LE ANOMALIE DENDRITICHE NEI DISTURBI ASSOCIATI A RITARDO MENTALE.

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1 LE ANOMALIE DENDRITICHE NEI DISTURBI ASSOCIATI A RITARDO MENTALE. Dal substrato neurologico al profilo cognitivo-comportamentale Di Gianluigi Passaro Indice Introduzione PRIMA PARTE. La patologia dendritica nelle principali condizioni associate a ritardo mentale Capitolo I. I cambiamenti patologici nei dendriti e nelle spine dendritiche Anomalie della distribuzione e della morfologia dei dendriti (1) Diminuzione del numero dei dendriti (2) Anomalie della forma dei dendriti Anomalie strutturali delle spine dendritiche (1) Diminuzione del numero delle spine dendritiche (2) Aumento del numero delle spine dendritiche (3) Diminuzione delle dimensioni delle spine dendritiche (4) Distorsioni della forma delle spine dendritiche (5) La formazione di varicosità dendritiche (6) Le eterotopie dendritiche e neuronali Anomalie ultrastrutturali delle spine dendritiche (1) Le spine dendritiche elettron-dense (2) Alterazioni degli organuli subcellulari (3) Spine dendritiche giganti Capitolo II. I primi studi: la disgenesia delle spine dendritiche ed il ritardo mentale non classificabile Capitolo III. Le anomalie dendritiche nelle sindromi genetiche associate a ritardo mentale Le sindromi genetiche con patologia dendritica dimostrata (1) La sindrome di Down

2 (2) La sindrome di Rett (3) La sindrome della X fragile Le sindromi genetiche con probabile patologia dendritica (1) La sindrome di Williams (2) La sindrome di Rubinstein-Taybi Capitolo IV. Altri disturbi ad eziologia genetica o multifattoriale con probabile patolog ia dendritica L autismo Il morbo di Alzheimer La fenilchetonuria La sclerosi tuberosa e la neurofibromatosi di tipo I Capitolo V. Le anomalie dendritiche nel ritardo mentale dovuto a condizioni ambientali La malnutrizione calo-proteica e l ipossia-ischemia perinatale Teratologia neurocomportamentale: la sindrome alcolica fetale e l abuso di droghe in gravidanza SECONDA PARTE. Anomalie dendritiche e ritardo mentale: un possibile modello teorico Capitolo VI. Relazioni tra la patologia dendritica ed il profilo cognitivo- comportamentale nei disturbi associati a ritardo mentale Anomalie dendritiche e ritardo mentale: quale relazione? Conclusioni. Dal substrato neurologico al profilo cognitivo-comportamentale: la patologia dendritica tra neuroanatomia e psicologia Bibliografia

3 Intoduzione Il mio cervello è per me la più inspiegabile delle macchine sempre ronzante, affaccendato, lanciato, ruggente, in picchiata, quindi sepolto nel fango. E perché? Per quale motivo questo fervore? (Virginia Woolf) La patologia dendritica è oggi considerata tra i più importanti correlati neuroanatomici del ritardo mentale, sia dovuto a condizioni ambientali (come nella sindrome alcolica fetale), sia causato da anomalie genetiche (come nella sindrome di Down). Essa è stata studiata sin dagli inizi degli anni settanta del novecento - i lavori pionieristici che hanno utilizzato l impregnazione argentica di Golgi compiuti da Huttenlocher (1970, 1974, 1975) e da Purpura (1974, 1975a, 1975b) rappresentano, infatti, le basi per la valutazione del coinvolgimento dei dendriti nel ritardo mentale - quando l uso delle tecniche di etichettamento dendritico ha mostrato come le anormalità, strutturali ed ultrastrutturali, di questi processi neuronali fossero molto comuni nei disturbi e nelle sindromi associati a ritardo mentale. L importanza del sistema dendritico e della sua evoluzione, la dendridogenesi, nel corretto sviluppo del cervello umano può essere facilmente compresa: è sufficiente ricordare che essi rivestono un ruolo fondamentale nella formazione delle sinapsi che ha negli ultimi mesi di età gestazionale il suo periodo critico. Inoltre Il principale evento nella differenziazione dei neuroni corticali è rappresentato dalla elaborazione del sistema dendritico; i dendriti dei neuroni sottendono più del 95% dei siti di trasmissione delle informazioni attraverso il sistema nervoso (Ottaviano e Ottaviano, 2000, p. 27). La patologia dendritica comporta importanti deficits funzionali a causa dei quali è impedita una corretta fruizione degli inputs sensoriali, essenziali