brown adipose tissue 2

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Susanna Giorgi
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2 brown adipose tissue 2

3 Effects of adrenalin and glucagone on adipocytes: 3

4 lipolisi: adrenalina glucagone ADIPCITA insulina R G AC PDE ATP camp AMP PKA (inattiva) PKA (attiva) ATP ADP TAG lipasi (inattiva) TAG lipasi (attiva) H P P i H 2 PP-1 H 2 DAG NEFA TAG 4

5 ADIPCITA DAG lipasi H 2 DAG NEFA MAG MAG lipasi H 2 NEFA glicerolo fegato albumina muscolo 5

6 Altri induttori di lipolisi: tumor necrosis factor (TNF)-alfa glicocorticoidi ormone della crescita (GH) ormoni tiroidei (T3/T4) più grande è l adipocita, più intensa è la lipolisi obesità: ipertrofica iperplastica 6

ormoni tiroidei (T3/T4) più grande è l adipocita, più

7 7

8 H H C H H glicerolo ATP ADP glicerolo cinasi H CH2 H C H glicerolo-3-p deidrogenasi P L-glicerolo-3-fosfato + NAD NADH + H + EPATCITA H C C H H trioso fosfato isomerasi CH2 H C CH 2 P P D-gliceraldeide-3-fosfato diidrossiacetone fosfato 8

NADH + H + EPATCITA H C C H H trioso fosfato isomerasi CH2

9 fatty acid-binding protein (FABP) 9

10 nuclear hormone receptors (NHRs) 10

11 pirofosfatasi inorganica H 2 Pi 2 C CoA-SH ATP PPi + AMP C S-CoA acilcoa sintetasi (tiocinasi) acido grasso acilcoenzima A 11

12 12

13 shuttle della carnitina: traslocasi carnitinaacilcarnitina 13

14 + N(CH 3 ) 3 acil-coa CoA + N(CH 3 ) 3 H C H C - carnitina H C C R C - acil-carnitina 14

15 acetylcarnitine carnitine acetate acetylcholine choline acetate high free energy change in the hydrolysis of acetylcarnitine: 15

16 16

17 -ossidazione mitocondriale (1): H 3 C (CH 2 ) 12 C SCoA palmitoil-coa acil-coa deidrogenasi FAD H FADH 2 H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- 2 -enoil-coa 17

18 18

19 -ossidazione mitocondriale (2): H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- 2 -enoil-coa enoil-coa idratasi H 2 H H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H L- -idrossiacil-coa 19

20 -ossidazione mitocondriale (3): H H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H L- -idrossiacil-coa + NAD -idrossiacil-coa deidrogenasi NADH + H + H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C -chetoacil-coa 20

21 -ossidazione mitocondriale (4): H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C -chetoacil-coa acil-coa acetiltransferasi (tiolasi) CoA-SH H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C SCoA CH 3 C miristoil-coa acetil-coa 21

22 22

23 23

24 ossidazione dell acido palmitico a C 2 e H 2 = 9800 kj/mol 24

25 25

26 -ossidazione acidi grassi insaturi: 26

27 27

28 28

29 29

30 30

31 CH 3 C S-CoA 7 CoA-SH 7 CH 3 C S-CoA acetil-coa H C 3 C SCoA propionil-coa 31

32 latte piante organismi marini propionato (pane, cereali, etc.) NEFA C dispari propionilcoa valina isoleucina treonina metionina colesterolo succinilcoa glucoso gluconeogenesi ossalacetato ciclo del citrato malato enzima malico piruvato Pir DH acetilcoa 32

33 cellulosa glucoso fermentazione propionato assorbimento propionilcoa glucoso NEFA C dispari lattoso TAG latte 33

34 metabolismo del propionilcoa (1): H C 3 C propionil-coa SCoA ATP propionil-coa carbossilasi HC 3 biotina ADP + P i H H C 3 C C C SCoA D-metilmalonil-CoA 34

35 metabolismo del propionilcoa (2): H C 3 H C C C SCoA D-metilmalonil-CoA metilmalonil-coa epimerasi H H C 3 C C C SCoA L-metilmalonil-CoA 35

