Histological characteristics

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1 I tumori neuroendocrini del tratto gastro gastro--entero entero--pancreatico (GEP (GEP--NET) Stefano La Rosa, Silvia Uccella Anatomia Patologica Patologica,, Ospedale di Circolo e Università dell Insubria Varese

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3 Histological characteristics

4 Tumori ben differenziati Cellule monomorfe Mitosi: assenti o rare Necrosi: assente o focale Struttura: trabecolare, nidi, acinare, solida Carcinomi scarsamente differenziati Cellule atipiche Piccole vs grandi cellule Mitosi: numerose Necrosi: presente Struttura solida

5 GEP system stomach Midgut--hindgut Midgut

6 J Natl Cancer Inst 104:764,2012

7 Tumore Neuroendocrino (NeuroEndocrine Tumor NET)

8 Aspetti istologici caratteristici di sede NET duodenale a cellule producenti somatostatina NET a cellule EC ileale NET a cellule EC appendicolare NET a cellule L rettale S100 Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

9 Quali colorazioni immunoistochimiche eseguire? Marcatori neuroendocrini generali Sinaptofisina Cromogranina A Enolasi neurono specifica CD56 PGP 9.5 Marcatori recettoriali Recettore 2A della somatostatina Marcatori neuroendocrini specifici Marcatori di aggressività biologica Correlati alla sede della neoplasia CK19 CD117 Marcatori di sede PDX1 (pancreas) Isl 1 (pancreas) CDX2 (ileo(ileo-appendice) TTF1 (polmone)

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11 Quali colorazioni immunoistochimiche eseguire? Marcatori neuroendocrini generali Sinaptofisina Cromogranina A Enolasi neurono specifica CD56 PGP 9.5 Marcatori recettoriali Recettore 2A della somatostatina Marcatori neuroendocrini specifici Marcatori di aggressività biologica Correlati alla sede della neoplasia CK19 CD117 Marcatori di sede PDX1 (pancreas) Isl 1 (pancreas) CDX2 (ileo(ileo-appendice) TTF1 (polmone)

12 Somatostatin receptor 2A A

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14 Aspetti istologici di rilievo da riportare comunque nel referto diagnostico Angio-linfoinvasione Neuroinvasione Presenza di necrosi Livello di infiltrazione della parete Endocr Pathol 8:87-90,1997

15 Novità Grading G1 G1 G2 G2 G3 G3 Mitoses Ki67 index m<2 Ki67<2% 3%<< Ki67 Ki67<<20% 2< m <20 3% m >20 Ki67 >20%

16 Novità Grading G1 G1 G2 G2 G3 G3 Mitoses Ki67 index m<2 Ki67<3% Ki67<3 3%<< Ki67 Ki67<<20% 2< m <20 3% m >20 Ki67 >20%

17 Staging

18 ENETS TNM staging and survival Stomach GEP system Pancreas Midgut-hindgut Midgut-

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20 J Natl Cancer Inst 2012

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23 Carcinoma neuroendocrino (NeuroEndocrine Carcinoma NEC)

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25 SYN CgA Ki67 p53

26 Kang et al Small cell Small and large cell Large cell J Natl Cancer Inst 104:764,2012 Heetfeld et al stomach Shia et al Midgut--hindgut Midgut

27 Proliferation and differentiation

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29 Milione et al.,2016

30 MMS MSI MLH1

31 Morphological features MSI vs MSS NECs Large cell subtype Angionvasion I-LI P-LI CD117-IR Stage IV MSI MSS 54% 54% % 78% % 40%

32 MSI status p= Percent survival 100 MSI (n=10) MSS (n=72) months Milione et al., 2016

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34 Requisiti minimi di refertazione Aspetto morfologico (ben vs poco differenziato) Indice proliferativo Ki67-correlato Espressione dei marcatori neuroendocrini generali Espressione delle proteine MMR Livelli di infiltrazione Angioinvasione Stadio

35 Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) Mixed neuroendocrine--nonneuroendocrine neuroendocrine neoplasm (MiNEN MiNEN))

36 Gland forming and neuroendocrine neoplasm Both components are malignant An arbitrary established 30% of either component should be identified Adenocarcinoma with scattered NE cells is not categorized as MANEC

37 Volante et al. Virchows Arch 449: ,2006

38 MiNENs are a heterogeneous group of neoplasms Exocrine component Adenoma Adenocarcinoma Signet ring cell carcinoma Squamous cell carcinoma Acinar cell carcinoma Neuroendocrine component NET G1 NET G2 NET G3 NEC

39 Novità