RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. Denominazione del medicinale Minirin/DDAVP 60 mcg compresse sublinguali. Minirin/DDAVP 120 mcg compresse sublinguali. Minirin/DDAVP 240 mcg compresse sublinguali. 2. Composizione qualitativa e quantitativa Minirin/DDAVP 60 mcg: Ogni compressa sublinguale contiene 60 mcg di desmopressina (base libera), sottoforma di desmopressina acetato. Minirin/DDAVP 120 mcg: Ogni compressa sublinguale contiene 120 mcg di desmopressina (base libera), sottoforma di desmopressina acetato. Minirin/DDAVP 240 mcg: Ogni compressa sublinguale contiene 240 mcg di desmopressina (base libera), sottoforma di desmopressina acetato. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo Forma Farmaceutica Compresse sublinguali. Minirin/DDAVP 60 mcg: Compressa sublinguale orale di forma rotonda e colore bianco con figura a forma di goccia su di un lato. Minirin/DDAVP 120 mcg: Compressa sublinguale orale di forma rotonda e colore bianco con figura a forma di due gocce su di un lato. Minirin/DDAVP 240 mcg: Compressa sublinguale orale di forma rotonda e colore bianco con figura a forma di tre gocce su di un lato. 4. Informazioni cliniche 4.1 Indicazioni terapeutiche Minirin/DDAVP è indicato per il trattamento del diabete insipido centrale. Minirin/DDAVP è indicato per il trattamento dell enuresi notturna primaria in pazienti (dai 5 anni di età) con normale capacità di concentrare le urine. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Generale Metodo di somministrazione: Minirin/DDAVP è posto sotto la lingua dove dissolve senza bisogno di acqua. Effetto del cibo: l assunzione di cibo può ridurre l intensità e la durata dell effetto antidiuretico a basse dosi di desmopressina (vedere paragrafo 4.5). In caso di segni o sintomi di ritenzione idrica e/o iposodiemia (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso, e, in casi gravi, convulsioni) il trattamento deve essere interrotto fino a quando il paziente è completamente guarito. Quando si ricomincia il trattamento, l assunzione dei liquidi deve essere limitata il più possibile (vedere paragrafo 4.4).

2 Se non si è raggiunto un adeguato effetto clinico entro 4 settimane dalla definizione della dose appropriata, il trattamento deve essere sospeso. Il dosaggio ottimale deve essere individualizzato caso per caso. Indicazioni specifiche Diabete insipido centrale: Adulti e bambini: il dosaggio può variare da paziente a paziente, ma generalmente la dose giornaliera sublinguale è compresa tra i 120 mcg e i 720 mcg. Si consiglia una dose iniziale di 60 mcg tre volte al giorno, somministrata per via sublinguale. La dose deve essere successivamente adattata in rapporto alla risposta del paziente. Nella maggior parte dei casi mcg tre volte al giorno per via sublinguale costituisce la dose di mantenimento ottimale. Enuresi notturna primaria: Bambini di età superiore a 5 anni e adulti: si consiglia una dose iniziale di 120 mcg, somministrata per via sublinguale, alla sera, prima di coricarsi, dopo svuotamento della vescica. La dose può essere aumentata fino a 240 mcg, qualora la dose minore risultasse inefficace. L'assunzione di liquidi deve essere limitata. In caso di trattamento protratto si consiglia una rivalutazione del paziente dopo tre mesi di terapia avendo sospeso la somministrazione di Minirin/DDAVP per almeno 1 settimana. Popolazioni particolari Anziani: Il trattamento in pazienti di età superiore ai 65 anni non è raccomandato. Il medico dovrebbe decidere di iniziare il trattamento con desmopressina in questi pazienti misurando il sodio sierico prima dell inizio del trattamento e 3 giorni dopo l inizio o l aumento del dosaggio e altre volte durante il trattamento a seconda di quanto ritenuto necessario. Danno renale: vedere paragrafo 4.3. Popolazione pediatrica: Minirin /DDAVP è indicato in caso di diabete insipido centrale e enuresi primaria notturna (vedere paragrafo 5.1 e le informazioni sulle indicazioni specifiche nel paragrafo 4.2 sopra). Le dosi consigliate sono le stesse degli adulti. 