ANTINFIAMMATORI STEROIDEI GLUCOCORTICOIDI
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- Adelmo Berardino
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1 ANTINFIAMMATORI STEROIDEI GLUCOCORTICOIDI
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3 MINERALCORTICOIDI Aldosterone,desossicorticosterone GLUCOCORTICOIDI cortisolo, cortisone, corticosterone ANDROGENI Testosterone,androstenedione, deidroepiandrosterone CATECOLAMINE
4 Biosintesi ormoni surrenalici
5 CORTICALE DEL SURRENE Corticosteroidi Androgeni Glucocorticoidi (Cortisolo) Mineralcorticoidi (Aldosterone) Metabolismo carboidrati Bilancio (e altri) elettrolitico Metabolismo delle proteine Azione regolatoria sull immunità
6 ASSE IPOTALAMO-IPOFISI- SURRENE (IIS) La secrezione di glucocorticoidi e regolata dalla liberazione ACTH (ormone adrenocorticotropo o corticotropina) e "corre" sul cosidetto IIS. Vi sono tre caratteristici livelli di regolazione dell'iis 1) Ritmo circadiano 2) Stress 3) Regolazione a feedback negativo da parte dei corticosteroidi
7 Ritmo circadiano della steroido-genesi basale
8 Incremento steroido-genesi in risposta allo stress
9 Asse ipotalamo-ipofisi-surrene Stress Ritmo circadiano Feed-back Via recettore GR
10 Meccanismi generali degli effetti dei corticosteroidi MECCANISMO DI AZIONE INTRACELLULARE Trascrizione genica???? Effetti non immediati.ore GRE espressione proteine regolatorie Transattivazione proteine anti-infiammatorie effetti collaterali GRE espressione proteine proinfiammatorie Transrepressione Citochine, enzimi. Effetti inibitori interazione proteina-proteina invece che su GRE CBG: globulina legante corticosteroidi HSP: proteina shock termico IP: immunofillina GRE: elementi di risposta del GR 10-20% dei geni di una cellula sono regolati dai glucocorticoidi
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12 Gli effetti dei corticosteroidi Generalmente non sono immediati ma divengono manifesti dopo alcune ore. IMPORTANZA CLINICA ritardo prima che si manifestino gli effetti benefici della terapia con corticosteroidi
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14 Funzioni fisiologiche ed effetti farmacologici Effetti corticosteroidi- fisiologici alle dosi corrispondenti ai normali livelli di produzione (effetti permissivi) Effetti farmacologici- dosi superiori alla normale produzione?????? Azioni antiinfiammatorie e immunosoppressive uso farmacologico principale forniscono un meccanismo protettivo nello scenario fisiologico In presenza di stress elevato la produzione di cortisolo può aumentare anche 10 volte
15 Azioni fisiologiche dei corticosteroidi (numerose e diffuse) Alterazione del metabolismo di carboidrati proteine lipidi Mantenimento bilancio idro-elettrolitico Preservazione di normale funzione di sistema immunitario rene muscolo scheletrico sistema endocrino sistema nervoso Conferiscono maggiore resistenza ad eventi stressanti (stimoli patogeni o modificazioni ambientali)
16 Effetti dei glucocorticoidi
17 Metabolismo carboidrati e proteine fattore di protezione dal digiuno per i ts. dipendenti dal glucosio (cuore ed encefalo). FEGATO gluconeogenesi da AA e glicerolo + ez gluconeogenesi; Aumentano la captazione di AA. TESSUTI PERIFERICI Diminuisce utilizzo glucosio Aumenta catabolismo pt Attiva lipolisi (ma l aumento di insulina aumenta lipogenesi) AUMENTO dei livelli di AA e GLICEROLO GLUCOSIO Il trattamento con glucocorticoidi PEGGIORA il CONTROLLO GLICEMICO in pz. diabetici