per determinare nuove connessioni sinaptiche e per la futura organizzazione cerebrale. Purpura (1974) ha dimostrato la presenza di anomalie a carico dei dendriti - ridotto numero di spine e netta prevalenza di quelle di tipo sottile - nei soggetti con ritardo mentale grave e non classificabile. Tali aberrazioni costituiscono dei severi ostacoli ai processi di comunicazione e di integrazione funzionale cerebrale, nel senso che i neuroni con queste anormalità non possono trasmettere e ricevere adeguatamente gli impulsi nervosi. Purtroppo, a causa dell inadeguatezza delle tecniche di indagine anatomo-patologi, ci sono pochi dati relativi ai disordini dell organizzazione cerebrale. Attualmente, negli studi che hanno utilizzato soggetti con ritardo mentale, le anomalie dendritiche e sinaptiche sono risultate le sole alterazioni del sistema nervoso, e rappresentano il deficit neurologico di base in circa il 20% dei casi con eziologia incerta (Ottaviano e Ottaviano, 2000). Per gli scopi di questo lavoro saranno definite come disturbi associati a ritardo mentale quelle condizioni caratterizzate da un deficit cognitivo globale non progressivo. Le sindromi genetiche verranno trattate in modo più esteso ed approfondito sia per l elevata mole di studi che ad esse è stata dedicata, sia perché forniscono il potenziale esplicativo per comprendere l importanza del

4 ruolo giocato dalle anomalie dendritiche nel ritardo mentale. Saranno descritti anche i disturbi pervasivi dell infanzia che, durante la loro evoluzione, manifestano un profilo cognitivo simile al ritardo mentale, ma il cui decorso clinico è progressivamente ingravescente (cfr. Kaufmann, 1996), ed alcuni tra i particolari fattori ambientali e teratogenici che possono determinarlo. Questo lavoro presenta due parti distinte per oggetto di interesse ed obiettivi. La prima parte si propone di illustrare le possibili anomalie anatomiche e funzionali dei dendriti e delle spine dendritiche, sia a livello strutturale sia ultrastrutturale. Essa introdurrà storicamente il dibattito sul ruolo della patologia dendritica nel ritardo mentale: inizialmente centrato sulla disgenesia delle spine dendritiche nel ritardo mentale non classificabile, esso è stato successivamente spostato sulle sindromi genetiche di maggior rilievo, quali le sindromi di Rett e della X fragile, in concomitanza con la scoperta delle loro basi geniche e delle conseguenze dei rispettivi genotipi sul fenotipo neurologico. Si esamineranno le principali condizioni patologiche, genetiche ed ambientali, studiate negli ultimi trenta anni alla luce del ruolo che in esse svolgono le anormalità dendritiche e sinaptiche. Saranno trattate dapprima le sindromi genetiche, all interno delle quali si distingueranno le sindromi con chiara e dimostrata patologia dendritica (sindromi di Down, di Rett e della X fragile), da quelle con coinvolgimento dendritico solo probabile, giacché privo di evidenze empiriche univoche (sindromi di Williams e di Rubinstein-Taybi) (cfr. Kaufmann e Moser, 2000). Saranno quindi descritti altri disturbi di origine genetica o multifattoriale: l autismo infantile, in cui la riduzione delle arborizzazioni dendritiche e la ridotta dimensione dei neuroni nella corteccia mesofrontale, nell ippocampo e nel sistema limbico sembrano essere le uniche alterazioni anatomiche degne di nota; la demenza di Alzheimer e la fenilchetonuria (PKU) che non rientrano a pieno titolo nella definizione diagnostica di ritardo mentale, ma la cui importanza epidemiologica e concettuale ne rende necessaria la trattazione; la sclerosi tuberosa e la neurofibromatosi di tipo I. Infine, sarà presentata una breve disamina sulle più importanti condizioni ambientali legate al ritardo mentale, quali la sindrome alcolica fetale (FAS), l abuso di droghe durante la gravidanza, l esposizione del feto a neurotossine, l ipossia-ischemia perinatale, e la malnutrizione caloproteica sia nelle gestanti sia nel neonato. La seconda parte ha come obiettivo la descrizione di un possibile modello teorico che rappresenti una sinossi, eziologica e concettuale, tra la neuroanatomia ed il fenotipo cognitivocomportamentale caratteristici di ciascun disturbo, tale da poter essere considerata