4.3 Controindicazioni Minirin /DDAVP è controindicato in caso di: o Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; o Polidipsia abituale o psicogena (risultante in una produzione di urina superiore a 40 ml/kg/24 ore); o Insufficienza cardiaca accertata o sospetta ed altri stati che richiedono un trattamento con farmaci diuretici; o Insufficienza renale moderata o grave (clearance creatinina sotto 50 ml/min); o Iposodiemia accertata; o Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze speciali: Nel trattamento dell enuresi notturna primaria, al fine di prevenire una potenziale intossicazione idrica, si raccomanda che a partire da 1 ora prima della somministrazione del prodotto fino al mattino successivo (almeno 8 ore) dopo la somministrazione, si limiti il più possibile l ingestione di liquidi. Inoltre si raccomanda di svuotare la vescica prima della somministrazione. 2

3 Il trattamento senza la concomitante limitazione dell ingestione di liquidi può portare a ritenzione idrica e/o iposodiemia accompagnata o meno da segnali e sintomi di allarme (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso, e in casi gravi, convulsioni). Tutti i pazienti e, nel caso, i loro tutori devono essere accuratamente istruiti circa la riduzione di fluidi, compresi gli alcolici. Precauzioni Disfunzioni e ostruzioni gravi della vescica devono essere valutate prima di iniziare il trattamento. Pazienti anziani e pazienti con livelli di sodio sierico in range inferiore al normale possono avere un maggiore rischio di iposodiemia. Il trattamento con desmopressina deve essere interrotto durante malattie acute intercorrenti caratterizzate da squilibrio di liquidi ed elettroliti (come infezioni sistemiche, febbre, gastroenteriti). Devono essere prese precauzioni in pazienti a rischio per aumento della pressione endocranica. Desmopressina deve essere usata con cautela in pazienti con condizioni caratterizzate da squilibrio di fluidi ed elettroliti. Minirin /DDAVP deve essere somministrato con prudenza e la dose deve essere ridotta se necessario, in pazienti che presentano problemi cardiovascolari (insufficienza coronaria, ipertensione arteriosa) o affetti da asma, epilessia, emicrania. Pari cautela andrà adottata in pazienti con fibrosi cistica. In caso di trattamento concomitante con farmaci che possono indurre SIADH (es. antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del re-uptake di serotonina, clorpromazina, carbamazepina, FANS), devono essere adottate precauzioni per evitare l iposodiemia, tra cui particolare attenzione alla limitazione dell ingestione dei liquidi ed un più frequente monitoraggio del sodio sierico (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con medicinali ed altre forme di interazione Sostanze, note per indurre SIADH, es. antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del re-uptake di serotonina, clorpromazina, carbamazepina, così come alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree in particolare clorpropamide, possono causare un aggiuntivo effetto antidiuretico portando a un aumento del rischio di ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4). La glibenclamide riduce invece l effetto antidiuretico della desmopressina. I FANS possono indurre ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con loperamide può determinare un aumento, fino a 3 volte, della concentrazione plasmatica di desmopressina con conseguente maggior rischio di ritenzione idrica/iposodiemia. Sebbene non siano stati studiati, altri farmaci che rallentano la motilità intestinale potrebbero avere lo stesso effetto. E improbabile che desmopressina interagisca con farmaci che influenzano il metabolismo epatico, in quanto in studi in vitro su microsomi umani desmopressina non ha mostrato avere influenza significativa sul metabolismo epatico. Non sono stati comunque condotti studi di interazione in vivo. Un pasto standardizzato al 27% di grassi diminuisce significativamente l assorbimento (velocità e ampiezza) di Minirin /DDAVP compresse. Nessun effetto significativo è stato osservato per quanto riguarda la farmacodinamica (produzione di urine o osmolarità). 3

