LE RICERCHE PIU PROMETTENTI

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1 Conferenza stampa Telethon alla Camera dei deputati Roma, 25 novembre 2008 LE RICERCHE PIU PROMETTENTI LA MALATTIA CURATA Immunodeficienze combinate gravi (Ada-Scid) terapia genica Le Scid sono un gruppo di malattie rare in cui il sistema immunitario è gravemente compromesso. L Ada-Scid è una di queste e colpisce da 1/ a 1/ neonati all anno. A causa di questo difetto l organismo è incapace di difendersi da qualsiasi agente infettivo con cui venga in contatto. La malattia si manifesta fin dalla nascita già nelle prime settimane di vita: i bambini affetti sono suscettibili a tutti i tipi di infezioni, anche i batteri e i virus più innocui per le persone sane possono causare loro gravi infezioni. In assenza di trattamento, compaiono ben presto infezioni ricorrenti dell'apparato respiratorio e altri gravi danni, che possono portare alla morte i bambini affetti entro i primi anni di vita. L Ada-Scid è stata la prima malattia ereditaria ad essere curata con la terapia genica. La cura di questa malattia è stata messa a punto all HSR-Tiget (Istituto San Raffaele- Telethon per la Terapia Genica) a Milano dal gruppo di Maria Grazia Roncarolo, già direttore dell Istituto, e di Alessandro Aiuti. Il primo successo al mondo per questa grave malattia è stato raggiunto nel 2002: da allora dodici bambini affetti sono stati sottoposti al trattamento e oggi sono perfettamente guariti. I TRIAL IN CORSO Amaurosi congenita di Leber terapia genica L'amaurosi congenita di Leber è una malattia genetica che colpisce la retina e causa cecità o grave danneggiamento della vista già nei primi mesi di vita. Si ritiene che sia una delle cause più frequenti di cecità nell'infanzia (3/100000). I bambini affetti hanno difficoltà a mantenere lo sguardo fisso e a stare attenti, a causa della bassa o assente sensibilità agli stimoli visivi. Ad oggi sfortunatamente non esistono cure per questa malattia. La malattia è oggetto di studio presso il Tigem che negli ultimi anni sta dedicando notevoli risorse alla messa a punto di nuove strategie terapeutiche, basate sulla terapia genica, per il trattamento di alcune patologie genetiche degli occhi, inclusa l Amaurosi congenita di Leber. La terapia genica finalizzata alla correzione dei difetti visivi si basa sull'introduzione nella retina dei geni con sequenza corretta. Un primo passo necessario affinché la terapia sia efficace è che il trasferimento del gene corretto alle cellule malate della retina sia efficiente. I ricercatori del Tigem Alberto Auricchio e Enrico Maria Surace hanno recentemente identificato un sistema di trasferimento genico alle cellule della retina più efficiente rispetto a quelli fino ad oggi utilizzati. Sempre presso il Tigem Sandro Banfi è stato impegnato nella caratterizzazione delle cause molecolari dell'amaurosi congenita di