un ponte tra la neuropatologia e la psicologia del ritardo mentale. Prima di giungere a delle conclusioni, tuttavia, si dovrà chiarire se la patologia dei dendriti e delle spine dendritiche sia una concausa o una conseguenza del ritardo mentale; si dovrà dimostrare, i-noltre, che le anomalie dendritiche sono alterazioni sindrome-specifiche e non anormalità neuroanatomiche generali. Per giustificare tale modello sono necessari alcuni assunti di base: (a) il profilo cognitivo di ciascuna condizione deve essere sindrome-specifico, in altre parole, si dovranno osservare, nei disturbi esaminati, dei tratti comportamentali caratteristici e distintivi ai fini diagnostici; (b) tali peculiarità devono trovare un riscontro nella neuropatologia tipica delle diverse sindromi. Si ipotizzerà, concludendo, una relazione diretta e causale tra la specificità della patologia dendritica e la specificità del fenotipo cognitivo-comportamentale per le condizioni associate a ritardo mentale considerate. Il legame tra il genotipo neurologico, ed in ultima analisi la sua espressione fenotipica, ed il profilo cognitivocomportamentale, sia nello sviluppo normale sia in quello patologico, è, infatti, la convinzione che ha ispirato questo lavoro e che può essere felicemente riassunta parafrasando il pensiero di Donald Hebb, il quale affermava che voler risolvere il problema della preminenza di uno dei due poli, genetica e ambiente, nello sviluppo e nella patologia del cervello umano, equivarrebbe a dover

5 stabilire cosa sia più importante, e quanta parte abbia rispettivamente, l altezza o la base di un triangolo nel calcolo della sua superficie.

6 Capitolo I I cambiamenti patologici dei dendriti e delle spine dendritiche Lo studio delle anomalie dendritiche nei disturbi associati a ritardo mentale - definito, nella decima revisione della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-10), come una condizione di arresto dello sviluppo o di sviluppo incompleto della mente, caratterizzato soprattutto da compromissione delle capacità che si manifestano nel periodo dello s viluppo e che contribuiscono al livello globale di intelligenza, per esempio le funzioni cognitive, quelle linguistiche, le capacità motorie e sociali (World Health Organization, 1992) - ha avuto inizio negli anni settanta, nell ambito del rinnovato interesse per i disturbi associati all organizzazione cerebrale, un processo evolutivo che ha negli ultimi tre mesi di vita intrauterina il periodo di maggior sviluppo, ma che continua anche dopo la nascita, in modo particolare nei primi due anni. Scheibel e Scheibel, in uno studio del 1977, hanno distinto quattro condizioni neuropatologiche che possono costituire un serio ostacolo allo sviluppo del cervello umano. Esse sono: (a) la perdita delle spine dendritiche (riscontrata in diverse forme di ritardo mentale); (b) la nodulazione, vale a dire la comparsa di noduli all interno delle cellule corticali mature ed immature; (c) le alterazioni morfologiche delle arborizzazioni dendritiche (comuni nella sindrome di Down); (d) l incremento del numero delle cellule gliali, o proliferazione gliale, che sottrae lo spazio necessario allo sviluppo neuronale e sinaptico. Simili anomalie dello sviluppo cerebrale possono produrre un ampia gamma di disturbi, dai deficits semplici dell apprendimento al ritardo mentale grave. Il presente capitolo tratterà delle anormalità neuropatologiche che coinvolgono direttamente i dendriti e le spine dendritiche (i punti a e c di Scheibel e Scheibel). Saranno descritte dapprima le anomalie strutturali dei dendriti e successivamente quelle delle spine, distinguendo all interno di queste ultime le alterazioni strutturali (forma, numero e dimensioni), dalle ultrastrutturali, che riguardano tutti i cambiamenti osservabili all interno della singola spina, quali l ipertrofia degli organuli subcellulari o le modificazioni del reticolo endoplasmatico. Anomalie della distribuzione e della morfologia dei dendriti I dendriti sono un estensione del soma neuronale specializzati nella ricezione degli inputs sinaptici. La complessità delle arborizzazioni dendritiche rende possibile un notevole ampliamento della superficie del neurone (altrimenti limitata al