Cap 13 - Lo schema terapeutico

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1 LO SCHEMA TERAPEUTICO Il medico oncologo, al momento della diagnosi di tipo e stadio tumorale oppure all eventuale ricaduta/progressione di malattia già nota, prescrive una chemioterapia sotto forma di uno schema terapeutico noto e di dimostrata efficacia, come descritto dalla letteratura scientifica pertinente. Sono molteplici i fattori che l oncologo deve considerare nella scelta del regime terapeutico, come riassunto in tabella 1. Le comorbidità e lo stato funzionale influenzano non solo la scelta dei farmaci, ma anche i relativi dosaggi. Fattori psicosociali sono essenziali ad esempio per scegliere fra agenti endovenosi da somministrare in bolo, in infusione continua oppure per via orale in quanto queste ultime modalità, pur limitando gli accessi all ospedale, richiedono un ottima compliance e affidabilità del paziente/familiari. La paura del paziente nei confronti di tossicità, come l alopecia causata da molti chemioterapici oppure l impotenza nel caso della terapia con LH-RH analoghi nel tumore prostatico, può essere un altro fattore rilevante. Tabella 1 Anamnesi ed esame obiettivo Valutazioni psicologiche Valutazioni sociali Età/sesso Stato funzionale (performance status) Presenza di comorbidità Sintomi e segni causati dal tumore Terapie in corso/eseguite Allergie Stato nutrizionale Informazione/consenso al trattamento Stato emozionale Immagine del proprio corpo Paura della tossicità Richiesta di supporto psicologico/spirituale Occupazione Grado culturale Relazioni familiari Assistenza in casa e nel terrritorio Condizione economica* * la condizione economica non costituisce di norma un problema nei paesi con un SSN pubblico, mentre può essere un elemento di discriminazione ove le terapie siano a pagamento e/o i farmaci non siano facilmente reperibili 101 OGIA.indb /05/

2 Vademecum di terapia oncologica 102 Salvo rare eccezioni (esempio un solo ciclo di carboplatino nel seminoma testicolare operato radicalmente), i trattamenti chemioterapici o endocrini sono ripetuti in più cicli (una dose è somministrata periodicamente ad intervalli di due o tre o quattro settimane) oppure in modo continuativo (es.: tamoxifene nel carcinoma mammario, oncocarbide nella leucemia mieloide cronica). Il numero di cicli può essere definito a priori (come avviene in genere nei trattamenti post-operatori adiuvanti in assenza di malattia) oppure la durata è aperta, cioè viene decisa nel corso del trattamento, in base ai livelli di tollerabilità del singolo paziente e all andamento del tumore: se il tumore risponde si prosegue sino al massimo beneficio (o sino alla massima dose cumulativa consentita per ciascun farmaco), mentre se la malattia progredisce si cambia regime. I trattamenti più complessi sono somministrati in ospedale, mentre i trattamenti endocrini e la maggior parte dei chemioterapici orali sono assunti a domicilio. La prescrizione del trattamento in ospedale: template La prescrizione del trattamento chemioterapico in oncologia è complessa ed è suscettibile di errori a diversi livelli (es.: compilazione non corretta del medico, difetti di trascrizione/ calcolo/interpretazione dei farmacisti e degli infermieri, errori di somministrazione). Per ragioni di comodità i farmaci e gli schemi sono indicati con acronimi, spesso non univoci e ambigui, perché i singoli principi attivi vengono identificati con iniziali diverse (carboplatino indicato con C o P o Carbo), la stessa iniziale corrisponde a diversi farmaci (V = vincristina o vinblastina o vinorelbina) e, a volte, si utilizza impropriamente il nome commerciale. Per tale ragione, sono state emesse numerose raccomandazioni e linee guida di organismi scientifici e governativi a garanzia della sicurezza del paziente. Per applicare queste indicazioni, generalmente si utilizza una speciale ricetta (template), nella quale risultano prestampate le infor- OGIA.indb /05/

