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1 Contenuto della presentazione 1) CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI DELL APPENDICE, WHO ) MUCOCELE TUMORI MUCINOSI DELL APPENDICE PSEUDOMYXOMA PERITONEI 3) 2 CASI CLINICI 1

2 La nomenclatura e la classificazione di neoplasie mucinose dell appendice nonché di pseudomyxoma peritonei è da sempre controversa e soggetta frequenti a modifiche. BENIGNI: Tumori epiteliali dell appendice WHO 2010 (1) Polipo iperplastico Polipo dentellato sessile Adenoma tubulare/tubulo-villoso/villoso (cf. cistadenoma mucinoso) MALIGNI: Neoplasia Mucinosa Appendicolare di Basso grado (=LAMN) Adenocarcinoma ev. mucinoso (se > 50% del volume) (ev. cist-) Adenocarcinoma con cellule ad anello con castone Carcinoma indifferenziato Termine cist- non più raccomandato perché non indica categoria a parte (solo descrittivo) 2

3 Tumori epiteliali dell appendice WHO 2010 (2) NEOPLASIE NEUROENDOCRINE: Tumore neuroendocrino (NET): G1 (carcinoide) o G2 Carcinoma neuroendocrino (NEC): a piccole o a grandi cellule Carcinoide «goblet cell»* Cacinoma misto adenoneuroendocrino (progressione di *) Carcinoide tubulare (DD adenocarcinoma metastatico) Tumori non epiteliali dell appendice WHO 2010 (3) ALTRO: GIST Lipoma, neuroma Sarcoma di Kaposi, leiomiosarcoma Linfomi Metastasi 3

4 Mucocele Mucocele = appendice dilatata con accumulo di materiale mucoide nel lume diagnosi clinica/radiologia/macroscopica, ma NON istologica Eziologia: Infiammazione : - iperplasia epiteliale o polipo iperplastico - ostruzione p. es. da fecaloma o da endometriosi Neoplasie Classificazione neoplasie mucinose dell appendice (WHO 2010) mucocele Adenoma (mucinoso) con displasia di basso o di alto grado muscularis mucosae intatta limitato alla mucosa MAI muco alla superficie sierosa! «benigno!» Neoplasia Mucinosa di Basso grado dell Appendice (LAMN) muscularis mucosae sorpassata crescita «invasiva» espansiva, senza desmoplasia atrofia/fibrosi della s-m o della muscolare ev. muco disseca la parete ev. muco alla superficie sierosa, con o senza cellule epiteliali Adenocarcinoma (ev. mucinoso) crescita invasivainfiltrativa, con desmoplasia ev. muco alla superficie sierosa, con o senza cellule epiteliali 4

5 Pseudomyxoma peritonei Etiologia Adenoma? Adenocarcinoma? LAMN Low-grade Appendiceal Mucinous Neoplasm Termine per evitare di utilizzare la parola «adenoma» per lesioni ben differenziate che possono originare malattia diffusa = lesione di basso grado/potenziale di malignità non metastasi (VS carcinoma) ev. pseudomyxoma peritonei Il rischio è stadio dipendente 5

6 Pseudomixoma peritonei Accumulazione macroscopica di muco nella cavità peritoneale associata ad epiteli mucinosi Adenoma LAMN Adenocarcinoma Altro: mucinoso appendice mucinoso appendice adenoca mucinoso pancreas, stomaco, colo-retto, vie biliari, polmone, seno, tube, uraco LAMN e adenocarcinoma 6a-7a decade Clinica: - dolori addominali (DD appendicite) - massa addominale a volte ovarica (metastasi!*) - reperto incidentale *Tumore mucinoso borderline o adenocarcinoma mucinoso dell ovaia devono sempre in primo luogo far escludere una metastasi (primitivo: appendice, endocervice, stomaco, pancreas, ) 6

7 LAMN e adenocarcinoma Incidenza % delle appendicectomie (cf. NET/NEC %) M > F (USA) F > M (Olanda) possono recidivare sottoforma di pseudomyxoma peritonei LAMN e adenocarcinoma Alla superficie peritoneale dell appendice: rischio di recidiva/ pseudomixoma prognosi Né muco né cellule neoplastiche Muco acellulato (campionamento?) 4-8% Muco e cellule neopl. con displasia di basso grado: 30-75% * Muco e cellule neopl. con displasia di alto grado *sopravvivenza a 5 anni: 75% sopravvivenza a 10 anni: 50% 7

8 Prognostic Significance of Localized Extra-Appendiceal Mucin Deposition in Appendiceal Mucinous Neoplasms Yantiss RK1, Shia J, Klimstra DS, Hahn HP, Odze RD, Misdraji J. Am J Surg Pathol Feb;33(2): pazienti con tumori appendicolari mucinosi e depositi di mucina periappendicolari 50 (77%) senza cellule tumorali nel muco periappendicolare 2 (4%) recidiva come pseudomyxoma peritonei possibilità che le cellule tumorali non siano state campionate (non in toto) 15 (23%) con rare cellule tumorali (1-12 aggregati) nel muco periappendicolare 5 (33%) con recidive (p=0.03) come ascite mucinosa; 1 decesso per la malattia Follow up (media 48 mesi) Pseudomyxoma peritonei DEFINIZIONE = sindrome/malattia neoplastica caratterizzata da disseminazione progressiva di tumore mucinoso e di ascite mucinosa nell addome e nella pelvi, con origine essenzialmente appendicolare raro: incidenza 1-2 su un milione malattia «orfana» ed enigmatica età : >40 anni, media 53 clinica: segni e sintomi aspecifici dg sovente a stadi avanzati decorso indolente ma fatale senza terapia recidive frequenti 8