solo corpo cellulare) e del suo potenziale sinaptico (già Ramon y Cajal, nell ultimo decennio del XIX secolo, aveva costatato che essa riflette il numero di connessioni ricevute da un neurone), occupando un volume relativamente ridotto. Gli alberi dendritici, infatti, hanno in media una superficie di circa μm2 ed un volume di soli μm3. Un soma cellulare, invece, per poter garantire una superficie simile, dovrebbe occupare circa di μm3. La morfologia delle arborizzazioni dendritiche, inoltre, presenta molti patterns differenti, dovuti soprattutto alla diversa densità dei dendriti su distinte classi di neuroni, ed ai cambiamenti dell orientamento e della forma delle loro radiazioni (cfr. appendice B) (Fiala e Harris, 1999; McAllister, 2000; Cline, 2001; Jan e Jan, 2001; Whitford et al., 2002).

7 I disordini citoarchitettonici della neocorteccia e le anomalie della forma e del numero dei dendriti sono i principali correlati neuroanatomici del ritardo mentale. Essi comprendono: la diminuzione del numero dei dendriti; la riduzione della loro lunghezza; la distorsione della forma, in genere essa assume un profilo più sottile e tortuoso; le eterotopie dendritiche e neuronali; l incremento del numero (o densità) delle cellule neuronali e gliali; i disordini della laminazione corticale, come un orientamento anomalo dei neuroni o alterazioni dell organizzazione colonnare. Le anomalie dendritiche e neuronali sembrano associarsi in modi differenti nel caratterizzare la neuropatologia dei diversi disturbi: nella sindrome di Down, ad esempio, sono frequenti le anomalie della laminazione corticale ed un accentuata riduzione della lunghezza dei dendriti, non è presente, invece, un aumento della densità cellulare, tratto che diviene preminente in altre patologie quali la fenilchetonuria e le sindromi di Rett e di Rubinstein-Taybi dove, al contrario, non si riscontrano alterazioni dell organizzazione laminare della corteccia (Kaufmann e Moser, 2000). Di seguito saranno descritte le principali anomalie riguardanti il numero e la forma dei dendriti. Le eterotopie dendritiche e neuronali ed i disturbi della laminazione corticale saranno trattati nel paragrafo dedicato alle anomalie strutturali delle spine. (1) Diminuzione del numero dei dendriti La riduzione della densità delle arborizzazioni dendritiche costituisce una delle più frequenti anomalie dell organizzazione neuronale riscontrate nei soggetti con ritardo mentale. Essa è considerata la caratteristica neuropatologica fondamentale del ritardo mentale con diagnosi eziologica ed è stata osservata in un gran numero di disturbi genetici. Becker e collaboratori (1986, 1991) hanno rilevato, in bambini affetti da sindrome di Down, una marcata atrofia degli alberi dendritici in contrasto con l incremento evolutivo nei soggetti con sviluppo tipico. Jay e collaboratori (1991), in un caso di sindrome di Angelman studiato con l impregnazione argentica di Golgi, hanno dimostrato una marcata riduzione delle arborizzazioni dendritiche nei neuroni piramidali del terzo e del quinto strato corticale. Dati simili sono confrontabili con quelli ottenuti dalle analisi citoarchitettoniche effettuate negli individui autistici (Raymond, Bauman e Kemper, 1996), nelle sindromi di Rett (Armstrong, Dunn e Antalffy, 1998) e di Rubinstein-Taybi (Kaufmann e Moser, 2000), nella schizofrenia (Kalus et al., 2000; Broadbelt, Byne e Jones, 2002), nella sclerosi tuberosa (Ferrer et al., 1984), nella malattia delle urine a sciroppo d acero (Kamei et al., 1992), nell ipotiroidismo neonatale (Ipina e Ruiz Marcos, 1986; Ruiz Marcos e Ipina, 1986), nell ipossia perinatale (Trojan e Pokorny, 1989), nell esposizione neonatale a sostanze neurotossiche (Gonzales Burgos, Perez Vega e Beas Zarate, 2001), e nel morbo di Alzheimer (Scheibel, 1976). Queste ricerche hanno mostrato una correlazione tra la diminuzione del numero dei dendriti e l aumento della densità neuronale e microgliale in tutte le condizioni studiate. Kaufmann e Moser (2000) ritengono che ciò sia interpretabile come un meccanismo compensatorio capace di ripristinare parte del potenziale sinaptico cerebrale, drasticamente ridotto in seguito alla diminuzione del numero e della lunghezza dei dendriti.