3 mazioni immodificabili (tipo di schema e modalità di infusione) e spazi vuoti per poter inserire le informazioni variabili (dose teorica, variazioni di dose, giorno di infusione etc ). Se si dispone di una cartella informatizzata, la maggior parte delle informazioni è precostituita o richiamata da altri database e può essere scelta da elenchi chiusi (ovvero con scelte obbligate). Secondo le linee guida redatte nel 2009 dall American Society of Clinical Oncology ( Policy and Clinical Affairs/Downloads/ JCO ASCO-ONS Safety Standards.pdf), uno schema prescrittivo dovrebbe comprendere: Tabella 2 (modificata da ASCO/ONS Chemotherapy Safety Standards) A. Nome completo del paziente (data di nascita) e altro codice identificativo (in Italia: codice fiscale) B. Data di prescrizione C. Diagnosi D. Nome dello schema e numero di cicli E. (Nome del protocollo sperimentale e numero, se applicabile) F. Criteri appropriati di trattamento (es.: riferiti a esami di laboratorio e tossicità; in Italia: appartenenza/aderenza a registri sanitari) G. Eventuali allergie H. Riferimento alla metodologia del calcolo di dose o standard di riferimento (es.: calcolo dalla clearance della creatinine, % di riduzioni di dose) I. Altezza, peso e ogni altra variabile impiegata nella dose (es.: superficie corporea o BSA, area sotto la curva o AUC) J. Dose per ogni farmaco presente (riferirsi a valori in mg, ove possibile, ed evitare le virgole e gli zeri non necessari); i farmaci vanno descritti per esteso (evitando acronimi) K. Via e velocità di somministrazione e solvente (ove applicabile) L. Intervalli di trattamento (Schedule) M. Durata del trattamento N. Dose cumulativa massima (se applicabile) O. Regime di supporto appropriato (premedicazioni, idratazioni, fattori di crescita, antiallergici) P. Sequenza di somministrazione (se applicabile) 103 OGIA.indb /05/

4 Vademecum di terapia oncologica 104 Le ricette dovrebbero essere eseguite in tempi compatibili con una completa valutazione farmaceutico/normativa (vanno evitate le prescrizioni estemporanee, statim). Esempi di schemi precostituiti per patologia e gestiti in modo dinamico sono consultabili nel sito della British Columbia Cancer Agency: ChemotherapyProtocols/default.htm Cicli e sedute di trattamento In genere, l intervallo tra un ciclo e l altro di chemioterapia è stabilito in base al tempo di recupero dalla tossicità del tessuto o dell organo normalmente più sensibili all azione citotossica dei farmaci. Di norma, il bersaglio più importante per la tossicità è il midollo osseo. Leucopenia e piastrinopenia in genere si evidenziano poco più di una settimana dopo la prima somministrazione (vedi sezione tossicità ) e regrediscono nel giro di due o tre settimane. Se la riserva di cellule staminali midollari è stata ridotta dalla precedente chemioterapia e/o radioterapia, si allungano i tempi del recupero: il nadir (cioè il punto più basso dei valori nel tempo) compare dopo circa due settimane e il recupero di neutrofili e piastrine avviene generalmente in circa quattro o cinque settimane, invece delle tre settimane richieste al paziente mai esposto a chemioterapia (o chemo-naive). Pur con le debite eccezioni (ad es.; tumori a rapida crescita, leucemie, linfomi) e a seguito di osservazioni sperimentali e di numerosi studi clinici eseguiti, si preferisce introdurre un intervallo libero di almeno due settimane tra l inizio di un ciclo e il successivo in molte delle associazioni attualmente in uso; ad es.: se il ciclo prevede la somministrazione dei farmaci nei giorni 1 e 8 (notazione = 1,8) oppure nei giorni da 1 a 14 (notazione 1-14), un nuovo ciclo s inizia in 21a giornata; se i farmaci sono previsti nei giorni 1, 8, 15 si riprende in 29a giornata. Esistono però numerose varianti: ad esempio, le nitrosouree sono somministrate a distanza di sei settimane, perché hanno un nadir ematologico più tardivo. OGIA.indb /05/