2 Leber e della retinite pigmentosa in pazienti raccolti e studiati da una rete di centri clinici italiani coordinata da Francesca Simonelli del Dipartimento di Oftalmologia della Seconda Università di Napoli. La collaborazione tra il Tigem e il Dipartimento di Oftalmologia della Seconda Università di Napoli, supportata da un finanziamento di Telethon, ha permesso l'identificazione dei pazienti con Amaurosi congenita di Leber necessari per il trial clinico di terapia genica presso il Children's Hospital di Philadelphia negli Usa. La fase I è terminata a marzo 2008, e la valutazione clinica dell'esito della terapia, pubblicata sul New England Journal of Medicine, è stata molto positiva. I tre pazienti italiani operati non hanno avuto effetto tossici e hanno mostrato un miglioramento significativo della funzionalità visiva. Al momento (agosto 2008) la sperimentazione sta continuando con il trattamento di altri tre pazienti affetti da amaurosi congenita di Leber (tra cui un ragazzo italiano) a un dosaggio terapeutico maggiore. I risultati di questa seconda fase sono in corso di analisi. Malattia di Charcot-Marie-Tooth trial farmacologico La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è la neuropatia ereditaria più frequente; si calcola che le persone affette da questa sindrome siano, solo in Italia, mila. I sintomi si manifestano generalmente entro la prima o la seconda decade di vita e consistono principalmente in debolezza ed atrofia progressiva dei muscoli di piedi, gambe e mani, associate a deformazioni scheletriche dei piedi. Esistono numerose forme della malattia, e il tipo 1A (CMT1A, causato da una duplicazione di un gene che produce una proteina della mielina del nervo periferico chiamata PMP22), è il più frequente, rappresentando quasi la metà di tutti i casi. Grazie alla ricerca Telethon si sta attuando una sperimentazione clinica sull efficacia dell acido ascorbico (la comune Vitamina C) nel trattamento della CMT1A, sulla base dei risultati favorevoli ottenuti nel modello animale. Il trial è coordinato da Davide Pareyson dell Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, coinvolge 8 centri di ricerca su tutto il territorio nazionale e prevede la somministrazione di dosi massicce di acido ascorbico. La vitamina C favorisce la formazione di mielina e sembra in grado di ridurre l espressione eccessiva della proteina PMP22, causa dei disturbi della CMT1A. Il trial comprende la strategia del doppio cieco: né il medico né il paziente sanno se quest ultimo sta assumendo il placebo o il farmaco attivo, che viene dato solo alla metà di coloro che partecipano alla sperimentazione. Lo studio, in corso, prevede la fine della sperimentazione nel marzo 2009 e la comunicazione dei risultati a settembre.

3 I TRIAL IN FASE DI AVVIO Leucodistrofia metacromatica terapia genica La leucodistrofia metacromatica (LDM) è una malattia ereditaria di tipo recessivo, cioè viene trasmessa da due genitori portatori sani (con una incidenza 1/40.000). È causata da una mutazione genetica che determina la mancanza di un enzima, l arilsolfatasi (Arsa). In condizioni normali, l Arsa partecipa al processo di rinnovamento della mielina, che è un importante componente del sistema nervoso. In assenza di enzima, questo processo si blocca e di conseguenza si verifica un accumulo di sostanze tossiche nel sistema nervoso. L accumulo porta alla progressiva perdita delle funzioni del sistema nervoso centrale e periferico. La malattia si manifesta prevalentemente in età infantile ed è caratterizzata dalla perdita progressiva delle capacità psicomotorie e neurologiche precedentemente acquisite. L evoluzione è grave e conduce sempre al decesso precoce. Attualmente non esistono terapie risolutive ma una speranza arriva dalla terapia genica La storia della terapia genica della leucodistrofia metacromatica inizia diversi anni fa e non può essere separata dalla storia professionale di Luigi Naldini, direttore dell HSR-Tiget e uno dei massimi esperti mondiali di vettori lentivirali. Il vettore lentivirale è un nuovo e potente sistema di trasporto dei geni che paradossalmente sfrutta le potenzialità infettive del virus dell Aids, l Hiv, dopo averlo addomesticato. Il primo successo risale al 2001, quando fu dimostrato che era possibile migliorare le condizioni dei topolini malati di leucodistrofia iniettando direttamente nella zona del cervello più colpita dalla malattia il gene normale trasportato da un vettore lentivirale. Il risultato suscitò molto interesse nel mondo scientifico, ma per l HSR-Tiget era solo il punto di partenza di una nuova ed impegnativa sfida: bisognava trovare il sistema per distribuire il gene sano a tutte le cellule del cervello e, considerando che la leucodistrofia metacromatica colpisce anche i nervi periferici, presenti in tutto l organismo, farlo arrivare dappertutto. E la risposta, che ha curato il topolino, è arrivata dalle cellule staminali, in particolare da quelle presenti nel sangue (che si usano per i comuni trapianti di midollo osseo), la cui progenie è capace di insediarsi nel cervello e in tutti i nervi con una discreta facilità, permettendo la distribuzione dell enzima Arsa all interno dell organismo. Grazie a questo nuovo tipo di terapia genica i ricercatori dell HSR-Tiget hanno potuto curare efficacemente tutti i sintomi della malattia nel modello animale. Adesso si lavora per trasferire la nuova terapia all uomo. E anche se la strada è lunga ed impegnativa, i primi risultati sono molto incoraggianti. Con il finanziamento di Telethon l HSR-Tiget ha avviato i lavori per produrre il vettore in modo adatto all uso nell uomo ed ha già ottenuto il parere favorevole sulla condizione di farmaco orfano dall Emea, l Agenzia Europea per il Farmaco, che ha ritenuto giustificato il programma di sperimentazione del nuovo trattamento. La sperimentazione clinica di terapia genica per il trattamento della LDM avrà inizio nel 2009.