4 L assunzione di cibo può ridurre l intensità e la durata dell effetto antidiuretico per bassi dosaggi di Minirin /DDAVP compresse. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza: Dati su di un limitato numero (n=53) di donne gravide affette da diabete insipido così come dati su un limitato numero (n=54) di donne gravide con malattia di von Willebrand indicano che la desmopressina non ha effetti avversi sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza. Non sono stati svolti studi sulla fertilità. Mancano dati sulla donna relativamente al passaggio transplacentare di desmopressina. Analisi in vitro di modelli di cotiledoni umani hanno mostrato che non c è trasporto transplacentare di desmopressina quando somministrata a concentrazioni terapeutiche corrispondenti alla dose consigliata. Allattamento: I risultati delle analisi del latte di madri trattate con una dose elevata di desmopressina (300 mcg per via intranasale) indicano che le quantità di desmopressina che possono essere apportate al bambino con il latte materno sono considerevolmente inferiori alle quantità necessarie ad esercitare un effetto sulla diuresi. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Minirin/ DDAVP non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La più grave reazione avversa con la desmopressina è l iposodiemia, che può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute, intossicazione d acqua e in casi gravi convulsioni e coma. La maggior parte degli adulti trattati per nicturia che sviluppano iposodiemia hanno sviluppato basso sodio sierico dopo tre giorni di dosaggio. Negli adulti il rischio di iposodiemia aumenta con l aumentare della dose di desmopressina e il rischio è stato notato essere più marcato nelle donne. Negli adulti: la reazione avversa più comunemente riportata durante il trattamento è stata mal di testa (12%). Altre reazioni avverse più comuni sono state iposodiemia (6%), capogiri (3%), ipertensione (2%) e disordini gastrointestinali (nausea (4%), vomito (1%), dolori addominali (3%), diarrea (2%) e costipazione (1%)). Meno comune è un influenza su sonno / livelli di coscienza che si presenta ad esempio come insonnia (0,96%), sonnolenza (0,4%) o astenia (0,06%). Non sono state riportate reazioni anafilattiche negli studi clinici ma sono state ricevute segnalazioni spontanee. Nei bambini: la reazione avversa più comunemente riportata è stata mal di testa (1%), meno comunemente sono stati riportati disordini psichiatrici (labilità affettiva (0,1%), aggressività (0,1%), ansia (0,05%), sbalzi d umore (0,05%), incubi (0,05%)) che generalmente diminuivano con l interruzione del trattamento e disordini gastrointestinali (dolore addominale (0,65%), nausea (35%), vomito (0,2%) e diarrea (0,15%)). Non sono state riportate reazioni anafilattiche negli studi clinici ma sono state ricevute segnalazioni spontanee. Adulti: Sulla base della frequenza delle reazioni avverse riportate negli studi clinici con desmopressina orale condotti in adulti per il trattamento di nicturia (N=1557) combinati con l esperienza post marketing per tutte le indicazioni per gli adulti (incluso diabete insipido 4

5 Molto comune (>1/10) comune (>1/100, <1/10) Non comune (>1/1.000,<1/1 00) Raro (>1/10.000, <1/1.000 ) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) centrale). Le reazioni rilevate solo nell esperienza post marketing sono state aggiunte nella colonna degli effetti con frequenza- non nota. Classificazione MedDRA Disturbi del sistema immunitario Disturbi del Iposodiemia* metabolismo e della nutrizione Disturbi insonnia psichiatrici del Mal di Capogiri* Sonnolenza, sistema nervoso testa* parestesia Disturbi visivi dell occhio Vertigini* dell orecchio e del labirinto palpitazioni cardiache vascolari ipertensione Ipotensione ortostatica dispnea respiratorie, toraciche e mediastiniche Nausea*, dolori Dispepsia, (HLT) gastrointestinali addominali*, flatulenza, diarrea, gonfiore e costipazione, vomito* dilatazione della Sudorazione, cute e del tessuto prurito,rash, sottocutaneo orticaria del Spasmi sistema muscolari, muscoloscheletrico mialgia e del tessuto connettivo renali e (HLT) disturbi della urinarie vescica e dell uretra (HLT) edema, Malessere*, sistemiche e stanchezza dolore toracico, condizioni relative sindrome simil alla sede di influenzale somministrazione Esami diagnostici Aumento di peso*, aumento degli enzimi epatici, ipopotassiemia Stato confusionale Dermatite allergica Reazioni anafilattiche Disidratazione**, ipersodiemia** Convulsioni*, astenia**, coma* *iposodiemia può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute e in casi gravi convulsioni e coma. ** notati solo nell indicazione diabete insipido centrale. Bambini e adolescenti: Sulla base della frequenza delle reazioni avverse riportate negli studi clinici condotti in bambini e adolescenti con desmopressina orale per il trattamento di enuresi notturna primaria (N=1923). Le reazioni notate solo nell esperienza post marketing sono state aggiunte nella colonna degli effetti con frequenza- non nota. 5