5 Per altri farmaci, altre tossicità possono essere più rilevanti nel determinare il giorno di riciclo (diarrea e tossicità cutanea per capecitabina, diarrea per irinotecan, tossicità cutanea per doxorubicina liposomiale pegilata, etc). Alterare uno schema standard in assenza di studi clinici pertinenti (modificando i componenti, anticipando o ritardando il riciclo o frazionando le dosi in modo diverso) può causare una maggiore tossicità o ridurre l efficacia di terapia e, pertanto, è un pratica che dovrebbe essere scoraggiata. Tuttavia, nella pratica clinica, c è spesso la necessità di ridurre la dose o posticipare i cicli per adattare il trattamento alla tollerabilità del singolo paziente. Non esistono a priori regole definite su come effettuare queste riduzioni di dose, ma generalmente corrispondono al 25 o 50% della dose iniziale e vengono stabilite in base all esperienza del medico o a indicazioni presenti in scheda tecnica o derivati dagli studi clinici registrativi. Allo stesso modo, la durata del rinvio è molto variabile, anche se generalmente si applicano sette giorni per mantenere la cadenza sullo stesso giorno della settimana. La British Columbia Cancer Agency propone uno schema generale (vedi tabella 3) per la riduzione delle dosi in caso di neutropenia e piastrinopenia. Tabella 3 Conta Piastrine (x 109/L) Valore assoluto dei neutrofili* > <1.0 > <50 100% 75% 50% 0% 75% 75% 50% 0% 50% 50% 50% 0% 0% 0% 0% 0% * Globuli bianchi x (% <neutrofili maturi> + % <neutrofili a bande>) 0% Indica che il trattamento va rinviato fino a una settimana dopo che la conta è tornata a livelli pretrattamento. Esempio: Conta dei neutrofili 1.3 x 109L e di piastrine di 135 x 109L, deve essere data il 50% della dose totale di tutti i chemioterapici. Il 50% va calcolato sul 100% della dose standard e non della dose precedente. 105 OGIA.indb /05/

6 Vademecum di terapia oncologica 106 Al fine di quantificare l entità delle riduzioni di dose e dei rinvii di un trattamento chemioterapico, è stato introdotto l importante concetto di Intensità di dose (dose-intensity, DI): quantità di farmaco somministrata per unità di tempo (es.: mg/mq/settimana). Esistono svariati riscontri clinici di come il mantenimento di un adeguata DI sia cruciale per l efficacia del trattamento stesso, principalmente nel trattamento delle leucemie acute e i linfomi ad alto grado, negli schemi adiuvanti del carcinoma mammario e di quelli delle neoplasie testicolari. In alcune situazioni sono impiegati con successo schemi cosiddetti Dose-Dense, cioè con intensità di dose superiore allo standard (riciclo a 14 anziché a 21 giorni). Per contro, in molte altre neoplasie il ruolo della DI è meno rilevante e potenzialmente associato a tossicità ingiustificate. L impegno a rispettare un adeguata DI deve essere modulato in base al tipo di patologia, agli obiettivi del trattamento e al rischio di tossicità per il paziente. Per mantenere un adeguata DI, possono essere utilizzati fattori di crescita emopoietici (granulocitari o eritrocitari) e i più recenti fattori di crescita per le piastrine e per gli epiteli delle mucose. Tutti questi agenti vanno impiegati secondo indicazioni registrative e linee guida degli organismi scientifici internazionali, sia per i costi elevati che per i potenziali rischi. Tossicità fatali sono state osservate per ricicli eseguiti in assenza di recupero adeguato o per eccesso di trattamento (tromboembolie da eritropoietine, leucemie mieloidi indotte da fattori granulocitari, esaurimento delle riserve midollari, etc).l utilizzo di qualsiasi medicamento allo scopo di limitare le tossicità dei chemioterapici dovrebbe essere sempre validato in studi clinici, per verificarne non solo l efficacia protettiva, ma anche la possibile interferenza sull attività dei chemioterapici stessi (es: il solfato di magnesio, usato come neuroprotettore durante le infusioni di oxaliplatino, ha dato luogo a minore efficacia terapeutica). OGIA.indb /05/

7 Calcolo del dosaggio Lo stretto range terapeutico dei farmaci antitumorali richiede la personalizzazione della dose nella maggior parte dei casi. In alcuni casi è possibile utilizzare il peso corporeo (es.: anticorpi monoclonali), ma per la maggior parte dei farmaci ci si riferisce alla superficie corporea (BSA o Body Surface Area, in metri quadri), perchè è meno influenzata dalla composizione corporea (es.: obesità). Per il calcolo si usano nomogrammi o, attraverso l uso di calcolatori, la formula più comunemente usata è quella di Dubois & Dubois: Anche se il calcolo in base alla BSA può dar luogo ad un errore relativo stimato di ± 15-17%, rimane il metodo più comunemente impiegato. BSA (m 2 ) = 0, x peso (kg) 0,425 x altezza (cm) 0,725 Il calcolo della BSA nei pazienti obesi genera controversie ancora non risolte. Alcuni Autori raccomandano di considerare il peso teorico (basato su età, sesso e altezza), mentre nella pratica clinica si stabilisce spesso un valore massimo di BSA (generalmente 2 o 2,2 mq) nel timore di somministrare singole dosi elevate di farmaci. Studi retrospettivi dimostrano tuttavia che le persone in sovrappeso, trattate con dosi calcolate sul peso reale, non sono a maggior rischio di tossicità e che è l arbitraria riduzione di dose che a volte si associa ad un minore outcome terapeutico (es.: carcinoma mammario). Fra le eccezioni all uso del BSA c è il calcolo del dosaggio del carboplatino, basato sulla stima dell esposizione globale che si vuole ottenere per il farmaco. Il valore si esprime come AUC ad un range fra i 4 e i 7 mg/ml min. Il dosaggio di carboplatino necessario per avere una determinata AUC nel paziente viene di solito stimato sulla base della GFR tramite la formula di Calvert: Dosaggio Carboplatino (mg) = AUC (mg/ml x min) x { GFR (ml/min) + 25 } 107 OGIA.indb /05/

