I diuretici sono farmaci capaci di aumentare il volume delle urine, ossia di indurre diuresi. La maggior parte di essi è dotata di proprietà

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2 I diuretici sono farmaci capaci di aumentare il volume delle urine, ossia di indurre diuresi. La maggior parte di essi è dotata di proprietà natriuretiche significative e agisce a livello della membrana luminale dei tubuli renali bloccando i meccanismi di trasporto ionico. Alcuni di essi sono inoltre dotati di effetti terapeutici extrarenali (ad es., proprietà vasodilatante diretta o indiretta). 2

3 Conoscere con esattezza il sito d azione di ciascun diuretico consente di ottimizzarne l impiego attuando un blocco ragionato e, se necessario, sequenziale del nefrone. Per esempio, nello scompenso cardiaco non responsivo a furosemide appare spesso vantaggiosa l associazione di tiazidici al fine di bloccare sequenzialmente ansa di Henle e tubulo distale ed evitare che il sodio non riassorbito nell ansa venga riassorbito nel tubulo distale. 3

4 Diversi sono i siti d azione dei diuretici: per esempio, acetazolamide e diuretici osmotici agiscono a livello del tubulo contorto prossimale, furosemide e gli altri diuretici dell ansa a livello del tratto ascendente dell ansa di Henle, i tiazidici a livello del tubulo contorto distale, gli antialdosteronici a livello del tubulo collettore. Come si vedrà, la gamma dei diuretici si è recentemente arricchita di una nuova classe rappresentata dagli acquaretici, farmaci in grado di antagonizzare l azione dell ADH a livello del nefrone distale. 4

5 La secrezione di ADH (adiuretina o vasopressina, od ormone antidiuretico) è molto sensibile agli stimoli osmotici; tuttavia, anche riduzioni della volemia sono in grado di stimolarne la secrezione. Iperosmolalità, ipovolemia e attività dei recettori atriali stimolano la liberazione dell ADH da parte dell ipofisi. 5

6 Per agire, l adiuretina deve legarsi a specifici recettori; sono stati identificati fondamentalmente 3 tipi di recettori dell ADH (V 1a, V 1b o V 3 e V 2 ), distribuiti variabilmente a livello di piastrine, epatociti e miometrio (V 1a ), ipofisi anteriore (V 1b ), membrana basolaterale del tubulo collettore, endotelio vascolare e cellule muscolari lisce (V 2 ). 6

7 Iperosmolalità, ipovolemia e attività dei recettori atriali stimolano la liberazione dell ADH da parte dell ipofisi; una volta rilasciato, l ADH si lega ai recettori V 1 (presenti peraltro anche nelle cellule mesangiali) provocando vasocostrizione e ai recettori V 2 provocando antidiuresi. 7

8 Struttura tridimensionale del recettore di AVP con posizionamento del ligando naturale (AVP) e un antagonista. Antagonisti non peptidici del recettore V 2 della vasopressina si sono rivelati promettenti nel trattamento delle iposodiemie ipervolemiche e normovolemiche. Si tratta di farmaci con azione vasopressina-antagonista. Questa nuova classe di molecole, denominate vaptani, si differenzia dai diuretici classicamente utilizzati per l interessante e specifica capacità di determinare esclusiva escrezione di acqua (azione acquaretica). 8

9 Il legame dell ADH ai recettori V 2 sulla membrana basolaterale dei tubuli contorti distali e dei dotti collettori midollari induce la sintesi, attraverso la via dell adenilato ciclasi/ampc, di acquaporina-2 (AQP2) e ne favorisce l inserimento nella membrana apicale del tubulo, aumentando la permeabilità della cellula all acqua. Questo aumento della permeabilità della membrana consente la retrodiffusione di acqua libera da soluti, con conseguente aumento dell osmolalità urinaria. 9

10 I vaptani sono antagonisti non peptidici dei recettori V 2 ; legandosi a questi recettori, tali farmaci bloccano l azione dell ADH sulla ritenzione di acqua, agendo quindi con effetto acquaretico (escrezione di acqua libera da soluti). Esistono attualmente diversi tipi di vaptani, con differente selettività per il legame recettoriale: conivaptan (V 1a, V 2 ), lixivaptan (V 2 ), tolvaptan (V 2 ), satavaptan (V 2 ). Quando somministrato per via orale, tolvaptan induce aumento del volume urinario e riduzione dell osmolalità delle urine, senza alterazioni significative della sodiuria. 10

