Esami in gravidanza. Quesiti Clinico-Assistenziali anno5, n.6, settembre 2013

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1 Quale evoluzione hanno avuto le leggi per la tutela della gravidanza?...2 Quali sono le linee guida delle società scientifiche?...4 Come si definisce una gravidanza a basso rischio?...5 Quali sono gli esami di laboratorio consigliati nel corso della gravidanza?...7 Quali sono gli esami di laboratorio da eseguire prima del concepimento?...16 Quali sono nel decreto ministeriale del 1998 le indicazioni alla diagnosi prenatale?...18 Per richiedere chiarimenti sui contenuti di questo corso si può scrivere a fado@saepe.it Editore Zadig via Ampére 59, Milano segreteria@zadig.it tel.: fax: Quesiti Clinico-Assistenziali anno5, n.6, settembre 2013 Direttore: Pietro Dri Redazione: Nicoletta Scarpa Autore dossier: Paolo Gastaldi Aggiornamento 2013: Valeria Veggiato

2 1. Quale evoluzione hanno avuto le leggi per la tutela della gravidanza? Punti chiave Il decreto ministeriale del 13 aprile 1995 Il decreto ministeriale del 20 ottobre 1998 In sintesi Prima del 1995 la normativa sugli esami in gravidanza lasciava un ampio margine di prescrizione al ginecologo. Il 13 aprile 1995 è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale un decreto del Ministero della salute che regolava gli esami in gravidanza. Il decreto ministeriale del 1995 non è più in vigore. Attualmente il riferimento è il decreto ministeriale del 20 ottobre 1998 per l esecuzione degli esami in gravidanza. Prima del 1995 la normativa sugli esami in gravidanza lasciava un ampio margine di prescrizione al ginecologo, ma vi erano due problemi emergenti: la mancanza di protocolli clinici sulla gravidanza riconosciuti a livello nazionale e la disparità di trattamento a causa delle convinzioni del ginecologo curante. 1 Il 13 aprile 1995 è stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale un decreto del Ministero della salute che regolava gli esami in gravidanza. 2 Il decreto ministeriale, che ora non è più in vigore, conteneva quattro articoli e tre allegati e si riferiva al Piano Sanitario Nazionale , in particolare al progetto obiettivo La tutela materno-infantile. Articolo 1 (non in vigore) Le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le prestazioni specialistiche, fruite presso le strutture pubbliche, compresi i consultori familiari, convenzionate o accreditate dal Servizio sanitario nazionale, per le quali non viene applicata la quota di partecipazione alla spesa sono quelle indicate nei protocolli allegati, che formano parte integrante del presente decreto. Per prestazioni specialistiche devono intendersi le visite mediche periodiche ostetrico-ginecologiche, nonché quelle richieste da condizioni patologiche emerse durante la gravidanza, a causa della gravidanza o preesistenti a essa. Articolo 2 (non in vigore) Le richieste di esami specialistici secondo i protocolli allegati sono effettuate di regola dai medici di medicina generale o direttamente dagli specialisti convenzionati, accreditati o dagli specialisti operanti presso i consultori familiari e presso gli altri presidi territoriali e ospedalieri dell Unità sanitaria locale. Nei casi di gravi - danza a rischio, compresi quelli individuati nell allegato C, l attestazione di gravidanza a rischio va apposta sulla richiesta di esame da parte di uno specialista in ostetricia e ginecologia ambulatoriale, consultoriale o ospedaliero. Allegato A L allegato A conteneva il Protocollo diagnostico per la tutela della maternità responsabile prima del concepimento e in caso di aborto ripetuto o di pregresse patologie della gravidanza con morte perinatale. Allegato B L allegato B riportava il Protocollo diagnostico degli esami non sottoposti a partecipazione di spesa della gravidanza con un capitolo dedicato al rischio di malattie genetiche e una nota di notevole importanza: In ogni caso di patologie diverse preesistenti o insorte durante la gravidanza (patologie infettive che possono indurre fetopatie, diabete gestazionale, gestosi, eccetera) l esonero per la partecipazione alla spesa si estende alle visite specialistiche e alle prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio ritenute necessarie dal medico curante o dallo specialista. Allegato C L allegato C conteneva il Protocollo per la Sindrome gestosica e per le gravide ipertese