8 Vademecum di terapia oncologica Dove AUC (Area Under the Curve) rappresenta la velocità di estrazione prevista per il farmaco; i valori più comunemente utilizzati variano da 4 a 7: GFR (Glomerular Filtration Rate) è la velocità di filtrazione glomerulare. A sua volta, il valore di GFR misurato viene spesso sostituito dalla clearance della creatinina stimata (sclcr) che si ottiene dalla formula di Cockcroft-Gault: s ClCr = (140 - età in anni) x Peso (in kg) x (0,85 se femmina) 72 x creatininemia (mg/dl) In rete sono disponibili diversi siti online nei quali si inseriscono i dati del paziente e si ottengono sia la BSA che il dosaggio di carboplatino tramite AUC. html#med-dr Altri farmaci endovenosi (ad esempio temsirolimus) e molti farmaci orali (sunitinib, sorafenib, terapie endocrine) vengono somministrati con dosaggio standard. Medico, farmacista ed infermiere dovrebbero avere tutti gli elementi per calcolare in modo indipendente il dosaggio del farmaco e, per la sicurezza del paziente, il calcolo dovrebbe essere automatizzato con un software. Gestione del dosaggio I limiti massimi nei dosaggi dei farmaci antitumorali devono essere stabiliti a priori, ad esempio stabilendo un valore massimo di BSA (es: 2,5 m 2 ) o peso corporeo di (es 120 kg) 108 OGIA.indb /05/

9 su cui calcolare il dosaggio del farmaco da somministrare, oppure stabilendo direttamente un valore massimo convenzionale di dosaggio per ogni singolo farmaco (es 30 mg per bleomicina, 2 mg per la vincristina) per controllare (check) che i valori ottenuti dal calcolo automatico del dosaggio da somministrare non eccedano, per errore, tali limiti. In casi selezionati (es. schemi di alte dosi per trapianto autologo di midollo) il dosaggio anomalo dei farmaci genererà un segnale di errore, che deve essere espressamente confermato dal medico e dal farmacista prima della somministrazione. Previo accordo con i clinici e per evitare costosi scarti (soprattutto per i nuovi farmaci target) o i limiti di accuratezza di dose (es.: precisione nel volume delle siringhe), i farmacisti possono eseguire arrotondamenti di dosaggio fino al ± 5%. Per ragioni organizzative e tenuto conto che la stessa BSA non è un sistema preciso, in alcuni ospedali si stanno sperimentando metodi di dose-banding, ovvero vengono approntate soluzioni pronte a intervallo di dosaggio stabilito, fra le quali si sceglie quella più vicina all esigenza del paziente. Questo sistema permette di preparare in anticipo soluzioni di medicinali stabili (entro certi limiti), evitando i tempi di attesa dei pazienti per la preparazione e il trasporto. Dosaggio dei citostatici in caso di ridotta funzionalità renale Molti chemioterapici e i relativi metaboliti attivi hanno un eliminazione prevalentemente renale. Basandosi sui principi farmacocinetici e farmacologici generali, in caso di una riduzione moderata o grave della funzionalità renale (clearance di creatina ml/min), si stima che questo comporterà un aumento significativo dell AUC di questi farmaci, con ovvio incremento di gravità e durata delle tossicità. Nella tabella 4 si riportano alcuni suggerimenti per modifica di dose sulla base della ClCr. 109 OGIA.indb /05/