8 (2) Anomalie della forma dei dendriti Le alterazioni morfologiche dei dendriti consistono soprattutto in una marcata riduzione della loro lunghezza. Essa è riscontrabile in numerose noxae associate a ritardo mentale, sia genetiche sia di origine ambientale, e in alcuni disordini neurodegenerativi a decorso progressivo come il morbo di Parkinson (Patt et al., 1991) e l encefalite virale da HIV (Masliah et al., 1992, 1997). I disturbi genetici in cui è stata chiaramente dimostrata una marcata diminuzione della lunghezza dei dendriti sono le sindromi di Down e di Rett e la sclerosi tuberosa; non vi sono, invece, evidenze conclusive della presenza di questo tipo di anomalia in altre patologie quali le sindromi di Williams e di Rubinstein- Taybi (Kaufmann e Moser, 2000). Takashima e collaboratori (1981), studiando lo sviluppo anormale della corteccia visiva in feti ed in infanti affetti da sindrome di Down, hanno trovato un pattern evolutivo neuronale e dendritico comparabile nei feti sperimentali e di controllo, mentre i neonati e gli infanti Down mostravano dendriti basali più corti, un decremento nel numero delle spine e difetti della laminazione corticale rispetto ai soggetti con sviluppo tipico. Questi dati suggeriscono, in accordo con altre ricerche (Prinz, Prinz e Schulz, 1997; Vukšić et al., 2002), che i cambiamenti patologici degli elementi neuronali e dendritici cominciano a svilupparsi, in questa sindrome cromosomica, dalla prima età postnatale. L atrofia dendritica osservata nei bambini Down, inoltre, continua ad accentuarsi nell età adulta, con un ulteriore diminuzione nella lunghezza dei dendriti e nella densità delle spine (Takashima et al., 1989). In contrasto con gli individui Down, nella sindrome di Rett una riduzione nella densità e nella lunghezza dei dendriti è presente sin dalla nascita. Armstrong e collaboratori (1995, 1998) hanno dimostrato che i dendriti dei neuroni piramidali delle cortecce motoria e frontale e del subiculum, sono significativamente più corti nei cervelli Rett che in quelli Down e nonrett. Risultati simili sono stati ottenuti in altre ricerche (Jellinger e Seitelberger 1986; Jellinger et al., 1988; Belichenko et al., 1994; Bauman, Kemper e Arin, 1995). Nella sclerosi tuberosa è stata notata una riduzione focale della lunghezza dei dendriti associata ad altre anomalie morfologiche, tra cui la biforcazione dei tronchi dendritici e la disgenesia delle spine (Ferrer et al., 1984; Huttenlocher e Heydemann, 1984; Machado Salas, 1984). Tra le forme di ritardo mentale ad eziologia ambientale occupa un posto di rilievo la malnutrizione caloproteica grave. La denutrizione sperimentale in animali, durante i periodi sensibili dello sviluppo, provoca, infatti, ritardo nella crescita cerebrale ed anomalie morfologiche e funzionali nei dendriti e nell apparato sinaptico (Schönheit e Haensel, 1989; Garcia Ruiz, et al., 1993; Perez Torrero, Torrero e Salas, 2001; Andrade, Lukoyanov e Paula Barbosa, 2002; Granados Rojas et al., 2002). Alterazioni simili sono presenti nell uomo se esposto a malnutrizione grave nei primi mesi di vita. Eppure, pochi studi hanno descritto la morfologia delle arborizzazioni dendritiche negli infanti sottoposti a tali condizioni (Cordero et al., 1993; Benítez Bribiesca et al., 1999). Benítez Bribiesca e collaboratori (1999), a tal proposito, in una delle ricerche più recenti, hanno dimostrato che i dendriti apicali del quinto strato corticale delle cortecce visiva, motoria e somatosensoriale, sono significativamente più corti negli infanti malnutriti rispetto ai soggetti eutrofici. Questa anomalia, assieme alla riduzione del numero delle spine, costituirebbe, secondo gli autori, la causa dei deficits neuropsicologici e del ritardo mentale osservati in questi bambini.

