Trattamento Medico. fabrizio dal moro

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1 Trattamento Medico fabrizio dal moro

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6 % di uomini che riferiscono di interferenze con le attività quotidiane nel corso del mese precedente da parte della sintomatologia urinaria Garraway WM et al. Br J Gen Pract 1993;43:

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8 Opzioni Terapeutiche Watchful Waiting Trattamento Medico TURP Laser HIFU TUNA TUMT Trattamento Chirurgico

9 Opzioni Terapeutiche

10 Opzioni Terapeutiche TERAPIA MEDICA

11 Terapia Medica Quale terapia? Quale obiettivo?

12 Obiettivi Terapia Medica Miglioramento dei LUTS Migliorare la qualità di vita Rallentare la progressione della malattia Rinviare la necessità di trattamento invasivo

13 Fitoterapici QualeTerapia Medica Alfa-Litici Inibitori 5 alfa-reduttasi TERAPIA MEDICA Associazione

15 Cos'è la Fitoterapia?

16 Cos'è la Fitoterapia? I Fitofarmaci (a volte anche impropriamente definiti fitomedicine) sono "quei prodotti medicinali finiti, provvisti di etichetta, che contengono esclusivamente principi attivi preparati a base di piante". WHO

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18 Serenoa Repens

19 Serenoa Repens Acidi Grassi liberi 80% Acidi Grassi esterificati 7% Steroli Flavonoidi Composti poliprenici Combinazione di Ingredienti

20 Serenoa Repens 1. Inibisce entrambi gli Isoenzimi 1 e 2 della 5AR Acido Laurico 1 e 2 Acido Linoleico 1 e 2 Acido Oleico 1 Acido Miristico 2 2. Riduce concentrazione tissutale e quindi effetto proliferativo degli Androgeni legandosi al Recettore Citoplasmatico del DHT 3. Inibisce la produzione tissutale di Prostaglandine e Leucotrieni

21 4. Induce Apoptosi Serenoa Repens (aumenta il rapporto Apoptosi/Indice Proliferativo a livello di Epitelio e Stroma)

22 Serenoa Repens

23 Serenoa Repens 5. Si lega ai Recettori α1-adrenergici e ne riduce la concentrazione a livello tissutale

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33 1. Inibisce la produzione di alcuni fattori di crescita (EGF, IGF, ) 2. Attività Antinfiammatoria riducendo i Leucotrieni

34 1. Inibisce i legami tra DHT e siti di legame 2. Satura i siti di legame del SHBG 3. Inibisce l aromatasi 4. Inibisce fattori di crescita (EGF) 5. Attività antinfiammatoria 6. Inibisce la 5-AR

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37 Alfa-Litici

38 Alfa-Litici Doxazosina Prazosina Terazosina Alfusozina Tamsulosina Silodosina

39 Doxazosina Prazosina Terazosina Alfusozina Tamsulosina Silodosina Alfa-Litici: Caratteristiche Rapido miglioramento dei sintomi Benefici mantenuti nel tempo Effetti collaterali

40 Alfa-Litici: Rapidità 0-1 Variazioni dell IPSS Alfuzosina * * * *p<0,001 vs basale -32% vs basale * -7-8 Basale (n=2.777) M3 (n=2.662) M6 (n=2.385) M9 (n=1.575) M12 (n=2.055) Visite Van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005;95:

41 Alfa-Litici: Effetti mantenuti a lungo 18 Fase in doppio cieco Placebo Fase di estensione in aperto p<0,0001 vs basale Punteggio IPSS medio Alfuzosina Alfuzosina 10 mg/die Mesi van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2002;41:54-61

42 Alfa-Litici: Effetti mantenuti a lungo 12 Fase in doppio cieco Fase di estensione in aperto Q max medio (ml/s) *p<0,0001 vs basale Placebo Alfuzosina Alfuzosina 10 mg/die Mesi van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2002; 41:54-61

43 #1 Doxazosina

44 #1 Doxazosina

45 #2 Terazosina

46 #2 Terazosina

47 #3 Tamsulosina

48 #3 Tamsulosina

49 #3 Tamsulosina

50 #3 Tamsulosina

51 #3 Tamsulosina

52 #3 Tamsulosina

53 #4 Alfuzosina

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56 Studio ALTESS: Casistica Placebo Alfuzosina Globale N pazienti randomizzati N pazienti trattati Completamento dello studio, % ,9% ,7% ,3% Interruzione dello studio, % 37,1% 30,3% 33,7% Cause di interruzione: - Inefficacia/progressione IPB - Eventi avversi - Richiesta del paziente - Altro 14,5% 8,1% 7,6% 6,9% 9,9% 9,4% 5,1% 5,9% 12,2% 8,7% 6,4% 6,4%

57 Studio ALTESS: incidenza cumulativa di peggioramento di almeno 4 punti dell IPSS 0,2 % pazienti con eventi 0,15 0,1 0,05 Log rank test p=0,0013 Placebo Alfuzosina -30% Giorni