3 Il decreto ministeriale del 1995 è stato superato dalla normativa seguente con un salto epocale nella normativa sugli esami in gravidanza. Il testo è stato scritto da medici e legislatori con una chiara visione a favore del - la tutela della maternità e dei diritti delle donne in gravidanza. Dopo tre anni, il 20 ottobre 1998, è stato pubblicato un decreto legge, che è la base normativa per l esecuzione degli esami di laboratorio in gravidanza. 3 La legge contiene quattro articoli e tre allegati. I primi due articoli sono rilevanti in termini clinici. Articolo 1 Sono escluse dalla partecipazione al costo le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le altre prestazioni specialistiche per la tutela della maternità indicate dal presente decreto e dagli allegati, che ne formano parte integrante, fruite presso le strutture sanitarie pubbliche e private accreditate, ivi compresi i consultori familiari. Sono comunque escluse dalla partecipazione al costo le visite mediche periodiche ostetrico-ginecologiche. Articolo 2 In funzione preconcezionale sono escluse dalla partecipazione al costo le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le altre prestazioni specialistiche necessarie per accertare eventuali difetti genetici, prescritte dallo specialista alla coppia, se l anamnesi riproduttiva o familiare della coppia evidenzia condizioni di rischio per il feto. Sono escluse dalla partecipazione al costo le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le altre prestazioni specialistiche necessarie e appropriate per le condizioni patologiche che comportino un rischio materno o fetale, prescritte di norma dallo specialista. Sono escluse dalla partecipazione al costo le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le altre prestazioni specialistiche, necessarie e appropriate per la diagnosi prenatale, nelle specifiche condizioni di rischio indicate dall allegato C, prescritte dallo specialista. In presenza delle condizioni di rischio, le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e di altre prestazioni specialistiche devono indicare la diagnosi o il sospetto diagnostico. Allegato A L allegato A contiene il Protocollo diagnostico per la tutela della maternità responsabile prima del concepi - mento e in caso di aborto ripetuto o pregresse patologie della gravidanza con morte perinatale. Allegato B L allegato B riporta le prestazioni specialistiche per il controllo della gravidanza fisiologica, escluse dalla partecipazione al costo. Allegato C L allegato C contiene le indicazioni alla diagnosi prenatale (desunte dalle linee guida per i test genetici approvate dal Comitato nazionale per la biosicurezza e le biotecnologie della Presidenza del Consiglio dei ministri). Bibliografia 1. Decreto del Ministro della sanità 14 aprile 1984: "Protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza e a tutela della maternità responsabile". 2. Aggiornamento del decreto ministeriale 14 aprile 1984 recante: "Protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza ed a tutela della maternità responsabile". Decreto Ministeriale - Ministero della Sanità- 6 marzo Pubblicato nella GU 13 aprile 1995, n Aggiornamento del decreto ministeriale 6 marzo 1995 concernente l aggiornamento del decreto ministeriale 14 aprile 1984 recante i protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza ed a tutela della maternità." Decreto Ministeriale - Ministero della Sanità - 10 settembre Pubblicato nella GU n 245 del

4 2. Quali sono le linee guida delle società scientifiche? Punti chiave Le linee guida italiane Le linee guida internazionali In sintesi In letteratura esistono quattro documenti che affrontano, in modo integrale, il tema degli esami clinici in gravidanza: le linee guida della gravidanza fisiologica del Ministero della salute (2011), la linea guida Antenatal care del NICE inglese (2010), le linee guida nazionali di riferimento dell Agenzia per i servizi sanitari regionali (2004), una revisione delle procedure efficaci in medicina prenatale pubblicate dalla sezione europea dell Organizzazione mondiale della sanità (2005). Il Ministero della salute ha pubblicato nel 2011 le linee guida della gravidanza fisiologica. 