11 Tolvaptan (OPC-41061), unico vaptano approvato per l uso clinico nel nostro Paese, è un derivato benzazepinico altamente selettivo nei confronti del recettore V 2. La sua affinità per il recettore V 2 è 1,8 volte superiore rispetto a quella dell arginina vasopressina nativa. È 29 volte più selettivo per il recettore V 2 rispetto al recettore V 1a e la sua affinità per il recettore V 1b è virtualmente nulla. Tale selettività si traduce in un azione mirata a livello del nefrone distale. L'assenza di studi di farmacodinamica dose-risposta sopra i 60 mg fornisce un razionale all uso di un dosaggio massimo di 60 mg/una sola volta al giorno di tolvaptan. 11

12 Sono stati condotti due studi multicentrici di fase III (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia, SALT-1 e SALT-2) nell ambito dei quali pazienti (età >18 anni) con iponatremia non acuta lieve (sodiemia meq/l) o severa (sodiemia <130 meq/l) euvolemica o ipervolemica (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico [SIADH], cirrosi, scompenso cardiaco) sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere tolvaptan (SALT-1, n=102; SALT-2, n=123) o placebo (SALT-1, n=103; SALT-2, n=120) per 30 giorni. Endpoint primario dello studio era la correzione dell iponatremia al 4 e al 30 giorno di trattamento. Il numero di pazienti con natremia nella norma al 4 e al 30 giorno è risultato significativamente superiore nel gruppo tolvaptan rispetto al gruppo placebo. 12

13 SALT-1 e SALT-2, al pari di altri studi, hanno evidenziato come il trattamento con tolvaptan risulti associato a un miglioramento significativo dei punteggi al Mental Component Summary del Medical Outcomes Study 12-item Short-Form (MCS SF- 12), indicando un miglioramento dello stato di coscienza e della qualità di vita nel paziente iponatremico. 13

14 Tolvaptan risulta pertanto un farmaco maneggevole, che consente di correggere iponatremie sia lievi sia gravi. Gli studi di Schrier e coll. hanno fatto inoltre rilevare tempi alla dimissione più rapidi nel gruppo tolvaptan rispetto al gruppo placebo (4,7 vs 8,4 giorni, p=0,04 nel gruppo con iponatremia severa). 14

15 La FDA statunitense ha approvato tolvaptan per il trattamento dell iponatremia associata a insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. 15

16 Nello studio SALTWATER (Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2010;21(4):705-12), nell ambito del quale 111 pazienti iponatremici sono stati trattati con tolvaptan per un tempo medio di 701 giorni, l efficacia dei vaptani nel correggere l iponatremia si è mantenuta nel tempo con una tollerabilità accettabile. Nell EVEREST Outcome Trial (Konstam MA, et al. JAMA 2007;297(12): ), condotto con tolvaptan vs placebo (tempo medio di trattamento 8 mesi; minimo 60 giorni) su 4133 pazienti ricoverati per scompenso cardiaco (classe NYHA III/IV), sebbene non sia stato osservato un vantaggio in termini di mortalità, sono stati rilevati effetti positivi e persistenti su dispnea, controllo del peso, edemi e natremia (in pazienti con iponatremia iniziale). Anche in questo studio l efficacia del vaptano è risultata essere dose-dipendente. Tolvaptan è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza favorevole. Sulla base di questi studi, anche l European Medicines Agency (EMA) ha approvato tolvaptan, primo antagonista della vasopressina in formulazione orale, per il trattamento dell iponatremia secondaria nella sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). 16

17 In generale tutti i pazienti sintomatici con iponatremia acuta, cronica e severa devono essere trattati. Nelle forme ipovolemiche è fondamentale correggere il bilancio idrico mediante infusione di soluzione salina isotonica, mentre in quelle eu- e ipervolemiche, severe e/o sintomatiche, è raccomandata la somministrazione di una soluzione ipertonica, fino alla risoluzione dei sintomi e aumento della sodiemia >120 meq/l. Possono anche essere usati i diuretici dell'ansa, che stimolando l escrezione di acqua libera contribuiscono al recupero della sodiemia. Si deve monitorare il paziente con una certa frequenza (almeno ogni 4-6 ore), e tale correzione deve essere graduale (0,4 meq/l/ore), per evitare mielinolisi osmotica, potenzialmente letale, e altre lesioni neurologiche. Nelle forme eu- e ipervolemiche pauci-/asintomatiche il trattamento è invece la restrizione dell'apporto idrico ( ml/die). In caso di insuccesso o impossibilità di porre in essere tale provvedimento, può essere utile l associazione di un diuretico dell ansa. Tuttavia, specie per le forme eu- e ipervolemiche, spesso si hanno risultati non soddisfacenti. In questo caso, l uso di antagonisti della vasopressina, come tolvaptan, consente un approccio terapeutico più specifico, rapido ed efficace. 17