6 Molto comune (>1/10) comune (>1/100, <1/10) Non comune (>1/1.000, <1/100) Raro (>1/ , <1/1.000 ) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione MedDRA Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici del sistema nervoso Labilità affettiva**, aggressività*** (HLT) sintomi ansiosi, incubi*, umore altalenante**** Reazioni anafilattiche Iposodiemia* Comportamento anormale, disordini emotivi, depressione, allucinazioni, insonnia Mal di testa* Sonnolenza Disturbi dell attenzione, iperattività psicomotoria, convulsioni* vascolari respiratorie, toraciche, mediastiniche gastrointestinali dolori addominali*, Nausea*, vomito*,diarrea ipertensione epistassi della cute e del tessuto sottocutaneo renali e urinarie sistemiche e condizioni relative alla sede di (HLT) disturbi della vescica e dell uretra Edema periferico, stanchezza irritabilità Dermatite allergica, rash, sudorazione, orticaria somministrazione *iposodiemia può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute e in casi gravi convulsioni e coma. **post marketing riportati allo stesso modo in bambini e adolescenti (<18 anni). ***post marketing quasi esclusivamente riportati in bambini e adolescenti (<18 anni). ****post marketing riportati primariamente nei bambini (<12 anni). Descrizione delle reazioni avverse selettive: la reazione avversa più grave con desmopressina è iposodiemia, che può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute e in casi gravi convulsioni e coma. La causa della potenziale iposodiemia è l anticipato effetto antidiuretico. L iposodiemia è reversibile e nel bambino si è verificata spesso in relazione a cambiamenti di comportamenti giornalieri abituali che interessano l assunzione di fluidi e /o la sudorazione. Da studi su adulti trattati per la nicturia si è visto che la maggioranza di essi sviluppa bassi livelli sierici di sodio entro i primi giorni di trattamento o in relazione ad un aumento della dose. Sia per gli adulti che per i bambini deve essere prestata particolare attenzione al paragrafo 4.4. Altre popolazioni particolari: Pazienti anziani e pazienti con livelli sierici di sodio in range più bassi del normale possono avere un aumentato rischio di sviluppare iposodiemia (vedere paragrafo 4.4). 4.9 Sovradosaggio Il sovradosaggio di Minirin /DDAVP porta un aumento della durata d azione con un aumento del rischio di ritenzione idrica e di iposodiemia. 6

7 MINIRIN/DD AVP Compresse MINIRIN/DD AVP Compresse MINIRIN/DD AVP Compresse sublinguali MINIRIN/DD AVP Compresse sublinguali Trattamento: Sebbene il trattamento debba essere individualizzato, si possono fare queste raccomandazioni di carattere generale: - l iposodiemia non accompagnata da sintomi può essere trattata interrompendo il trattamento con desmopressina e riducendo l apporto di liquidi; - in presenza di iposodiemia sintomatica queste misure possono essere accompagnate da infusione di una soluzione isotonica o ipertonica di sodio cloruro; - quando la ritenzione di liquidi è grave (convulsioni e stato di incoscienza) si può aggiungere il trattamento con furosemide. Non sono noti antidoti specifici per Minirin /DDAVP. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: vasopressina ed analoghi. Codice ATC: H01BA02 Desmopressina, principio attivo di Minirin /DDAVP compresse sublinguali, è un analogo strutturale dell ormone naturale arginin-vasopressina rispetto al quale presenta due modificazioni strutturali: deaminazione della cisteina e sostituzione della L-arginina con la D-arginina.Queste modifiche hanno portato un prolungamento considerevole della sua durata d azione, mentre sono stati ridotti gli effetti pressori. Per quanto riguarda l effetto antidiuretico ai dosaggi usati in terapia, desmopressina è un composto potente con EC 50 di 1,6 pg/ml per quanto riguarda l effetto antidiuretico. Dopo somministrazione orale si prevede un effetto della durata variabile da 6 a 14 ore e più. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: La biodisponibilità sistemica media di desmopressina somministrata per via sublinguale come Minirin /DDAVP alle dosi di 200, 400, e 800 mcg è pari a 0,25%, con un intervallo di confidenza del 95% pari a 0,21 0,31%. La Cmax è rispettivamente di 14, 30 e 65 pg/ml dopo somministrazione di 200, 400, e 800 mcg. La t max è stata osservata tra le 0,5 2,0 ore dopo la somministrazione. L emivita terminale media è di 2,8 (CV = 24%) ore. Tabella di correlazione tra Minirin /DDAVP compresse e Minirin /DDAVP compresse sublinguali: Desmopressina acetato Desmopressina base Desmopressina base Desmopressina acetato libera libera 0.1 mg 89 mcg 60 mcg Approx. 67 mcg * 0.2 mg 178 mcg 120 mcg Approx. 135 mcg * 0,4 mg 356 mcg 240 mcg Approx. 270 mcg * * calcolato a scopi comparativi Distribuzione: La distribuzione di desmopressina è meglio descritta da un modello di distribuzione a due compartimenti con un volume di distribuzione durante la fase di eliminazione di 0,3-0,5 L/Kg 7

8 Desmopressina non passa la barriera emato-encefalica. La biodisponibilità della desmopressina mostra una variabilità, nello stesso soggetto, e tra soggetti differenti, da moderata a elevata. Biotrasformazione: Studi in-vitro su preparazioni di microsomi epatici umani hanno mostrato che una quota non significativa è metabolizzata nel fegato dal sistema citocromo P450. Quindi il metabolismo epatico umano in vivo non sembra coinvolto. L effetto di desmopressina sulla farmacocinetica di altri farmaci è probabilmente minimo a causa della mancanza di inibizione del citocromo P450. Eliminazione: Dopo un iniezione endovenosa il 45% della desmopressina totale viene ritrovato nelle urine entro 24 ore. La clearance totale di desmopressina è stata calcolata essere di 7,6 L/h. L emivita terminale media di desmopressina è di 2,8 ore. In soggetti sani la frazione escreta immodificata era del 52% (44%-60%). Linearità/non linearità: Non ci sono indicazioni di non-linearità nei parametri farmacocinetici di desmopressina. Caratteristiche in specifici gruppi di pazienti: Danno renale: A seconda del grado di danno renale l AUC e l emivita aumentano con la gravità del danno renale. In pazienti con moderato e grave danno renale (clearance della creatinina sotto 50 ml/min) desmopressina è controindicato. Danno epatico: Non sono stati eseguiti studi Bambini: La farmacocinetica di Minirin/DDVAP compresse è stata studiata in bambini con PNE e non sono state riscontrate differenze rispetto agli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Dati non clinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione. Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità con desmopressina, perché è strettamente correlata all ormone peptidico naturale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Gelatina Mannitolo E421 Acido citrico anidro 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 4 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale in modo da proteggere dall umidità e dalla luce. 8

9 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blisters Alluminio/alluminio in confezioni da 10, 30, 100 compresse. E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna in particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Ferring S.p.A. - Via Senigallia 18/ Milano 8. NUMERI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Minirin /DDAVP 60 mcg - 10 compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 60 mcg - 30 compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 60 mcg compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 120 mcg - 10 compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 120 mcg - 30 compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 120 mcg compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 240 mcg - 10 compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 240 mcg - 30 compresse sublinguali - AIC n Minirin /DDAVP 240 mcg compresse sublinguali - AIC n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 9 Agosto 2007 Data di rinnovo: Giugno DATA DI REVISIONE DEL TESTO Determinazione AIFA del 3 Aprile