10 Vademecum di terapia oncologica Tabella 4 Farmaco antitumorale % dose escreta come metabolita attivo o tossico Cr Cl (ml/min) Bleomicina sconsigliata Carboplatino 66 Formula di Calvert* Carmustina sconsigliata Lomustina sconsigliata Semustina sconsigliata Cisplatino sconsigliata Citarabina o Ara-C sconsigliata Dacarbazina Fludarabina Idrossiurea Ifosfamide Melfalan Methotrexate 77 Formula di Gelman e Taylor** Etoposide (*) Formula di Calvert: Dosaggio Carboplatino (mg): AUC (mg/ml x min) x {GFR (ml/min) + 25} (**) Formula di Gelman e Taylor: Dosaggio Metotrexato: Dose x Cl Cr/70) Dosaggio dei citostatici in caso di ridotta funzionalità epatica Molti citotossici sono metabolizzati attraverso il citocromo P450 oppure sono eliminati per via biliare, pertanto una diminuzione della clearance epatica comporta necessariamente un accumulo di questi farmaci (vedi tabella 5). Per i pazienti con ridotta funzione epatica non esiste un parametro univoco per guidare la modifica di dosaggio come la creatinina per il rene, in quanto si deve tener conto sia dei parametri di danno epatocellulare (livelli di AST e ALT), sia 110 OGIA.indb /05/

11 Tabella 5 Antiblastici escreti prevalentemente per via biliare (< 20% escrezione renale) Antracicline (doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrone, daunorubicina) Taxani (paclitaxel, docetaxel) Alcaloidi vinca (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina) Non classici (amsacrina) Antiblastici attivati per via epatica (< 20% escrezione renale del metabolita attivo) Alchilanti (clorambucile, ciclofosfamide) Antimetaboliti (5-fluorouracile, citarabina a basse dosi, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina) Inibitori topoisomerasi (teniposide) Non classici (procarbazide) di un eventuale ostruzione biliare (aumento di bilirubina diretta) che della funzionalità in termini di sintesi proteica (albumina e parametri di coagulazione). Anche la riduzione dei livelli circolanti di albumina incrementa il rischio di tossicità di farmaci che si legano ad essa in quota elevata, come la doxorubicina ed i taxani. Per tutti i farmaci attivati o metabolizzati dai citocromi P450 (vedi tabella 6) è noto che sono possibili rilevanti interferenze con l uso concomitante di altri farmaci (macrolidi, antifungini, rifampicina, etc.) o sostanze naturali (succo di pompelmo, olio di iperico), che inibiscono o inducono i citocromi epatici. Il numero di interazioni possibili aumenta continuamente e si rimanda a siti specialistici per la verifica di possibili interazioni farmacologiche (sito internet iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp). Si è scoperto inoltre che alcuni citocromi P450 sono presenti anche a livello della mucosa intestinale, dove possono ridurre la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via orale (perché vengono metabolizzati ancora prima di entrare in circolo); un inibizione di tali citocromi potrebbe pertanto paradossalmente incrementare la quota circolante di farmaco. Non essendo disponibili indicazioni precise sull entità della 111 OGIA.indb /05/

12 Vademecum di terapia oncologica Tabella 6 Farmaco Isoforma inibita del Cytocromo P450 Isoforma primaria che media il metabolismo Anastrazolo* 1A2, 2C8, 2C9, Busulfano Corticosteroidi (induttori) Ciclofosfamide 2B6, 2D6, Citarabina Docetaxel Doxorubicina Erlotinib Etoposide Exemestane* 1A2, Gefitinib 2C19, 2D6 Idarubicina 2D6 2C9, 2D6 Ifosfamide Imatinib mesilato* 2C9, 2D6, Irinotecan Ketoconazolo*, 2C9 Letrozolo* 2A6, 2C19 2A6, Paclitaxel Sunitinib Sorafenib 2C8,, 3A5, 3A5 Tamoxifene* 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, Teniposide Trabectedina Tretinoina* 2C8, Vinblastina 2D6 Vincristina 2D6 Vinorelbina 2D6 * disponibile solo come formulazione orale 112 OGIA.indb /05/