9 Anomalie strutturali delle spine dendritiche Le spine dendritiche costituiscono i siti di terminazione di gran parte degli inputs eccitatori glutammatergici nel sistema nervoso centrale. Esse rappresentano luoghi di ingresso altamente specializzati e, in generale, sono costituite da un sottile peduncolo, che le unisce al tronco dendritico, e da una testa più espansa (Smart e Halpain, 2000; Gazzaley, Kay e Benson, 2002). L aumento della superficie neuronale, rappresentata dalle spine, oltre che a ricevere afferenze sinaptiche, sembra possa servire a qualche altra funzione: recentemente è stata avanzata l ipotesi di un suo possibile ruolo neuroprotettivo (Segal, 1995; cfr. Reid, 2002). Ogni spina ha, in superficie, almeno una sinapsi, e costituisce anche un area di segregazione intracellulare di particolari processi biochimici quali, ad esempio, l attivazione di alcune proteinchinasi in seguito all apertura dei canali NMDA per gli ioni Ca++ (Kandel e Schwartz, 1994). Un loro sviluppo normale sembra essere un requisito necessario per la corretta acquisizione delle capacità cognitive: anormalità nella morfologia o nel numero delle spine dendritiche, infatti, sono ritenute strettamente legate al ritardo mentale grave (Purpura, 1974; Ferrer e Gullotta, 1990; Dietzmann e von Bossanyi, 1994; Irwin, Galvez e Greenough, 2000; Kasai, Matsuzaki, Noguchi e Yasumatsu, 2002). I cambiamenti patologici delle spine dendritiche a livello strutturale comprendono una diminuzione, ovvero un forte aumento, del loro numero, cambiamenti nelle dimensioni e nella morfologia, la formazione di varicosità e la comparsa di spine eterotopiche (le spine dendritiche giganti, caratterizzate da un incremento abnorme del volume, saranno descritte nelle alterazioni ultrastrutturali, a causa della concomitante ipertrofia degli organuli subcellulari) (cfr. Fiala, Spacek e Harris, 2002). (1) Diminuzione del numero delle spine dendritiche La diminuzione del numero delle spine dendritiche è stata osservata in molte condizioni patologiche. Essa è di frequente riscontro nei disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer (El Hachimi e Foncin, 1990), nella deafferentazione (Fiala, Spacek e Harris, 2002), nella schizofrenia (Garey et al., 1998), e nelle epilessie (Swann, Al Noori, Jiang e Lee, 2000). Queste noxae neuropsichiatriche comportano anche processi di necrosi neuronale e sinaptica cui è probabilmente riconducibile la perdita delle spine. Si ritiene, infatti, che essa possa essere causata dalla scomparsa degli assoni che su queste fanno sinapsi, probabilmente per la conseguente carenza di fattori neurotrofici. Studi recenti (Woolley et al., 1990) hanno notato, tuttavia, che la perdita di spine può verificarsi anche in assenza di danni alle cellule nervose. Questo tipo di anomalia è presente anche in molti disturbi associati a ritardo mentale ed in particolare nelle infezioni prenatali dovute a fattori teratogenici, come l esposizione del feto all etanolo (Ferrer et al., 1986; Ferrer e Galofre, 1987; Lescaudron, Jaffard e Verna, 1989; Tarelo Acuna, Olvera Cortes e Gonzales Burgos, 2000), e nella malnutrizione caloproteica grave (Brock e Prasad, 1992; Benítez Bribiesca et al., 1999). Ferrer e Galofre (1987), studiando le conseguenze del consumo cronico di etanolo in gravidanza, hanno rilevato una significativa riduzione del numero delle spine nei dendriti apicali dei neuroni piramidali del quinto strato corticale in pazienti affetti da sindrome alcolica fetale, rispetto ai soggetti di controllo appaiati per età. La perdita delle spine dendritiche è stata osservata anche in uno studio sulla sindrome di Down (Ferrer e Gullotta, 1990). Gli autori hanno trovato un importante diminuzione di queste ultime nei dendriti dei neuroni piramidali appartenenti alle regioni ippocampali CA1 e CA2, sia nei

