L HTA per la sanità pubblica: il caso dei vaccini. Piero Borgia

Transcript

1 L HTA per la sanità pubblica: il caso dei vaccini Piero Borgia

2 Gli elementi critici nella valutazione di un vaccino 1 Rilevanza del problema 2 Risposta al problema 3 Riferimenti per la valutazione 4 Livello di priorità 5 Rapporti con il decisore

3 1 Rilevanza del problema

4 Entità del problema di salute Quale outcome? Ø Definizione di caso Ø Misura/e diffusione nel proprio contesto (Incidenza / Prevalenza / Ospedalizzazione) Ø Gravità (Ospedalizzazione / Complicanze / Invalidità / Mortalità / Letalità / Anni di vita persi) Ø Quota prevenibile

5 Popolazione Popolazione generale Popolazione suscettibile per età Popolazione suscettibile per condizioni di salute Valori e preferenze Copertura attesa Raggiungibilità

6 Stime di incidenza della patologia Da sistemi di sorveglianza - SIMI (Sistema Informativo delle Malattie Infettive) controllo con altri sistemi di sorveglianza SIO Sorveglianza speciale meningiti (ospedali) Sistema informativo di laboratorio.

7 Episodi di meningite batterica per fonte, Lazio simi osp totale (1) lab totale (2) sio totale (3) Meningite da pneumococco Meningite meningococcica Meningite da stafilococco Meningite da streptococco Meningite tubercolare Meningite da haemophilus Meningite da listeria Meningite altri batteri specificati Meningite da salmonella Meningite da altri batteri gram-negativi Meningite altri batteri non specificati Meningite purulenta eziologia scon Totale

8 Risultati Episodi di meningite , Lazio: 533 SIMI = 354 LAB SIO = OSP = LAB = OSP ????? SIMI 59 SIO Non catturati = 120

9 Metodo cattura - ricattura Serve a stimare una popolazione di dimensioni sconosciute prima cattura: catturati = a seconda cattura: catturati = b ; ricatturati = c c a = (d = N totale) d = ab/c b d

10 Metodo cattura - ricattura Assunzioni: d = ab/c Popolazione stabile Uguali probabilità di cattura per tutti gli individui Indipendenza delle catture (fonti) Fonti dipendenti negativamente (sovrastima ) Fonti dipendenti positivamente (sottostima )

11 Modello cattura e ricattura a classi latenti La probabilità di osservazione: decresce al crescere dell età è più alta per le meningiti soggette a sorveglianza (meningococco, pneumococco, Hib) è più alta nei soggetti con HIV/AIDS è più bassa nelle infezioni ospedaliere

12 Gravità alcuni warning Letalità dei casi di meningite batterica per eziologia e letalità standardizzata per età. Decessi per eziologia n n decessi CFR% Std CFR 95% IC Età media Meningite da pneumococco ,70 Meningite tubercolare ,10 Meningite meningococcica ,70 Meningite da stafilococco ,90 Meningite da haemophilus ,70 Meningite da streptococco ,00 Meningite da listeria ,00 Meningite altri batteri specificati ,30 Meningite da salmonella ,90 Meningite altri batteri non specificati ,10 Meningite purulenta eziologia scon ,60 Meningite da altri batteri gram-negativi ,20 Totale fonti: SIMI / SIO

13 Popolazioni a rischio per età Tasso di incidenza annuale (casi/ ) per classi di età < >64 Meningite da pneumococco Meningite meningococcica Meningite da haemophilus Meningite da streptococco altre

14 Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006

15 Patologie concomitanti in episodi di meningite batterica, Lazio comunità ospedaliere AIDS n % n % n % polmonite / pleurite 19 3,9 2 5,9 2 14,3 broncopolmonite 5 1,0 1 2,9 otite media 17 3,5 1 2,9 altri tumori maligni 12 2,5 7 20,6 1 7,1 diabete 22 4,5 2 5,9 ipertensione 49 10,1 3 8,8 malattie del SN 70 14, ,0 3 21,4 malformazioni congenite 9 1,8 2 5,9 1 7,1 traumi 13 2,7 6 17,6 1 7,1 psicosi 13 2,7 3 8,8 1 7,1 precedente trapianto patologie da dipendenza 2 0,4 1 2,9 3 21,4 tumori benigni e maligni dell'encefalo 4 0,8 4 11,8 malattie del fegato e pancreas 2 0,4 2 5,9 malattie del sistema immunitario 18 3,7 2 5,9 2 14,3 malattie cardiocircolatorie 35 7,2 2 5,9 malattie del rene 1 0,2 almeno una patologia , , ,4 totale episodi , , ,0

16 2 Risposta al problema

17 L intervento vaccinale è una risposta adeguata? Efficacia teorica vaccino studi di immunogenesi Effectiveness Effetti avversi Impatto complessivo sulla salute Approcci alternativi