18 La restrizione dell apporto idrico durante le prime 24 ore di terapia con tolvaptan può aumentare la probabilità di una correzione troppo rapida del sodio sierico, e ciò si dovrebbe evitare in generale. Se pazienti sottoposti a restrizione di apporto idrico vengono trattati con tolvaptan, si dovrebbe porre particolare attenzione affinché tali pazienti non divengano eccessivamente disidratati o che la loro concentrazione di sodio sierico non aumenti troppo velocemente. Tolvaptan può causare effetti indesiderati correlati alla perdita d acqua, come sete, secchezza delle fauci e pollachiuria. La durata del trattamento con tolvaptan è subordinata alla patologia di base e al suo trattamento; il trattamento con tolvaptan dovrebbe essere protratto fino al trattamento adeguato o finché l iponatremia non rappresenti più un problema clinico. I pazienti devono essere monitorati a intervalli regolari per valutare l eventuale necessità di un ulteriore trattamento con tolvaptan. 18

19 Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato a una dose di 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio. Durante l aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio e alla volemia. In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, a sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan. Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici e non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza renale. L efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate. Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh). Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh). In tali pazienti si deve gestire con cautela la posologia e monitorare lo stato dei pazienti relativamente a elettroliti e volemia. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Non esistono esperienze nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Quindi non è raccomandato nei pazienti pediatrici. 19

20 Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state aumentate fino a 5,4 volte l area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) in seguito alla somministrazione di forti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nel co-somministrare inibitori del CYP3A4 (ad es., chetoconazolo, antibiotici macrolidi, diltiazem) e tolvaptan. La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento di 1,8 volte nell esposizione a tolvaptan. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare l ingestione di succo di pompelmo. Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state ridotte fino all 87% (AUC) in seguito alla somministrazione di induttori del CYP3A4. Esercitare cautela nella somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina, barbiturici) e tolvaptan. In soggetti sani tolvaptan, un substrato del CYP3A4, non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di alcuni altri substrati del CYP3A4 (ad es., warfarin o amiodarone). Tolvaptan ha aumentato di 1,3-1,5 volte i livelli plasmatici di lovastatina. Sebbene tale aumento non abbia rilevanza clinica, è indicativo del potenziale di tolvaptan nell aumentare l esposizione ai substrati del CYP3A4. Non vi è evidenza di interazioni clinicamente significative con diuretici dell ansa e tiazidici. Le concentrazioni di digossina allo steady-state sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [Cmax] e di 1,2 volte dell area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nell arco dell intervallo di dosaggio [AUCτ]) quando somministrato con dosi multiple giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina devono essere valutati per eccessivi effetti della digossina durante il trattamento con tolvaptan. 20

21 Tra tutti i vaptani disponibili in commercio, la molecola su cui vi è maggiore esperienza anche clinica è tolvaptan, quindi le conclusioni sono riferite a questo farmaco anche se alcuni effetti possono essere condivisi con altri vaptani. Da quanto detto è possibile concludere che: i vaptani rappresentano un promettente approccio terapeutico in alternativa alla restrizione idrica (o salina ipertonica) per il trattamento dell iponatremia asintomatica/moderatamente sintomatica secondaria a SIADH; i vaptani possono essere utilizzati sia come trattamento cronico sia a breve termine in particolari condizioni cliniche che possono dare luogo a SIADH (ad es., polmoniti, iponatremie postoperatorie, traumi cranici); l utilizzo dei vaptani potrà verosimilmente contribuire anche a ridurre i tempi e quindi i costi di ospedalizzazione; i pazienti in trattamento con vaptani devono essere sottoposti a regolare monitoraggio della natremia e devono essere valutate le interazioni possibili con altri farmaci. Si rammenta infine che al momento tolvaptan trova indicazione in Italia solo per la sindrome da inappropriata secrezione di ADH. 21

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