36 metabolismo del propionilcoa (3): H H C H C C H C SCoA L-metilmalonil-CoA metilmalonil-coa mutasi coenzima B12 (deossiadenosil-cobalamina) CoA-S C H C H C C H H succinil-coa 36

37 deossiadenosil-cobalamina: 37

38 38

39 39

40 40

41 ADP + P i C 2 ATP C CH3 C S-CoA acetilcoenzima A biotina acetil-coa carbossilasi (ACC) CH2 C S-CoA malonilcoenzima A 41

42 42

43 AMP AMPK 43

44 H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H -idrossiacil-coa deidrogenasi H L- -idrossiacil-coa + NAD NADH + H + H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C -chetoacil-coa H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C acil-coa acetiltransferasi (tiolasi) -chetoacil-coa CoA-SH H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C SCoA CH 3 C miristoil-coa acetil-coa 44

45 45

46 -ossidazione perossisomale (1): H 3 C (CH 2 ) 12 C SCoA palmitoil-coa catalasi H FAD acil-coa ossidasi FADH 2 H H 2 H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- 2 -enoil-coa 46

47 -ossidazione perossisomale (2): H H 2 H H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- -enoil-coa H C 3 (CH 2 ) 12 C SCoA enoil-coa idratasi CoA-SH H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H -idrossiacil-coa deidrogenasi L- -idrossiacil-coa + NAD NADH + H + miristoil-coa H 3 C () SCoA 12 C C CH 3 C SCoA acetil-coa acil-coa acetiltransferasi (tiolasi) -chetoacil-coa 47

48 tiocinasi shuttle carnitina tiocinasi shuttle carnitina 48

49 peroxisome proliferator activated receptors (PPARs): PPRE PPRE PPRE = peroxisome proliferator response element 49

50 peroxisome proliferator activated receptors (PPARs): recettori nucleari che regolano molti processi metabolici in risposta a NEFA e vari ligandi di struttura simile ai NEFA PPARα: attiva una serie di geni essenziali per la β-ossidazione, la chetogenesi e la sintesi di VLDL PPAR-γ: attivo soprattutto negli adipociti, del cui differenziamento è un importante responsabile, stimola la sintesi di molte proteine coinvolte nel metabolismo lipidico e di glicerolo-3p per la sintesi di nuovi TG 50

51 FX = Fatty acid Xidation 51

52 alcuni ruoli dei perossisomi: ossidazione acidi grassi con C > 20 ω-ossidazione degli acidi grassi ossidazione degli acidi grassi ramificati (α-ossidazione) conversione colesterolo in acidi biliari sintesi dei plasmalogeni sindrome di Zellweger: mancata importazione proteine in perossisomi 52

53 ω-ossidazione: perossisomi reticolo endoplasmatico citocromi P450 53

54 α-ossidazione: perossisomi reticolo endoplasmatico citocromi P450 malattia di Refsum: accumulo di acido fitanico (derivato dal fitolo della clorofilla) per deficit di un enzima perossisomale: steatosi epatica, danni SNC 54

55 corpi chetonici: 55

56 chetogenesi (1): 56

57 57

58 chetolisi: 58

59 59

60 catecolammine digiuno: glucagone lipolisi adipocita NEFA plasmatici epatocita acetil-coa corpi chetonici glucoso ossalacetato citrato ciclo del citrato 60

61 pasto: insulina lipolisi adipocita NEFA plasmatici acetil-coa epatocita corpi chetonici glucoso ossalacetato piruvato ciclo del citrato citrato insulina glucoso 61

62 CoA-SH ATP ADP + P i acetil-coa sintesi degli acidi grassi citrato liasi citrato ossalacetato trasp. citrato citrato sintasi citosol mitocondrio citrato ossalacetato CoA-SH acetil-coa aminoacidi piruvato acetato glucoso piruvato acetaldeide etanolo 62