18 Efficacia del vaccino Quali effetti? Immunogenicità / Incidenza / Mortalità / Ospedalizzazione / Invalidità etc. Quota prevenibile (sierotipi circolanti) Durata della protezione Replacement (quali effetti dei sierotipi emergenti? gravità dei quadri, ceppi resistenti) Sorveglianza! Herd immunity

19 EFFICACIA Efficacy (%) DEL VACCINO / Effectiveness HPV QUADRIVALENTE (analisi combinata su 4 studi N = >20.000) % 93% 100% 100% 99% 70% 50 47% 54% 42% 36% 0 PPE population MITT-3 population CIN/AIS CIN 1 CIN 2 CIN3/AIS EGL

20 Quota prevenibile: Distribuzione dei sierogruppi di S.pneumoniae anni Regione Lazio bambini <5 anni distribuzione sierogruppi S.pneumoniae età <5 anni anni non inclusi nel vaccino sierogruppi 6 e 19 inclusi nel vaccino Inclusi nel vaccino 13 59,09 sierogruppi 6 e ,27 non inclusi 3 13,64 totale tipizzati

21 Replacement dei sierotipi Byington Cl et al. Clin Infect Dis 2005 figura Inclusi nel vaccino PCV Non inclusi nel vaccino

22 Replacement dei sierotipi IPD Inclusi nel vaccino 38% USA (Farrell DJ et al.2007) Non inclusi <2 aa + 29% Arkansas-USA (Schutze GE et al. 2004) Non inclusi < 5 aa +7% SPAGNA (Calbo E et al. 2006) Inclusi -97% non inclusi + 22% (USA 2010)

23 Combinare efficacia con epidemiologia Effetto del tasso di mortalità sul totale dei decessi prevenuti Riduzione nella mortalità con intervento Decessi / anno da condizione target Totale decessi prevenuti con l intervento 50 % % 100,

24 Effetti avversi Estrema delicatezza della comunicazione Percezione alterata dei rischi / benefici di interventi esterni Informazione chiara su effetti avversi non minimizzare Responsabilità di chi invita i sani a un intervento Analizzare qualità degli studi che evidenziano effetti avversi e relativi conflitti di interesse Bilancio rischi / benefici collettivo e individuale

25 Vaccino HPV EVENTI AVVERSI Vaccino N (%) Placebo N (%) Differenza di rischio (95% CI) Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque evento grave Evento grave al sito di iniezione Decesso 45 (0.7) 3 (<0.1) 7 (0.1) 54 (0.9) 2 (<0.1) 5 (0.1) -0.1 ( ) 0 ( ) 0 ( ) Fonte: NEJM; May 2007

26 Impatto complessivo sulla salute E una priorità per la sanità pubblica? Effetti su altre patologie (es. antiflu e patologie cardiovascolari) Interferenza con altre vaccinazioni Infezione da HPV = MST. Si può trascurare prevenzione primaria Si può danneggiare prevenzione secondaria: abbandono screening

27 Approcci alternativi Esiste un trattamento efficace per la patologia? E accessibile a tutti? La patologia è correttamente diagnosticata e trattata nel nostro contesto? Ha costi contenuti? Esiste un intervento alternativo per la prevenzione della patologia? (efficacia? costi?)

28 Approcci alternativi HPV Se lo screening funziona, perché pensare al vaccino? 35%-20% delle donne non è coperta 50% dei cancri invasivi; non tutte le donne completano gli accertamenti 25% dei cancri invasivi Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi, ed altre rare forme di cancro (testa e collo, ano, vulva). Se il vaccino funziona, perché continuare a screenare? Per le donne >45 aa l unica prevenzione possibile è lo screening. Vaccino copre due ceppi, responsabili del 74% dei cancri invasivi. Screening 3 protezione circa 80%. Passare al solo vaccino = aumento del rischio di cancro invasivo del 25%. Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate, con diverse schedule.

29 ID Preventive strategy Lifetime cervical cancer risk (%) Reduction in risk compared to natural history (%) Deaths due cervical cancer (per 100,000) Total discounted life expectancy (years) Total lifetime average cost ( ) Degree of dominance 1 No screening, no vaccine Pap test Pap test HPV DNA test HPV DNA test Pap test - HPV DNA triage Pap test - HPV DNA triage HPV DNA test - Pap test triage HPV DNA test - Pap test triage Vaccine at age 11 years Pap test Pap test HPV DNA test HPV DNA test Pap test - HPV DNA triage Pap test - HPV DNA triage HPV DNA test - Pap test triage HPV DNA test - Pap test triage

30 3 Riferimenti per la valutazione

31 Svantaggi nel campo dei vaccini Assenza di evidenze di efficacia (studi ex post troppo lunghi) Studi di immunogenicità Valutazioni basate su modelli Revisioni di letteratura Qualità degli studi Molte valutazioni vengono prima di quella sui costi