1 La linea guida valuta l accuratezza e l efficacia degli screening e l appropriatezza di interventi per la valutazione dell accrescimento del benessere fetale e per l assistenza di particolari condizioni cliniche, come la presentazione podalica o la gravidanza a termine. Altre sezioni del documento sono dedicate agli stili di vita, al trattamento dei comuni sintomi e all esame clinico della gestante. La linea guida considera altri due temi centrali nell assistenza alla gravidanza: l organizzazione delle cure con un analisi dell efficacia della continuità dell assistenza e i contenuti e le modalità della comunicazione fra la donna e il professionista. Le indicazioni della linea guida sono poi tradotte in sintesi nell Agenda della gravidanza. Il National Institute of Clinical Excellence (NICE) 2 britannico ha aggiornato nel 2010 le linee guida del 2003 con la NICE clinical guideline 62 Antenatal care. Principio base della linea guida è che la gravidanza è un evento fisiologico, durante il quale tutti gli interventi effettuati devono essere basati su benefici documentati e accettati dalla donna stessa. Gli scopi della linea guida sono quindi: fornire indicazioni sulle migliori pratiche da mettere in atto nella cura di una gravidanza fisiologica in una donna sana; fornire indicazioni basate sulle ultime prove di letterature alle donne e agli operatori sanitari per effettuare le scelte migliori in determinate circostanze. L Agenzia per i servizi sanitari regionali (ASSR), 3 ha pubblicato nel 2004 le linee guida nazionali di riferimento sull Assistenza alla gravidanza e al parto fisiologico. Il documento approfondisce l educazione sanitaria preconcezionale, le indicazioni per la consulenza genetica, l identificazione del rischio ostetrico, gli obiettivi e le metodologie di sorveglianza delle gravidanze a basso rischio, le malattie infettive in gravidanza. Nel 2005 la Sezione europea dell Organizzazione mondiale della sanità 4 ha pubblicato una revisione delle procedure efficaci in medicina prenatale. Con una ricerca ad ampio raggio di tutti gli studi randomizzati, delle metanalisi, delle revisioni Cochrane, del parere di società scientifiche e di esperti, gli autori hanno distinto le prestazioni in efficaci, non efficaci e da valutare. Bibliografia 1. Ministero della Salute. Linee Guida per la gravidanza fisiologica. Aggiornamento National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Antenatal Care. Clinical Guideline Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali. Assistenza alla gravidanza e al parto fisiologico. Linee guida nazionali di ri - ferimento. Agenas World Health Organization Europe. What is effectiveness of antenatal care. WHO

5 3. Come si definisce una gravidanza a basso rischio? Punti chiave Gravidanza fisiologica e a basso rischio Il ruolo dell ostetrica Il rischio ostetrico in gravidanza In sintesi La gravidanza è un evento fisiologico e si definisce a basso rischio se la possibilità di un esito patologico per la madre e per il bambino non supera quella esistente nella popolazione generale delle gestanti. La differenza filosofica tra chi considera la gravidanza pura fisiologia e chi parla di basso rischio è spesso incolmabile. Il ruolo dell ostetrica è fare prevenzione senza eccessi diagnostici e terapeutici. Un metodo equilibrato è l analisi sequenziale del rischio in base al periodo di gravidanza. La gravidanza è un evento fisiologico e si definisce a basso rischio se la possibilità di un esito patologico per la madre e per il bambino non supera quella esistente nella popolazione generale delle gestanti. 1 La differenza filosofica tra chi considera la gravidanza pura fisiologia e chi parla di basso rischio è spesso in - colmabile. I fautori del basso rischio ritengono che la gravidanza e il parto, pur essendo eventi fisiologici, possono complicarsi in modo non prevedibile e con conseguenze gravi per la donna. Per questo motivo è consigliabile un comportamento di sorveglianza medica, strumentale e di laboratorio rivolto alla prevenzione e alla diagnosi precoce delle patologie di più frequente comparsa. Il pericolo è trasformare la gravidanza in una malattia e applicare programmi di assistenza prenatale non ispirati alla medicina delle prove. Il ruolo dell ostetrica è di fare prevenzione, senza eccessi diagnostici e terapeutici. Un metodo equilibrato è l analisi sequenziale del rischio in base al periodo di gravidanza: nel primo trimestre si verifica la condizione materna, il rischio genetico, il rischio di contrarre malattie infettive pericolose per il feto, il rischio di patologia tromboembolica e di aborto; nel secondo trimestre si cerca di escludere la presenza di malformazioni fetali e di malattie materne, infettive, metaboliche ed ematologiche; nel terzo trimestre ci sono i problemi di crescita fetale, il rischio di parto prematuro, le alterazioni della pressione arteriosa materna e le altre patologie materne. Il parto