58 Studio ALTESS: Miglioramento IPSS su 2 anni Placebo 4,7 *p=0,0017 Alfuzosina 5, Miglioramento medio dell IPSS dal basale Analisi dell endpoint nella popolazione ITT

59 Studio ALTESS: incidenza cumulativa di progressione 0,25 0,2 Log rank test p=0,0008 Placebo -26% % con eventi 0,15 0,1 0,05 Alfuzosina Giorni

60 Studio ALTESS: incidenza cumulativa di chirurgia 0,07 0,06 Log rank test p=0,28 Placebo -22% % con eventi 0,05 0,04 0,03 0,02 0, Giorni Alfuzosina

61 Considerazioni Lo studio ALTESS dimostra in una popolazione a rischio aumentato: - La progressione dei sintomi è l evento di progressione più frequente seguito dalla chirurgia e dalla RUA - Il trattamento con alfuzosina (doxazosina nel MTOPS) riduce il rischio di progressione globale, soprattutto perché riduce il rischio di progressione dei sintomi e anche di ricorso alla chirurgia (ALTESS) - In rapporto al volume della prostata/psa gli alfalitici sono efficaci nel ridurre il rischio di RUA e/o nel ritardare il ricorso alla chirurgia Il problema sono gli EFFETTI COLLATERALI...

62 Clinostatismo PAS PAD Ortostatismo PAS PAD Variazioni di pressione arteriosa Placebo Alfu 10mg Alfu 15mg Tamsu 0.4mg

63 #4 Silodosina

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71 Inibitori 5 alfa-reduttasi Finasteride Dutasteride

72 Inibitori 5 alfa-reduttasi

73 #1 Finasteride

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76 #1 Finasteride

77 #1 Finasteride

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80 #2 Dutasteride 5α-Reduttasi Tipo 1 Testosterone DHT 5α-Reduttasi Tipe 2

81 #2 Dutasteride

82 #2 Dutasteride

83 Dutasteride vs Finasteride

84 Dutasteride vs Finasteride Placebo Fin 5.0 mg Dut 0.5 mg Dut 5.0 mg

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95 Obiettivo Miglioramento Sintomi

98 Obiettivo Prevenzione progressione

100 Obiettivo Prevenzione progressione 81%

103 Questione Trattare tutti con terapia di associazione?

104 Incidenza cumulativa (%) Chi trae beneficio dall associazione? associazione? Incidenza aumento AUA Symptoms score >4 < >40 Volume prostatico mediante TRUS (cc) Placebo Dox Fin Comb

105 Cumulative Incidence (%) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Chi trae beneficio dall associazione? associazione? Incidenza RAU in relazione Volume Prostatico < >40 Prostate Volume by TRUS (cc) Placebo Dox Fin Comb

106 Cumulative Incidence (%) Chi trae beneficio dall associazione? associazione? Incidenza RAU in relazione PSA <1,4 1,4-3,9 >=4,0 Baseline Serum PSA (ng/ml) Placebo Dox Fin Comb

107 Cumulative Incidence (%) Chi trae beneficio dall associazione? associazione? Incidenza Interventi Chirurgici in relazione Volume Prostatico < >40 Prostate Volume by TRUS (cc) Placebo Dox Fin Comb

108 Chi trae beneficio dall associazione? associazione? Età: PSA: TRUS: Q max : Cut-off di Progressione >62 anni > 1,6 ng/ml > 31 ml <10,6 ml/sec AUASS: >17 Valori mediani

109 Chi trae beneficio dall associazione? associazione? Roehrborn CG. 6th Int. Consultation on new development in prostate cancer and prostate disease, Parigi, giugno 2005

110 Chi trae beneficio dall associazione? associazione? Roehrborn CG. 6th Int. Consultation on new development in prostate cancer and prostate disease, Parigi, giugno 2005

111 CombAT

112 Verificare se la terapia di combinazione con dutasteride e tamsulosina sia più efficace, rispetto alle monoterapie con tamsulosina e dutasteride, nel miglioramento della sintomatologia e dei risultati a lungo termine in pazienti con sintomi delle basse vie urinarie (LUTS) da moderati a gravi, aumento del volume prostatico (pari o superiore a 30 cc) e maggior rischio di progressione della malattia.

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114 Primario IPSS ( punteggio sintomi valutato con il questionario Secondari Q max Volume prostatico Volume della zona di transizione Categorie delle variazioni di IPSS dal basale: 2 punti, 3 punti, 25% Categorie delle variazioni del Q max dal basale: 3ml/s, 30% Primario Tempo al primo episodio (proporzione dei soggetti) di AUR o ricorso a chirurgia IPB-correlata Secondario Tempo alla progressione clinica IPBcorrelata, definita come: Peggioramento dei sintomi (IPSS 4 punti) Ritenzione urinaria acuta (AUR) Incontinenza Ricorrenza UTI o urosepsi Insufficienza renale correlata a IPB Tutti gli endpoint primari e secondari valutati a 2 anni (IPSS)

