Le attuali terapie oncologiche e il rischio di tossicità cardiovascolare

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Adelmo Baldini
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1 Fare clic per modificare lo stile del sottotitolo TORINO, 20 NOVEMBRE 2015 dello schema TERAPIE ONCOLOGICHE E CARDIOTOSSICITA': IL RUOLO DEL TERRITORIO Le attuali terapie oncologiche e il rischio di tossicità cardiovascolare Marinella Mistrangelo Dipartimento Rete Oncologica Piemonte e Valle d Aosta

2 Fare clic per modificare lo stile del sottotitolo dello schema PREMESSA 1. Le nuove terapie oncologiche, allungando la sopravvivenza dei pazienti, hanno fatto sì che alcuni tipi di neoplasie si comportino ora come una malattia cronica.

3 Fare clic per modificare lo stile del sottotitolo dello schema PREMESSA 2. L'incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti lungosopravviventi non è nota per mancanza di rilevazione di dati di follow-up cardiologico durante le visite di controllo programmate per la patologia oncologica pregressa.

4 Fare clic per modificare lo stile del sottotitolo dello schema Ma si sa che... Nelle pazienti > 60 anni, trattate con antracicline per pregresso tumore della mammella e libere da malattia a distanza di anni, la prima causa di morte è quella cardiovascolare. Si stima che circa il 50% delle donne trattate con antracicline sviluppi una disfunzione cardiaca a distanza di anni ed il 5% uno scompenso cardiaco. (Circulation 2012; 126: )

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6 AGENTI CHEMIOTERAPICI Actinomycin Azathioprine Carboplatin Chlorambucil Daunorubicin Doxorubicin Etoposide Hydroxyurea Irinotecan Methotrexate Paclitaxel Tioguanine Vinblastine Vinorelbine All-trans retinoic acid Bleomycin Capecitabine Cyclophosphamide Docetaxel Epirubicin Fluorouracil Idarubicin Mechlorethamine Mitoxantrone Pemetrexed Topotecan Vincristine Azacitidine Bortezomib Cisplatin Cytarabine Doxifluridine Epothilone Gemcitabine Imatinib Mercaptopurine Oxaliplatin Teniposide Valrubicin Vindesine

7 Effetto citotossico diretto con disfunzione cardiaca sistolica Le antracicline Sono antibiotici che fanno parte di un gruppo di prodotti chiamati rodomicine, isolamento della daunomicina; scoperta l adriamicina. l adriamicina B.G. Katsung, Farmacologia generale e clinica, IV Ed. Padova , 950.

8 Le antracicline sono utilizzate in monoterapia o nell ambito di schemi polichemioterapici per il trattamento di un ampio spettro di patologie neoplastiche, inclusi il tumore mammario, il tumore gastrico ed i linfomi. B.G. Katsung, Farmacologia generale e clinica, IV Ed. Padova , 950.

9 Risk factor associated antracycline-induced cardiotoxicity Risk factor Increased risk - Age - Gender - Method of administration - Cumulative dose Exceeding: - younger - female - rapid intravenous injection Daunorubicin mg/m2 Doxorubicin mg/m2 Epirubicin mg/m2 Idarubicin mg/m2 Mitoxantrone > mg/m2 - Mediastinal radiation - early mediastinal radiation or concomitant doxorubicin exceeding dose 450 mg/m2 - Previous cardiovascular disease - Electrolyte disturbances - hypertension, coronary disease - hypocalcemia, hypomagnesemia Rev. Port. Cardiol. 2013

10 Teoria degli stress multipli Il danno da antracicline può rimanere as intomatico fino a che non s i verificano, anche a dis tanza di anni, eventi s tres s og eni che pos s ono determinare s compens o (Hearth Failure, HF) Menna P. et al: Cardiotoxicity of antitumor drugs.chem Res Toxicol 2008; 21:

11 Dati su bambini lungo-sopravviventi hanno dimostrato che la cardiotossicità non ha un limite temporale nella sua manifestazione tanto da rendersi evidente anche molti anni dopo*. *Lipshultz SE, et al; N Engl J Med 324: , 1991

12 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE ED AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE 1. ANTRACICLINE: danno cardiaco irreversibile può condurre a disfunzione sistolica severa che esita in scompenso cardiaco, 2. TAXANI: danno cardiaco da alterazione dei microtubuli coinvolti nella divisione cellulare?, liberazione massiva di istamina? Se concomitanti a doxorubicina ne incrementano il livello plasmatico.