si definisce a basso rischio se l epoca gestazionale è tra la 37 e la 42 settimana, il feto è singolo in presentazione cefalica, il peso fetale stimato tra i e i grammi, sono assenti sia iposviluppo grave sia malformazioni fetali, il travaglio è spontaneo, il liquido amniotico è chiaro, la rottura delle membrane è avvenuta da meno di 24 ore, la placenta è normalmente inserita e non ci sono patologie materne. Condizioni per definire un gravidanza a medio-alto rischio 2 cardiopatie ipertensione patologie renali patologie endocrine, incluso il diabete insulino-dipendente patologie psichiatriche (trattate con farmaci) patologie ematologiche patologie autoimmuni epilessia asma grave neoplasie uso di droghe infezione da HIV e HBV BMI >30 kg/m 2 o <18 kg/m 2 elevato rischio di sviluppare complicanze (per esempio età >40 anni e fumatrici, adolescenti e donne con carenza di supporto sociale) Bibliografia 1. Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali. Assistenza alla gravidanza e al parto fisiologico. Linee guida nazionali di ri - ferimento. Agenas National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Antenatal Care. Clinical Guideline 2010;

6 4. Quali sono gli esami di laboratorio consigliati nel corso della gravidanza? Punti chiave Screening delle malattie ematologiche Screening delle anomalie fetali Screening delle malattie infettive Screening del diabete gestazionale In sintesi Gli screening eseguiti in gravidanza riguardano le malattie ematologiche (emoglobinopatie, anemia, isoimmunizzazione Rh), le anomalie fetali (sindrome di Down) e le malattie infettive (HIV, HBV, rosolia, toxoplasmosi, batteriuria, sifilide). Occorre inoltre verificare che non insorgano problemi clinici come il diabete gestazionale. Per valutare l andamento della gravidanza è necessario sia richiedere alla donna gli esami del sangue rispettando un vero e proprio calendario (vedi tabella 1) sia controllare la crescita del feto con l ecografia. In questo dossier verranno presi in esame solo gli screening di laboratorio. Tabella 1. Esami raccomandati nel corso della gravidanza confronto NICE e Ministero della salute Settimana di gestazione NICE 1 Idealmente 10 settimane di gestazione Gruppo sanguigno e fattore Rh; Test di Coombs indiretto; Screening anemia ed emoglobinopatie; HBV, HIV; Rubeotest; Test sifilide; Esame urine e proteinuria; Ecografia ostetrica; Toxotest Linee guida gravidanza fisiologica 2011 Ministero della Salute 2 PRIMO TRIMESTRE Idealmente 10 settimane di gestazione Gruppo sanguigno e fattore Rh; Test di Coombs indiretto; Screening anemia ed emoglobinopatie; HIV; Rubeotest; Test sifilide; Esame urine e proteinuria; Ecografia ostetrica; Toxotest SECONDO TRIMESTRE D.M. 10 SETTEMBRE 1998* (esami in esenzione) Entro 13 settimane di gestazione Emocromo; Gruppo sanguigno e fattore Rh; Test di Coombs indiretto; VDRL-TPHA; Toxotest (se IgG negative ripetere ogni giorni fino al parto); Rubeotest (se IgG negative); Transaminasi; Glicemia; HIV; Esame urine; Ecografia ostetrica Emocromo; Esame urine Ecografia ostetrica Rubeotest e toxotest (se IgG negative) OGTT (se fattori di rischio) Esame urine; Ecografia ostetrica Ecografia ostetrica Glicemia; Esame urine Screening anemia Test di Coombs indiretto TERZO TRIMESTRE Emocromo Rubeotest e toxotest (se IgG negative) HIV, HBV, VFRL, TPHA Esame urine; Emocromo; Ecografia ostetrica Emocromo; Esame urine; HBV, Tampone vagino-rettale per GBS HCV, HIV; Tampone vaginorettale per GBS Esame urine *Aggiornamento del d.m. 6 marzo 1995 concernente l aggiornamento del d.m. 14 aprile 1984 recante protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza e a tutela della maternità. (Pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 20 ottobre 1998, n. 245) Screening delle malattie ematologiche Gruppo e fattore Rh All inizio della gravidanza è importante identificare il gruppo sanguigno e il fattore Rh nelle gravide per prevenire la malattia emolitica del neonato, patologia responsabile di ittero, anemia grave, scompenso cardiaco e morte perinatale. Circa il 15% delle gestanti sono Rh negative. In tutte le donne, indipendentemente dal loro stato Rh, deve essere ricercata la presenza di anticorpi atipici anti emazie (test di Coombs) nel primo trimestre e a 28 settimane