32 Modelli - Limiti Assunti: Stime di incidenza Distribuzione sierotipi circolanti Coperture basate sullo storico di altre vaccinazioni Durata protezione Costi indiretti: Selezione (costi organizzativi? costi informazione? patologie concomitanti?) Traslabilità Herd immunity Replacement

33 Revisioni - Limiti Variabilità dei risultati degli studi originali Uso di fonti diverse per il calcolo delle incidenze Diversa circolazione sierotipi Dati aggiustati per sierotipi circolanti nel paese (si / no) Diverse coperture vaccinali nella popolazione Diverse resistenze batteriche Stime molto variabili Es. Costo incrementale per QALY anti Pneumococco 7v: (Atienza Merino 2010)

34 Qualità degli studi Disegno dello studio Quanto grandi (malattie frequenti - malattie rare) Outcomes considerati Rischio bias (soprattutto sample size e persi al f.u.) Generalizzabilità Inconsistenza degli studi incidenza popolazione (età, valori, compliance) contesto sanitario e sociale qualità

35 Impatto del vaccino eptavalente negli USA Grijalva CG et al. Lancet 2007 Time-series analysis su bambini < 2 anni Periodo dello studio: Decremento del 39% sui ricoveri per tutte le polmoniti nei bambini < 2 anni. Limiti dello studio: Periodo dello studio limitato No correzione per ILI

36 incidenza di IPD <2 anni In Europa: In USA: Epidemiologia dell IPD 27,03/ (CI 95% 2,85-33,43) meningiti 8,71/ (CI 95% 7,06-10,76) Jefferson et al Lancet Infect Dis J ,3 / Kyaw MH et al NEJM 2006 Solo polmoniti incidenza neri (164/100000) bianchi (19/100000) Schutze GE et al. Pediatr Infect Dis J 2004 (Arkansas- USA)

37 4 Livello di priorità

38 Priorità E un intervento sostenibile e prioritario? Ø Ø Ø Ø Ø Ø Crescente gettito di vaccini sul mercato Difficile pensare a un aumento del fondo sanitario Ogni nuovo intervento toglie risorse a altri interventi Intervento cost saving? Tempi di investimento e tempi degli effetti Accurata previsione dell impatto sulla popolazione

39 Influenza H1N1 Costo 7 x 24mln = 168 mln Dosi somministrate circa il 10% Vite salvate? Casi evitati? verosimilmente pochi

40 Abbiamo le risorse umane, tecnologiche e finanziarie? (Es. H1N1) Ø Ø Ø Cambi organizzativi investimenti Calcolare le necessità di copertura Calcolare le esigenze di tracciabilità Gli effetti della vaccinazione cambiano le necessità organizzative? Ø Ø Impatto organizzativo Meno ricoveri, più impegno in prevenzione Un sistema deve essere flessibile per introdurre i vantaggi portati dalla tecnologia senza perdere in efficacia ed efficienza

41 Guide to Community preventive services. Vaccinations for Preventable Diseases: Universally Recommended Vaccines. Task Force Recommendations & Findings Azioni che aumentano la richiesta di vaccinazioni da parte della popolazione e l accesso ai servizi vaccinali a) chiamata attiva alla vaccinazione (via telefono, lettera o cartolina) b) il sollecito a chi non si presenta all appuntamento c) programmi di educazione della popolazione target d) ampliamento dell accesso alle strutture sanitarie se associato ad altri interventi e) visite a domicilio (azione da indirizzare soprattutto alle popolazioni difficili da raggiungere)

42 Impatto organizzativo: esigenze di copertura Alcune vaccinazioni per rappresentare un vantaggio per la sanità pubblica necessitano di garanzie di elevata copertura ES. Vaccinazione anti HPV Il vaccino è particolarmente utile per le donne che avranno comportamenti incostanti nel fare il Pap-test Copertura vaccinale bassa: solo le più attente alla prevenzione (rischio cancro prossimo allo zero) Copertura vaccinale alta: anche donne che non faranno Pap test da adulte (rischio cancro alto)

43 Impatto etico e sociale Equità, accessibilità Contrasti fra interessi, opinioni o credenze individuali e vantaggi per la popolazione Quali cut-off etici dobbiamo porre per vaccini che non possiamo distribuire a tutti? E etico introdurre un vaccino anti HPV senza adeguata informazione? E senza adeguata tracciabilità? Disorientamento a causa di messaggi contraddittori dei diversi interessi coinvolti

44 5 Rapporti con il decisore

45 Una fase delicata dell HTA La trasmissione delle valutazioni ai decisori Grande responsabilità per chi valuta nel campo dei vaccini Chiarire benefici e rischi Illustrare le condizioni sotto cui l intervento è vantaggioso Azioni di coinvolgimento di popolazioni difficili da raggiungere Interventi sull organizzazione dei servizi Interventi di informazione della popolazione Ripensare livelli della valutazione