18 Effetti catabolici a livello del tessuto linfatico, dei muscoli, del grasso, delle ossa, della cute diminuzione delle masse muscolari e debolezza da dosi massicce. Metabolismo lipidico -1) ridistribuzione grasso corporeo come in ipercortisolismo Collo, viso e zona sovraclavicolare per la diversa sensibilità degli adipociti periferici all insulina ed all effetto lipolitico 2) facilitazione effetto di altri agenti nell indurre la lipolisi: GH e ß-agonisti 3) induce lipolisi in adipociti con aumento di acidi grassi liberi
19 Elettroliti e bilancio idrico MINERALCORTICOIDI Favoriscono il riassorbimento del sodio e l'escrezione di K + e H + nel rene, colon, ghiandole salivari e sudoripare GLUCOCORTICOIDI Aumentano l'escrezione di calcio a livello renale Riducono l'assorbimento a livello intestinale con riduzione dei depositi corporei totali di calcio Modificazioni della produzione di osteoprotegerina e RANKligando
20 Sistema cardiovascolare MINERALCORTICOIDI Azione indiretta: Ipertensione arteriosa conseguente all'azione renale. GLUCOCORTICOIDI Ipertensione arteriosa da meccanismi???? Potenziamento della reattività vascolare a sostanze vasoattive (es.dopamina, adrenalina, noradrenalina, angiotensina II). Muscolo scheletrico (conc. permissive utili) MINERALCORTICOIDI Iperaldosteronismo primario: astenia e affaticablità conseguenti all'ipokaliemia GLUCOCORTICOIDI (lunghi periodi di terapia) Azione diretta: perdita di fibre muscolari??? Miopatia steroidea (Cushing)
21 Elementi corpuscolati del sangue Scarsi effetti su emoglobina ed eritrociti Riduzione di linfociti, eosinofili, basofili e monociti entro 4-6 ore dalla somministrazione di una dose di idrocortisone, per almeno 24 ore Aumento dell'immissione in circolo di leucociti PMN da parte del midollo Attivazione della morte cellulare programmata in alcuni tumori del sistema linfatico
22 Sistema nervoso centrale Effetti indiretti : mantenimento pressione arteriosa, concentrazione glucosio ed elettroliti Influenza sul tono dell'umore e sul comportamento (meccanismo poco noto: presenza di neurosteroidi come regolatori dell'eccitabilità neuronale!)
23 Azioni antinfiammatorie e immunosoppressive non scindibili in quanto inibiscono specifiche funzioni leucocitarie Immenso valore nel trattamento di patologie derivanti da una indesiderata reazione immunitaria reazione umorale es. orticaria. a reazioni di immunità cellulare es. rigetto ai trapianti Riduzione della secrezione di fattori vasoattivi e chemiotattici Riduzione della secrezione di citochine proinfiammatorie Riduzione della migrazione extravasale di leucociti nelle aree danneggiate Riduzione della fibrosi
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25 I glucocorticoidi, al contrario dei FANS, inibiscono anche la sintesi dei leucotrieni X X glucocorticoidi FANS
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27 Le modifiche chimiche apportate ai composti di sintesi hanno permesso la perdita degli effetti mineralcorticoide. Non si e separata l attivita antinfiammatoria da quella regolante il metabolismo glucidico
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30 Terapia sostitutiva Insufficienza corticosurrenalica Insufficienza surrenalica primitiva (m. Addison) Insufficienza surrenalica secondaria (lesioni ipotalamo o ipofisi) Iperplasia surrenalica congenita (patologie genetiche con deficit di enzimi per la produzione di glucocorticoidi)
31 Usi in patologie non endocrine (Uso più frequente) Patologie reumatiche: LES, sclerodermia, artriti idiopatiche, dermatomiositi Patologie allergiche: febbre da fieno, malattia da siero, orticaria, dermatite da contatto, punture di insetti, edema angioneurotico Asma BPCO Patologie oculari: congiuntiviti (aumentano la pressione endoculare!!) Patologie cutanee: dermatosi infiammatorie Patologie infiammatorie intestinali: colite ulcerosa cronica, morbo di Crohn Patologie epatiche: epatiti autoimmuni
