popolazione femminile a basso rischio di patologia cardiovascolare. Non fumatrici Moderato consumo di alcol (1/2-1 bicchiere di vino/die) Attività fisica quotidiana (30 min) BMI < 25 Dieta: Alto contenuto in poliinsaturi (ω-3) Ridotto quoziente glicemico Alto contenuto in fibre (> 5 gr/die!!) Alto contenuto in folati N Engl J Med, 2000; 343: 16-22

quotidiana (30 min) BMI < 25 Dieta: Alto contenuto in poliinsaturi (ω-3) Ridotto quoziente

9 Identificazione di popolazione femminile ad alto rischio di patologia cardiovascolare Rischio Dieta Esercizio BMI Astemi Fumo N Engl J Med, 2000; 343: 16-22

10 Istituto Nazionale della Nutrizione, 1997 Il corpo umano è in grado di far fronte senza danni all assunzione di etanolo, solo a patto che questa non superi una certa quantità (0.6 gr/kg). Un suo appropriato consumo (moderate quantità durante i pasti) sembra esercitare effetti favorevoli sull apparato cardiovascolare. Le bevande alcoliche ad alta gradazione e che per consuetudine vengono assunte fuori pasto, dovrebbero essere evitate del tutto.

Un suo appropriato consumo (moderate quantità durante i pasti) sembra esercitare effetti favorevoli sull

11 BEVI GIUSTO! Alcool, sai cosa bevi! La regola del tre

12 Meccanismi del danno epatico da etanolo E responsabile l etanolo? Sono responsabili i suoi metaboliti? Notevole variabilità della suscettibilità individuale:solo l 8-20% sviluppa un danno

13 Il problema della tolleranza Mio padre ha avuto l abitudine di bere più del doppio ed è restato in buona salute fino a tarda età, senza mai accusare problemi di salute. Come si spiega?.

14 L ALCOL E TOSSICO? è generalmente riconosciuto che l alcol non è tossico per il fegato, e che i suoi effetti a livello epatico sono secondari alle carenze nutrizionali associate Harrison TR, 1958.

15 DEFINIZIONE DEL RUOLO TOSSICO DELL ETANOLO Modello di dieta liquida contenente etanolo con induzione di steatosi nei ratti Definizione del ruolo dell etanolo nell induzione della steatosi nei ratti Modello di dieta liquida contenente etanolo con induzione di cirrosi nei primati in assenza di deficit nutrizionali.

etanolo nell induzione della steatosi nei ratti Modello di dieta liquida

16 H 2 O 2 H 2 O CATALASI NAD+ NADH NAD+ NADH ETANOLO ACETALDEIDE ACETATO ADH ALDH MEOS ROS NADPH NADP +

17 Cellula lieber

18 EFFETTI TOSSICI ASSOCIATI ALL ABUSO DI ETANOLO. Alterato metabolismo di farmaci Iperlipidemia Attivazione di carcinogeni Aumento catabolismo Alterazioni delle membrane Perdita di funzione delle proteine Perossidazione lipidica Inibizione della riparazione del DNA

carcinogeni Aumento catabolismo Alterazioni delle membrane

20 PRINCIPALI PATOLOGIE ORGANICHE ALCOL-CORRELATE Alterazioni metaboliche Patologie cardiovascolari Patologie del SNC Malattie ematologiche Acidosi metabolica, iperuricemia, ipertrigliceridemia. Cardiomiopatie, coronaropatie, ipertensione arteriosa, Beriberi cardiaco. Atrofia cerebrale, mielopatie, polineuropatie, nevrite ottica, necrosi alcolica del corpo calloso, encefalopatia di Wernicke, epilessia, sindrome cerebellare. Anemia, trombocitopenia.

Cardiomiopatie, coronaropatie, ipertensione arteriosa, Beriberi cardiaco.

21 DECESSI ALCOL-CORRELATI Causa Nevrosi alcolica Psicosi alcolica Cirrosi alcolica Cancro bocca-esofago TBC apparato respiratorio Omicidi Suicidi Incidenti stradali Incidenti domestici Totale Morti

22 Fattori che influenzano la BIODISPONIBILITA Fattori che influenzano il METABOLISMO Fattori che influenzano la TOSSICITA

24 FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA Genetici sesso Acquisiti digiuno gastroresezione farmaci

25 FATTORI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Genetici polimorfismo enzimi Acquisiti interazioni con i farmaci

26 MARKERS GENETICI INDICATIVI DI MAGGIORE SUSCETTIBILITA AL DANNO DA ETANOLO Geni candidati Antigeni HLA Collagene ADH3*1 ALDH2*2 CYP2E1 IL-10 CD14 Osservazioni Casuale Non confermato Non confermato Protettivo Risultati contradditori Da confermare Da confermare

27 Polimorfismo del gene per la proteina di trasporto della serotonina e cirrosi alcolica. cirrosi non cirrosi % L/L L/S S/S Pastorelli 2001

28 Genotipo ADH3 e rischio di infarto miocardico γ1γ1 γ1γ2 γ2γ2 Rischio relativo *0.65 Hines 2001

29 Genotipo ADH3 e rischio di infarto miocardico Rischio relativo 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Astemi Bevitori Moderati 0 g1g1 g1g2 g2g2 Hines 2001