15 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2013

16 Interazioni tra antracicline e trastuzumab nel danno cardiaco 2013 Trastuzumab inibisce i meccanismi di riparazione del danno ossidativo, ed amplifica il danno da antracicline, con maggior rischio di progressione verso la morte cellulare e l irreversibilità del danno (Tumore mammario gastrico metastatico)

17 Farmaci correlati a ischemia: - 5 Fluorouracile - Capecitabina (Xeloda) - Vinblastina - Bleomicina - Cisplatino

18 L e Fluo ro pirim idine 5 -Fluorouracile Farmaco utilizzato nella pratica clinica in ambito adiuvante e/o palliativo: T. colon-retto, T. mammario, T. gastrico, T. pancreatico, T. esofago, T. canale anale, Tumori del distretto cervico-cefalico. La capecitabina La capecitabina è un profarmaco del 5-FU T. colon-retto T. mammella metastatica T. gastrico.

19 R. Bernardi et al, Crit. Rev. in Onc/Hem 88 (2013)

20 Antiangiogenetici e inibitori tirosinchinasi Vascular Endothelial Growth Factor Bevacizumab (Avastin ) Cetuximab (Erbitux ) Sorafenib (Nexavar ) Sunitinib (Sutent ) Thalidomide (THALOMID ) Sorafenib (Nexavar ) Imatinib (Gleevec ) Gefitinib (Iressa ) Lapatinib (Tykerb ) Dasatinib (Sprycel ) Nilotinib (Tasigna ) Temsirolimus (Toricel Erlotinib (Tarceva )

21 TYPES OF CARDIOVASCULAR DAMAGE CAUSED BY TKI Types of cardiovascular morbidity Causative factor Risk of CT- related damage CHF and LV dysfunction Trastuzumab Bevacizumab Imatinib Sorafenib Sunitinib relatively unfrequent rare rare rare rare Cardiac Ischemia Bevacizumab Sorafenib rare rare Hypotension Alemtuzumab Rituximab Cetuximab frequent relatively unfrequent rare Hypertension Bevacizumab Sorafenib Sunitinib Alemtuzumab Rituximab frequent frequent frequent relatively unfrequent relatively unfrequent E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews. Vol. 37, Issue 4, Pages , June 2011

22 TYPES OF CARDIOVASCULAR DAMAGE CAUSED BY TKI Types of cardiovascular morbidity Causative factor Risk of CT- related damage Arrhythmias and conduction Disorder Rituximab rare Edema Imatinib very frequent QT prolongation or Torsades de Pointes Sorafenib Sunitinib relatively unfrequent relatively unfrequent Thrombo-embolic complications Bevacizumab relatively unfrequent Pericarditis and Pericardial Effusion Imatinib relatively unfrequen E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews Volume 37, Issue 4, Pages , June 2011

24 TERAPIA ORMONALE: Mammella, Prostata, Utero Generic Name Brand Name Type of Hormonal Treatment Anastrozole Arimidex Aromatase Inhibitor Bicalutamide Casodex Exemestane Aromasin Aromatase Inhibitor Flutamide Eulexin Specific Androgen Receptor Modulator (SARM) Fulvestrant Faslodex Estrogen Receptor Down-Regulator Letrozole Femara Aromatase Inhibitor Megestrol Megace Additional Hormonal Treatments Raloxifene Evista Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) Tamoxifen Nolvadex Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) Toremifene Fareston Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)

QUINDI??? Con i trattamenti attuali e un rigoroso controllo farmacologico delle comorbidità presenti al momento della diagnosi oncologica, eventi clinici precoci sono infrequenti.

25 QUINDI??? Con i trattamenti attuali e un rigoroso controllo farmacologico delle comorbidità presenti al momento della diagnosi oncologica, eventi clinici precoci sono infrequenti. I farmaci antitumorali lasciano tracce indelebili (pharmacologic signatures)che,con il tempo e il sovrapporsi di patologie comuni, possono emergere sotto forma di eventi clinici.

26 Trattamento precoce del danno cardiaco 2013 Modificata da Minotti et al., J. Pharmacol. Exp. Ther [5]

27 Fare clic per modificare lo stile del sottotitolo dello schema GRAZIE PER L'ATTENZIONE!!

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