9 Pseudomixoma peritonei classificazione (WHO 2010) con displasia di basso grado (più frequente): LAMN cellule epiteliali nel muco: rare lembi, piccoli nidi o papille atipie blande (quasi aspetto benigno!), mitosi rare ev. muco nel citoplasma con displasia di alto grado (meno frequente): adenocarcinoma mucinoso cellule epiteliali nel muco: numerose formano lembi, piccoli nidi o strutture cribriformi invasione estensiva di organi sotto giacenti atipie moderate a importanti (almeno focalemente), ev. mitosi ev. muco nel citoplasma o cellule ad anello con castone Pseudomyxoma peritonei distribuzione delle cellule tumorali Le cellule tumorali si localizzano in siti specifici riassorbimento ascite (omento, emidiaframma dx) stasi di fluido (pelvi) immobilità (legameto di Treitz, meso-sigmoide) Alcuni siti sono relativamente risparmiati mesentere intestino tenue (verosimilmente in ragione della continua peristalsi) 9

10 Trattamento pseudomyxoma peritonei Prima a scopo «palliativo» debulking ripetitivo +/- CT iv o intraperitoneale (in adiuvante o se recidiva) Attualmente trattamento agressivo «curativo»: centro di esperienza peritoneal stripping (scopo: citoriduzione completa) resezione organi coinvolti CT ipertemica intraperitoneale +/- ulteriori cicli di CT intraaddominale e sistemica Fattori che influenzano positivamenete l outcome dell intervento chirurgico Selezione dei pazienti tumori low grade intestino tenue risparmiato (favorisce resezione completa) Pazienti senza anteriorità chirurgiche addominali Possibilità di ottenere citoriduzione completa Esperienza del centro 10

11 With multidisciplinary approach : - median survival 16.3 years - median progression-free survival rate 8.2 years and 15-year survival rates 63% and 59%, respectively Secreted mucin: MUC2, MUC5AC e MUC5B interest for development of mucin-targeted therapies promising avenue for futre research 11

12 LAMN HAMN 12

13 Caso clinico (1): Signor C. F., Agosto 2014 Appendicectomia per diagnosi clinica di appendicite acuta MACRO 13

14 foto foto 14

15 Diagnosi caso clinico (1) (B ) Appendicectomia: neoplasia mucinosa di basso grado dell appendice (LAMN), condizionante mucocele; presenza di muco acellulato nella sottomucosa; margine di resezione indenne; appendicite acuta con periviscerite fibrino-suppurativa. Nei numerosi prelievi analizzati, assenza di muco e di epiteli neoplastici in sede extra-appendicolare. Assenza di crescita invasiva. 15

16 Caso clinico (2) : Signora M. W., Giugno 2014 Resezione del colon destro per diagnosi clinica di appendicite perforata coperta, diagnosticata 3 settimane prima Recidiva dei sintomi dopo terapia antibiotica Alla laparoscopia: - fuoriuscita di muco e pus - ovaie senza particolarità Mucocele? Tumore mucinoso? 16

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20 Diagnosi caso clinico (2) (B ) Resezione colo destro: adenocarcinoma ben differenziato (G1) insorto in adenoma tubulovilloso dell appendice ; infiltrazione della tonaca muscolare; mucocele condizionante perforazione e peritonite ; presenza di muco associato ad epiteli neoplastici alla superfice sierosa; assenza di angioinvasione o di infiltrazione perineurale; budding tumorale assente; margini di resezione indenni; 15 linfonodi senza metastasi (0/15). Diagnosi caso clinico (2) (B ) La definizione dello stadio in situazioni di questo tipo è controversa : pt2 o pt4? Favoriamo uno stadio pt2 e consideriamo la presenza di muco associato ad epiteli neoplastici sulla sierosa riconducibile a perforazione di mucocele. Stadio: pt2, pn0, V0, Pn0, G1 20

21 Follow-up Febbraio 2015 Notizia clinica di carcinosi peritoneale da biopsiare? DD - pseudomyxomaperitonei con displasia basso/alto grado - adenocarcinoma invasivo Colonoscopia di controllo alla ricerca di recidiva locale: polipo del mocone colico biopsie/exeresi monconi colico e ileale: diagnosi (B ): assenza di tessuto neoplastico Follow-up Agosto 2015 Esami immunoistochimici: MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6 : espressione presente Analisi di patologia molecolare (B ) per ricerca di instabilità dei microsatelliti il tumore è classificato STABILE Gli adenocarcinomi dell appendice (mucinosi o non mucinosi) hanno quasi sempre microsatelliti stabili. Solo rari casi (2 pubblicati) con miscrosatelliti instabili. Mutazioni frequentemente trovate in adenomi e adenocarcinomi dell appendice: BRAF, KRAS, APC 21

22 Follow-up Agosto 2015 Analisi di patologia molecolare (B ) BRAF, KRAS e PIK3CA: assenza di mutazioni Caso bonus Biopsie peritoneali (F, 84 anni) con «carcinosi peritoneale» 22

23 Diagnosi: neoplasia mucinosa di basso grado condizionante pseudomyxoma peritonei. Si consideri in primo luogo un origine appendicolare MSH6 Conclusione: informazioni del referto istologico in caso di neoplasie mucinose dell appendice Tipo di lesione: - assenza di invasione ADENOMA - crescita pushing LAMN - crescita invasiva (pt ) ADENOCARCINOMA Margine di resezione PER LAMN E ADENOCARCINOMA: Presenza o no di mucina alla superfice peritoneale se sì con o senza cellule epiteliali neoplastiche associate se sì con displasia di basso o di alto grado Appendice deve essere inclusa in toto 23

24 Grazie per la vostra attenzione! 24