32 Usi in patologie non endocrine Patologie tumorali: leucemie, linfomi Trapianti d'organo: carico+mantenimento Traumi colonna vertebrale (riduzione dei deficit neurologici in pazienti con trauma spinale acuto trattati entro 8 ore dal trauma)
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34 Alcuni corticosteroidi sistemici Betametasone: Desametasone: Desossicortone: Idrocortisone: Prednisone: Metilprednisolone: Triamcinolone: Bentelan; Celestone; Capital; Megacort; Soldesam Cortiron; Cortop; Flebocortid; Solucortef Deltacortene; Depomedrol; Medrol; Supresol Dirahist ; Kenacort
35 Le vie di somministrazione possono essere diverse Orale, ev, im per effeti sistemici terapia locale per affezioni cutanee (pomate, creme lozioni, spray) preparati oftalmici per affezioni oculari iniezioni intraarticolari clisteri per coliti ulcerative aerosol (beclometasone diproprionato e nuovi GCs) nella terapia dell asma spray nasali (triamcinolone acetonide) nel trattamento di riniti allergiche
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38 I GC di nuova generazione (fluticasone, budesonide, mometasone) vengono utilizzati prevalentemente nel trattamento topico dell asma, infiammazioni cutanee e infiammazioni intestinali: caratteristiche farmacocinetiche particolari: emivita e effetto di primo passaggio che assicura un alta efficacia locale e scarsi effetti sistemici Diversita tra i vari GCs sembra derivare anche dal diverso sottotipo di recettore GC coinvolto.
39 Effetti avversi dei corticosteroidi
40 I corticosteroidi hanno effetti su ogni sistema dell organismo L uso clinico e la successiva sospensione della terapia sono complicati da un gran numero di effetti collaterali
41 Da sospensione della terapia?? Riacutizzazione della patologia per cui sono stati prescritti Insufficienza surrenalica acuta da soppressione dell asse HPA ripresa anche dopo mesi anno.. Sindrome da sospensione di corticosteroidi caratterizzata da febbre, mialgia, artralgie e astenia.
42 Tossicità Effetto legato alla sospensione acuta terapia dopo terapia prolungata per soppressione asse HPA Insuff. Surrenalica acuta febbre,mialgia,astenia, artralgia
43 SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO CON GLUCOCORTICOIDI Complicanze (trattamento > 7 gg): insufficienza surrenale acuta (soppressione dell'asse IIS) Sospensione graduale della terapia
44 Da uso continuato di dosi sovrafisiologiche Alterazioni idroelettrolitiche: alcalosi ipokaliemica, edema, ipertensione. Alterazioni metaboliche: iperglicemia con glicosuria. Aumento della suscettibilità ad infezioni Ulcera peptica!! Acceso dibattito..fans? Miopatia Modifiche comportamentali Cataratta Glaucoma (in individui predisposti) Osteoporosi tutte le età correlata dose e durata terapia (coste e vertebre) Osteonecrosi (testa del femore, omero e tratto distale femore) Alterazioni della crescita e dello sviluppo (bambino) Caratteristico habitus da sovradosaggio
45 Periodi superiori alle 2 settimane
46 CONTROINDICAZIONI ALL USO DEI GLUCOCORTICOIDI idrocortisone Diabete Osteoporosi Ulcera peptica Infezioni croniche (TBC) Miopatie degenerative Psicopatie
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50 Conclusioni Ad eccezione dei pazienti che sono sottoposti a terapia sostitutiva i glucocorticoidi non sono né specifici né curativi, ma offrono un supporto di tipo palliativo sulla base delle loro azioni antinfiammatorie e immunosoppressive. Una singola dose, anche se elevata, è virtualmente priva di effetti avversi, come pure una terapia di breve durata (~ una settimana). Per una terapia più prolungata la comparsa di effetti collaterali aumenta in modo tempo- e dose-dipendente.
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