4 Sindrome di Wiskott-Aldrich terapia genica La sindrome di Wiskott-Aldrich (incidenza 4/ ) si manifesta spesso poco dopo la nascita con diarrea ematica, petecchie, colite. Comuni sono le otiti e altre infezioni batteriche. L eczema, di grado variabile, ma spesso severo, insorge nei primi mesi di vita. Negli anni successivi possono manifestarsi alcune complicanze, quali malattie autoimmuni. Si trasmette con modalità legata al cromosoma X: di questa malattia, quindi, si ammalano solo i maschi e le madri sono portatrici sane. Se in una famiglia è nota la mutazione (cioè l errore genetico) che causa la malattia, attraverso l analisi del Dna è possibile effettuare la diagnosi prenatale; la possibilità deve essere attentamente valutata presso centri specializzati prima di intraprendere la gravidanza. Fino ad oggi l unico trattamento possibile era il trapianto di midollo da donatori sani, con il grosso limite della compatibilità tra donatore e ricevente. Adesso, i risultati ottenuti dal gruppo di Maria Grazia Roncarolo direttore dell HSR-Tiget, alimentano la speranza di ottenere in tempi brevi una terapia più efficace e sicura. Il trattamento testato nel modello animale, sfrutta la terapia genica: si prelevano dall animale malato cellule staminali del sangue nelle quali il difetto genetico responsabile della malattia viene compensato con l introduzione dall esterno di una versione normale del gene. Quindi le cellule che possono funzionare normalmente vengono reinfuse nell animale e hanno la capacità di ripristinare le difese immunitarie che la malattia aveva annullato. Si prevede l inizio del trial clinico presso l HSR-Tiget nel I TRIAL PREVISTI IN UN PROSSIMO FUTURO Talassemia terapia genica Le talassemie sono un gruppo di disturbi ereditari dovuti ad alterazioni nella sintesi dei componenti di una molecola chiamata emoglobina che svolge l importante ruolo di trasportare l'ossigeno attraverso molecole di ferro. La talassemia è una patologia ereditaria, trasmessa quando entrambi i genitori sono portatori del difetto (i portatori sani in Italia sono circa 3 milioni). Il midollo osseo dei talassemici non è capace di produrre la giusta emoglobina in termini di qualità e quantità. Pertanto il paziente produce pochi globuli rossi e poco funzionali. I globuli rossi malati quando arrivano alla milza vengono riconosciuti come difettosi e precocemente distrutti. Dalla distruzione dei globuli rossi viene liberato ferro che va a depositarsi nel pancreas, nel fegato e nel cuore provocando danni come il diabete, la cirrosi epatica e lo scompenso cardiaco. Se non si pone alcun rimedio a questa situazione, la grave anemia che si determina diviene incompatibile con la vita. Le terapie attuali per la talassemia sono due: terapia medica di supporto che consiste in trasfusioni di sangue e ferrochelazione (limita la tossicità del ferro dovuta alle trasfusioni ma non la elimina del tutto) o il trapianto di midollo, che però è disponibile per un numero

5 limitato di pazienti (circa il 30%). Per i pazienti che non possono disporre di un donatore compatibile di midollo osseo, una terapia alternativa è rappresentata dalla terapia genica, che prevede l'utilizzo delle cellule del paziente stesso, ma corrette geneticamente e quindi funzionanti. La terapia genica è promettente e Telethon finanzia da qualche anno la ricerca di Giuliana Ferrari, dell HSR-Tiget, che ha applicato questa terapia a livello sperimentale nel modello animale di talassemia intermedia e major. Questi studi hanno già fornito un risultato importante: la cura definitiva della malattia nel modello talassemico murino. Attualmente gli studi in corso sono concentrati sulla valutazione della correzione genetica ottenuta in laboratorio sulle cellule di midollo osseo prelevate da pazienti talassemici. Si prevede l inizio del reclutamento di pazienti per il primo trial di terapia genica presso l HSR-Tiget nel Fonte Telethon