10 segmenti apicali sia in quelli basali, nei pazienti con sindrome di Down non associata al morbo di Alzheimer se paragonati ai controlli sani, e una diminuzione ancora più marcata nei soggetti Down con demenza di Alzheimer. In questi disturbi essa è permanente e non va incontro a processi compensatori. (2) Aumento del numero delle spine dendritiche L aumento del numero delle spine dendritiche è il risultato più frequente della compromissione dell eliminazione selettiva dei processi neuronali e delle sinapsi (Fiala, Spacek e Harris, 2002). Circa la metà dei neuroni del cervello umano va incontro a morte durante lo sviluppo del sistema nervoso; ciò accade sia per fattori genetici, sia per fenomeni di competizione neurale finalizzati all approvvigionamento dei fattori trofici. Difetti del processo di eliminazione selettiva sono ritenuti responsabili del numero abnorme di spine dendritiche presente nella fenilchetonuria e nella sindrome della X fragile, in cui è stata osservata una più alta densità delle spine, nei segmenti distali dei dendriti apicali e basali nelle cortecce temporale e visiva, in confronto ai soggetti di controllo (Irwin et al., 2001). Tuttavia, vi sono molti casi in cui non si conosce il meccanismo responsabile dell aumento delle spine. Esso potrebbe essere dovuto al danneggiamento dei neuroni che forniscono gli inputs per la soppressione selettiva delle sinapsi, o ad un processo compensatorio da parte dei dendriti superstiti ad una grave deafferentazione. Inoltre, nonostante si sappia che una diminuzione degli inputs assonali comporta perdita di spine dendritiche, non è chiaro se un loro aumento favorisca un incremento delle stesse (Fiala, Spacek e Harris, 2002). Le conoscenze attuali, incomplete e spesso contraddittorie, rendono necessari ulteriori studi affinché si possa comprendere appieno il ruolo giocato dall aumento delle spine nel ritardo mentale. (3) Diminuzione delle dimensioni delle spine dendritiche La diminuzione delle dimensioni delle spine dendritiche è stata osservata a seguito di processi neurodegenerativi in grado di compromettere l integrità strutturale e funzionale delle afferenze sinaptiche. Esperimenti di deprivazione visiva dalla nascita hanno confermato, difatti, l esistenza di alterazioni morfologiche delle spine quando i normali livelli di attività presinaptica sono ridotti (Fiala, Spacek e Harris, 2002). La diminuzione del volume delle spine dendritiche è stata osservata nel corpo striato degli schizofrenici (Roberts et al., 1996; Kung et al., 1998) e, per quanto riguarda i disturbi associati a ritardo mentale, nel cervello dei soggetti con sindrome di Down (Takashima, Becker, Armstrong e Chan, 1981). Takashima e collaboratori (1981), studiando lo sviluppo morfologico dei neuroni della corteccia visiva in bambini con questa sindrome cromosomica, hanno dimostrato che essi mostrano dendriti basali più corti e spine meno numerose, e dalle dimensioni inferiori, rispetto ai soggetti di controllo appaiati per età. Ciò suggerisce che anche in questa condizione, come nella deprivazione sensoriale, vi siano dendriti che ricevono sinapsi relativamente silenti.