13 riduzione o aumento di dose dei chemioterapici in relazione a tutte le possibili interazioni, le uniche raccomandazioni possibili sono ridurre al minimo i farmaci concomitanti preferire farmaci concomitanti senza metabolismo epatico oppure metabolizzati da citocromi alternativi sorvegliare attentamente il paziente che assume due o più farmaci che interagiscono con gli stessi citocromi per la comparsa di effetti tossici. Considerare incrementi di dose in caso di mancata efficacia attribuibile a incremento della clearance epatica. Per prevenire l epatotossicità è necessario correggere la dose in relazione alla funzione epatica. (Tabella 7). Tabella 7 - Aggiustamento delle dosi in percentuale di alcuni citostatici abitualmente impiegati in Oncologia in base alla funzione epatica (BT = bilirubina totale, AST = aspartatoaminotransferasi) (adattato da Perry MC). Citostatico BT<1,5 mg/dl o AST <60U/l BT 1,5-3,0 o AST BT 3,1-5,0 o AST>180 BT>5,0 Ciclofosfamide 100% 100% 75% omettere Docetaxel 100% omettere omettere omettere Daunorubicina 100% 75% 50% omettere Doxorubicina 100% 50% 25% omettere Etoposide 100% 50% Omettere omettere Fluorouracile 100% 100% 100% omettere Metotrexato 100% 100% 75% omettere Vinblastina 100% 50% Omettere omettere Vincristina 100% 50% Omettere omettere Vinorelbina 100% 50% 25% omettere 113 OGIA.indb /05/

14 Vademecum di terapia oncologica 114 Modifica del dosaggio in caso di alterazioni emopoietiche Pazienti che all inizio del trattamento chemioterapico presentano anemia e/o leuco-piastrinopenia sono sempre casi di difficile gestione. Quando la mielosoppressione: è dovuta al tumore (per invasione midollare) generalmente si inizia la chemioterapia a dosaggi inferiori, allo scopo di ottenere un iniziale risposta e ridurre il rischio di pancitopenia periferica; non appena i parametri ematologici migliorano si passa alla dose piena. è persistente a causa di altre patologie (esempio mielodisplasia) o a pregressi trattamenti chemio o radioterapici, il trattamento richiede la scelta di schemi/farmaci con minore tossicità midollare (es bleomicina, vincristina, capecitabina, cisplatino, doxorubicina liposomiale, etc) oppure l utilizzo di schedule settimanali a dosi inferiori o, ancora, l uso anche profilattico di fattori di crescita e di supporti trasfusionali. Modifiche del dosaggio legate ad altre comorbidità In considerazione delle svariate tossicità dei chemioterapici, è sempre necessario valutare l eventuale presenza di comorbidità nel paziente che possa peggiorare la tolleranza del trattamento e imporre modifiche del dosaggio/schema terapeutico. Di seguito sono richiamati alcuni esempi: la contemporanea assunzione di capecitabina e warfarina aumenta il rischio di sanguinamento per ridotto metabolismo dell anticoagulante la somministrazione di irinotecan può esacerbare diarrea e crampi addominali nei in pazienti affetti da malattie croniche infiammatorie intestinali cisplatino e oxaliplatino causano più frequentemente neurotossicità (es.: parestesie) quando sia preesistente, ad esempio per diabete, una neuropatia periferica. OGIA.indb /05/

15 Allestimento delle preparazioni medicinali Ai fini dell allestimento dei medicinali all interno di una farmacia, si fa riferimento alle Norme di Buona Preparazione (NBP) contenute nella Farmacopea Ufficiale (attualmente la Farmacopea in vigore è la FU XII ed.). Le NBP si applicano alle preparazioni, magistrali o officinali, eseguite in farmacia, sia essa aperta al pubblico che ospedaliera. Tuttavia, la farmacia che esegue preparati officinali non sterili su scala ridotta e preparati magistrali non sterili può discostarsi in parte da queste norme, purchè sia in grado di mantenere sotto controllo, dimostrandolo, l intero processo. Nell ambito più particolare dell allestimento dei farmaci antiblastici, ricordiamo anche il provvedimento 736 del 5 agosto 1999 (Gazzetta Ufficiale n. 236 del ) Documento di linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario. Il documento dà indicazioni di quelle che sono le norme da espletare per garantire la sicurezza di soggetti esposti, per motivi lavorativi, a antitumorali (ambienti, locali, attrezzature..). Per lo smaltimento di rifiuti contaminati da citotossici si fa riferimento alla gestione dei rifiuti sanitari, la cui classificazione al fine della diversa modalità di smaltimento è contenuto nel DPR 15 luglio 2003 n. 254, pubblicato in G.U. n. 211 del 11 settembre OGIA.indb /05/