115 La popolazione del CombAT comprendeva uomini ad aumentato rischio di progressione E stata arruolata nello studio la popolazione che maggiormente poteva beneficiare della terapia dii associazione LUTS da moderati a gravi Prostata ingrossata PSA PSA 1.5ng/ml 1.Roehrborn C et al. Eur Urol 2009;55: Roehrborn C et al. J Urol 2008;179: Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28(6): Crawford E et al. J Urol 2006; 175:

116 La terapia di combinazione Dutasteride e Tamsulosina riduce significativamente il rischio relativo di AUR e chirurgia IPB-correlata rispetto alla monoterapia con tamsulosina (End point primario a 4 anni)

117 A partire dall 8 mese è stata osservata un incidenza più elevata di AUR o di ricorso a chirurgia IPBcorrelata nel braccio di trattamento con tamsulosina (End point primario a 4 anni) Il margine di questa differenza è aumentato nel tempo fino al 48 mese

118 Variazione media aggiustata dell IPSS dal basale (LOCF)

119 Variazione media aggiustata dell IPSS dal basale (LOCF) Razionale Scientifico per non sospendere l alfa litico.

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121 Variazione media aggiustata del punteggio IPSS sintomi ostruttivi dal basale p combination versus tamsulosin p<0.001 combinazione verso dutasteride Superiorità della combinazione dal: 6 mese verso tamsulosina 3 mese verso dutasteride Combinazione Mesi Dutasteride Tamsulosina

122 Variazione media aggiustata del punteggio IPSS sintomi irritativi dal basale p<0.001 combinazione verso dutasteride Mese Superiorita della combinazione dal: 12 mese verso tamsulosina 3 mese verso dutasteride

123 Superiorità del flusso mantenuta nel tempo

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125 QUALITA DI VITA E SODDISFAZIONE DEL PAZIENTE 125

126 La rilevazione di una differenza significativa nel miglioramento dei sintomi tra i due trattamenti (combinazione vs tamsulosina) è stata immediatamente affiancata da una significativa differenza nella soddisfazione per il trattamento percepita dal paziente. Miglioramento dei sintomi (riduzione IPSS dal basale) Soddisfazione dei pazienti per il trattamento Variazione media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale PPSM IPSS: combinazione vs tamsulosina Miglioramento statisticamente significativo dopo 9 mesi di trattamento PPSM: combinazione vs tamsulosina Miglioramento statisticamente significativo dopo 12 mesi di trattamento Montorsi et al. J Clin Pract 2010; 64 (8):

127 Quando iniziare la terapia di associazione?

128 Posticipare l associazione di dutasteride alla terapia con α-litico aumenta il rischio di outcome negativi Posticipare di 30 giorni l inizio della terapia concomitante con dutasteride negli uomini sottoposti a trattamento con α-litico porta in media a: Un aumento del rischio di AUR del 18,6% Un aumento del rischio di ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato del 26,7% Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009 Sep 16. [Epub ahead of print] 128

129 Studio CombAT: al basale il 73% dei pazienti arruolati erano sessualmente attivi Misurato nel 10% del campione

130 CombAT: L Incidence degli AE della sfera sessuale diminuisce durante gli anni di trattamento Impotence % di pazienti con AE della sfera sessuale Avodart European Summary of Product Characteristics February 2011

131 Valutazione dell effetto nocebo associato ai 5ARI 107 pazienti con IPB con IIEF 25 sono stati divisi in due gruppi a random e trattati per 1 anno con 5ARI Unica differenza fra i due gruppi: una frase di informazione da parte del medico sui possibili effetti collaterali del farmaco sulla sfera sessuale GRUPPO NON INFORMATO DEI POSSIBILI AE GRUPPO INFORMATO Potrebbe causare disfunzione erettile, riduzione della libido, disturbi dell eiaculazione ma questi sono non comuni Mondaini et al. J Sex Med 2007;4:

132 Considerazioni Negli uomini con LUTS moderati/gravi da IPB, la terapia di associazione dutasteride + tamsulosina offre un beneficio clinico significativamente superiore rispetto alle singole monoterapie 1 Riduzione rapida e mantenuta nel tempo della sintomatologia Riduzione del rischio di AUR e ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato verso l alfabloccante La terapia di associazione dutasteride + tamsulosina è stata generalmente ben tollerata nell arco di 4 anni, con un positivo rapporto efficacia/tollerabilità 1,2 Esiste un razionale per l inizio precoce della terapia di associazione 3 La disfunzione sessuale non è sempre farmaco correlata 4,5 1. Roehrborn CG et al. Eur Urol 2008; 179: Andriole et al. N Engl J Med 2010; 362; Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009; 25,11: Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4: Feldman HA et al. J Urol 1994; 151: 54-61

133 Combat vs MTOPS Nello studio MTOPS al termine dei 4 anni la monoterapia con finasteride determinava un miglioramento dei sintomi inferiore rispetto a quello ottenuto con la monoterapia con alfa bloccante. Nello studio Combat il miglioramento sintomatologico con detusteride ha superato quello ottenuto con tamsulosina a partire dal 15 mese di trattamento

134 Associazione Continua o interrotta?

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137 I Costi Impatto della Terapia

138 Sessualità... una combinazione

139 BOO + OAB... una combinazione

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