11 (4) Distorsioni della forma delle spine dendritiche Le distorsioni della forma delle spine dendritiche rappresentano l anomalia neuroanatomica più comune nel ritardo mentale. Esse caratterizzano soprattutto la sindrome alcolica fetale (Ferrer e Galofre, 1987; Lescaudron, Jaffard e Verna, 1989) e le forme di ritardo mentale causate dalla malnutrizione caloproteica grave (Brock e Prasad, 1992; Benítez Bribiesca et al., 1999). La disgenesia delle spine dendritiche (Purpura, 1974), tuttavia, è stata associata, sin dagli inizi dell interesse per le anormalità dei dendriti, al ritardo mentale non classificabile (Purpura, 1974; cfr. Kaufmann e Moser, 2000) ed alle principali sindromi genetiche: essa è stata osservata nelle sindromi di Down (Marin Padilla, 1976), della X fragile (Comery et al., 1997; Irwin, Galvez e Greenough, 2000), di Rett (Belichenko et al., 1994), e nella fenilchetonuria (Lacey, 1984). Le spine dendritiche assumono, in genere, un profilo lungo e tortuoso ed una forma molto sottile. Probabilmente anche quest anomalia è il risultato di un processo compensatorio a seguito della perdita di assoni e, quindi, di sinapsi, in modo da aumentare la superficie cellulare in grado di ricevere i restanti inputs neuronali. (5) La formazione di varicosità dendritiche La formazione di varicosità dendritiche è spesso osservata come risposta a danni cerebrali e neuronali. Essa consiste nel rigonfiamento dei tronchi dendritici ed è responsabile della perdita delle spine che sono assorbite dal processo di dilatazione. La varicosità dendritica focale, con relativa perdita di spine, è stata rilevata nell ischemia cerebrale (Miyasaka et al., 2000), nell edema ed in seguito all uso prolungato di droghe con effetti convulsivanti (Fiala, Spacek e Harris, 2002), nei disordini neurologici causati da un eccessivo rilascio di glutammato (Oliva, Lam e Swann, 2002), durante la degradazione post mortem (Thanos, Rohrbach e Thiel, 1991), nell aumento della concentrazione intracerebrale di alluminio, riscontrato nell invecchiamento fisiologico e nei processi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer (Uemura, Lartius e Martens, 1993), nella sindrome di Down (Marin Padilla, 1976), nei disordini dell organizzazione microtubulare dei dendriti corticali (Bodick et al., 1982; Purpura et al., 1982), nella sclerosi tuberosa (Huttenlocher e Heydemann, 1984) e nell epilessia (Multani et al., 1994; Swann et al., 2000). Multani e collaboratori (1994) e Swann e collaboratori (2000), ad esempio, studiando i neuroni dei cervelli epilettici, sia nell uomo sia in modelli animali, hanno dimostrato una marcata diminuzione delle spine nei neuroni piramidali della neocorteccia e dell ippocampo associata alla formazione di varicosità focale a carico dei dendriti. La formazione di varicosità dendritica e/o assonale, e la conseguente perdita di spine, è una caratteristica molto comune nei disturbi neurodegenerativi a decorso progressivo. Essa è stata osservata nella corea di Huntington (Cicchetti e Parent, 1996), nella demenza di Alzheimer, dove Arendt e collaboratori (1986) hanno trovato rigonfiamenti dendritici molto accentuati nei neuroni reticolari del nucleo basale di Meynert e nel nucleo della banda diagonale, nell encefalopatia da HIV (Masliah et al., 1992), e nella sindrome di Creutzfeldt-Jacob (o encefalopatia spongiforme subacuta) nella quale si distinguono due tipi di rigonfiamento, i cui meccanismi patogenetici non sono ancora chiari, che possono interessare sia i dendriti sia gli assoni: il rigonfiamento semitranslucente ed il rigonfiamento scuro (Kim e Manuelidis, 1989). Inoltre, uno studio di biopsia cerebrale con l impregnazione di Golgi in due soggetti affetti da questa malattia, ha rilevato la presenza di inusuali