63 CH 3 C S-CoA acetil-coa C + CH2 C - ossalacetato C - H 2 citrato sintasi CoA-SH H C - C C - C - citrato HS-CoA + H C - C C - C - ATP citrato liasi ADP + P i CH 3 C S-CoA acetil-coa C C - + C - ossalacetato citrato 63

64 CoA-SH citrato liasi ATP citrato ADP + P i acetil-coa ossalacetato NADH + H + NAD + mal DH malato NADP + NADPH + H + enzima malico piruvato C 2 sintesi degli acidi grassi trasp. citrato trasp. mal/αkglu trasp. piruvato citosol mitocondrio citrato sintasi citrato ossalacetato mal DH malato piruvato CoA-SH acetil-coa NADH + H + NAD + piruvato carbossilasi aminoacidi piruvato acetato ADP + P i ATP C 2 glucoso piruvato acetaldeide etanolo 64

65 H C - C H NAD + NAD H + H + C - C CH2 C - L-malato malato deidrogenasi C - ossalacetato H C - C H NADP + C 2 + H + NADPH C - CH2 C - L-malato enzima malico C CH 3 piruvato 65

66 66

67 ADP + P i C 2 ATP C CH3 C S-CoA acetilcoenzima A biotina acetil-coa carbossilasi (ACC) CH2 C S-CoA malonilcoenzima A 67

68 68

69 Acido grasso sintasi: fosfopanteteina SH SH SH KS TE SH MAT ACP KR DH ER β-chetoacilcoa sintasi (KS) β-idrossiacil-acp deidratasi (DH) β-chetoacil-acp reduttasi (KR) acyl carrier protein (ACP) malonil/acetil-coa ACP transferasi (MAT) enoil-acp reduttasi (ER) tioesterasi (TE) 69

70 NH 2 Coenzima A N N H H H CH 3 N N HS N C N C C C P P H CH 3 H H H H fosfopanteteina P H acido pantotenico H H H CH 3 HS N C N C C C P Ser ACP H CH 3 70

71 MAT ACP DH KS KR ER D-β-idrossiacil-ACP 71

72 MAT H 72

73 73

74 1. acetil-coa CH 3 CH 3 2. malonil-coa 3. malonil-coa 4. malonil-coa SH SH 5. malonil-coa 6. malonil-coa 7. malonil-coa H 2 tioesterasi (TE) 8. malonil-coa CH2 C CH2 C S H SH 74

75 Bilancio energetico: 7 ATP (acetil-coa carbossilasi) 8 ATP (citrato liasi) 14 NADPH 75

76 acetil-coa carbossilasi (monomero) 76

77 77

78 AMP AMPK Insulin expression of: - citrate lyase -malic enzyme - acetyl-coa carboxylase - fatty acid synthase - G6PD, 6PGD - glycolytic enzymes -GLUT Glucagon 78

79 metformina 79

80 80

81 palmitoil-coa NADP + NADPH + H + citrato G6PD trasp. citrato citosol glucoso-6p 6-fosfogluconato mitocondrio citrato 81

82 Elongasi microsomale: 2 NADPH + 2 H + 2 NADP + palmitoil-coa stearoil-coa + C 2 malonil-coa CoA Elongasi mitocondriale: 2 NAD(P)H + 2 H + 2 NAD(P) + palmitoil-coa stearoil-coa acetil-coa CoA 82

83 Desaturasi (ret. endopl.): 9 desaturasi: indotta da insulina, repressa da PUFA, glucagone e adrenalina CH 3 ( ) n ( ) m C S-CoA 2 acil-coa desaturasi 2 H 2 2 cit. b5 (Fe 2+ ) 2 cit. b5 (Fe 3+ ) FAD cit. b5 reduttasi FADH 2 NAD(P)H + H + NAD(P) + CH 3 ( ) n CH CH ( ) m C S-CoA 83

84 N:B: in tutti i passaggi qui indicati l acido grasso è legato al coenzima A, e non è libero come appare qui, per semplicità di descrizione. Ulteriori insaturazioni nell uomo dopo il 9: 4 desaturasi 5 desaturasi 6 desaturasi (diomo-γ-linolenic acid) 84

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