31 Sostanze con epatossicità aumentata in caso di abuso di etanolo benzodiazepine acetaminofene aflatossina B bromobenzene cloroformio cocaina barbiturici dimetilnitrosamina dietilnitrosamina galattosamina alotano isoniazide

32 ALCOL & ARITMIE Abuso cronico di alcol Ingestione acuta di alcol Prolungamento del QT Rilascio di catecolamine Aritmia

33 ALCOL & ARITMIE Abuso cronico di alcol (ridotta contrattilità) Ingestione acuta di alcol Fibrosi/dilatazione Rilascio di catecolamine Cicatrice Cardiopatia ischemica Aritmia

34 Pancreatite cronica Condizione infiammatoria caratterizzata da fibrosi e distruzione del tessuto esocrino ed endocrino. Incidenza: / abitanti

35 Pancreatite cronica Classificazione Calcificata Alcol Ostruttiva Neoplasie intraduttali Infiammatoria Cronica autoimmuni

36 Pancreatite Cronica L alcol e la causa più frequente di pancreatite cronica Correlazione diretta tra quantità di alcol ( gr/die/4-5 anni) e rischio di sviluppo (5-15% dei bevitori, dieta ricca in grassi e proteine) Succo pancreatico ricco in proteine con formazione di plugs intraduttali di carbonato di calcio Effetto tossico diretto dell acetaldeide, che induce anche riduzione dei meccanismi di difesa anti-proteasici Effetto profibrogenico dell acetaldeide

37 Pancreatite Cronica Clinica Dolore addominale Diabete mellito (> 80% distruzione) Steatorrea (lipasi < 10%) riduzione appetito calo ponderale

38 Pancreatite Cronica Astinenza Estratti pancreatici Analgesici Inibitori della pompa protonica Octreotide Terapia endoscopica

40 Perossidazione lipidica ADH Etanolo MEOS Acetaldeide ROS Acido-α-aminobutirrico Glutatione Acido-α-chetobutirrico Cisteina Metionina Serina Cistationina S-adenosil-Metionina Omocisteina Fosfatidilcolina

41 Steatosi Fibrosi perivenulare

42 Abuso di etanolo % Steatosi 10-35% 8-20% Epatite Alcolica 40% Cirrosi

44 Cirrosi epatica Ipertensione portale Ascite Emorragia da varici Insufficienza epatica HCC Trapianto

45 Cause di cirrosi in Italia % HCV Alcol + HCV Alcol + HBV Alcol HBV + HCV HBV HDV PBC Criptogenetica Altre De Bac 1994

46 Cause di HCC/cirrosi in Italia % HCV Alcol + virus HBV Coinfezioni CBP Altre Stroffolini 1998

47 Prevalenza della cirrosi in pazienti HCV+ con moderato consumo di alcol >40 gr/die donne > 5 anni >60 gr/die uomini Wiley HCV HCV + alcol

48 Effetto dell alcol sul danno da HCV 90 % HCV HCV + Alcol 0 Cirrosi Wiley 1998 Corrao 1998

49 ALCOHOL PREVENTION DAY Sai cosa bevi? Più sai meno rischi

50 Isoenzimi ADH: 3 classi Gene Subunità U Classe I* Classe II ADH1 ADH2 ADH3 ADH4 α β1 2 3 γ1 2 π Classe III ADH5 χ *Con omologia 94%, polimorfismo è stato osservato a livello dei geni ADH2 e ADH3

51 ADH L alcol deidrogenasi (ADH) epatica è uno Z- metalloenzima citosolico, rappresenta il primo step nel metabolismo dell etanolo catalizzandone la conversione ad acetaldeide con una reazione NAD+-dipendente. Deriva dall associazione omo- ed eterodimerica di otto tipi di subunità (α, β1, β2, β 3, γ1, γ2, π, χ) codificati rispettivamente dai geni ADH1, ADH2, ADH3, ADH4, ADH5 localizzati nella stessa regione del cromosoma 4.

52 ALDH2 Proteina tetramerica mitocondriale che catalizza l ossidazione NAD+-dipendente dell acetaldeide e di altre aldeidi alifatiche. Codificata dal locus per l ALDH2 sul cromosoma 12 Bassissima Km per acetaldeide (1 μm) Responsabile della maggior parte dell ossidazione dell acetaldeide nel fegato Due forme alleliche del gene -ALDH2*1: enzima attivo -ALDH2*2: enzima inattivo (glutammato invece di lisina in èposizione 487)

53 CITOCROMO P4502E1 Enzima microsomiale NAD+-dipendente. E il maggior responsabile dell ossidazione dell etanolo a livello epatico dopo l ADH. In base al polimorfismo della regione all estremità 5, viene classificato in tre tipi: Tipo A, omozigote per il gene a Tipo B, omozigote per i geni c1/c2 Tipo C, omozigote per il gene c2 L a ttività enzimatica del tipo C è maggiore di quella del tipo A, inoltre l attività trascrizionale del gene c2 è >10 volte a quella del tipo A.

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