7 L immunoprofilassi anti-rh(d) deve essere offerta di routine a tutte le donne in gravidanza Rh(D) negative non sensibilizzate a 28 settimane. 2 Anemia L emocromo è l esame richiesto per valutare l anemia. L anemia da carenza di ferro è la forma di anemia più comune tra le gestanti perché durante la gravidanza da un lato si ha una maggiore richiesta di ferro da parte del feto e della placenta e dall altro si ha un effetto di diluizione dovuto all aumento del volume del plasma materno (aumenta fino al 50%) e del numero dei globuli rossi (aumenta gradualmente fino a circa il 20% in più). Ne consegue una riduzione della concentrazione dell emoglobina. Questo comportamento fisiologico può determinare anemia da carenza di ferro. In caso di anemia può essere utile valutare anche la ferritina che rappresenta il ferro di deposito. 1 L emocromo dovrebbe essere effettuato all inizio della gravidanza e alla ventottesima settimana. Se il valore dell emoglobina è sotto gli 11 g/100 ml nel primo trimestre e sotto 10,5 g/100 ml alla ventottesima settimana occorre valutare se è opportuna l integrazione di ferro. 1,2 Gli esami devono essere effettuati precocemente, al primo appuntamento; successivamente devono essere ripetuti a 28 settimane per disporre di un tempo adeguato per il trattamento, se necessario, e a settimane. 2 Emoglobinopatie In epoca preconcezionale, a tutte le donne devono essere assicurati counselling e test in grado di identificare le portatrici di emoglobinopatie (anemia falciforme e talassemia). Se mai eseguito prima, lo screening per le emoglobinopatie deve essere effettuato entro le 10 settimane. Il test indicato è la cromatografia liquida ad alto rendimento (HPLC), da effettuare se l emoglobina corpuscolare media (MCH) è inferiore a 27 picogrammi/cell. Se la donna è identificata come portatrice di una emoglobinopatia, counselling e screening devono essere tempestivamente offerti anche al partner. Qualora anche il padre sia portatore sano, è possibile valutare con la villocentesi o con l amniocentesi se il bambino ha la forma di anemia mediterranea più grave o talassemia major (malattia di Cooley). 1,2 Screening delle anomalie fetali La diagnosi precoce di anomalie fetali consente ai genitori di prepararsi psicologicamente al parto, organizzandolo in una struttura dotata di terapia intensiva neonatale, di valutare eventuali terapie intrauterine o di riflettere sull eventualità di un interruzione della gravidanza. In ogni caso non ci sono prove di efficacia dell ecografia di routine nel primo trimestre, confrontata con quella eseguita nel secondo trimestre, nell individuare malformazioni fetali maggiori. Non si osservano neppure differenze in altri esiti clinicamente rilevanti. 2 L epoca gestazionale indicata per eseguire lo screening ecografico delle anomalie fetali è tra la settimana 18 e la settimana 20+6 giorni di gestazione. E necessario informare le donne riguardo la limitazione dell indagine ecografica eseguita di routine e del fatto che il tasso di rilevazione varia con il tipo di anomalia fetale, l indice di massa corporea della donna e con la posizione del neonato al momento dell indagine. Se nel corso dell eco - grafia vengono rilevate delle anomalie, la coppia deve essere adeguatamente informata per permettere una scelta consapevole. L ecocardiografia fetale con la visualizzazione delle quattro camere è un indagine raccomandata nel corso dell ecografia, mentre non è raccomandato l uso di routine della translucenza nucale per l identificazione di anomalie cardiache e l abbinamento del dosaggio dell alfa feto proteina con la translucenza nucale per la de - terminazione del rischio di difetti del tubo neurale. 1 Sindrome di Down La diagnosi prenatale per la sindrome di Down deve essere offerto a tutte le donne alla fine del primo trimestre (entro 13 settimane di gestazione + 6 giorni), e tutte le donne devono comprendere che eseguire il test è una scelta del tutto personale. Se la donna si presenta alla prima visita in un epoca che non consente l esecuzione del test, è possibile effettuare il test successivamente (15 settimane + 0 giorni e 20 settimane + 0 giorni). 1,2 Il test combinato che comprende la translucenza nucale, la gonadotropina corionica umana, la proteina plasmatica A associata alla gravidanza deve essere offerto tra 11 settimane +0 giorni e 13 settimane + 6 giorni. Nel caso la misurazione della translucenza nucale sia difficoltosa per la posizione del feto o a causa di un in - dice di massa corporea materno ai limiti superiori o elevato, si può proporre alla donna l esecuzione del triplo test o del test quadruplo, tra 15 e 20 settimane di gestazione

8 Il valore predittivo del dosaggio dell ormone lattogeno placentare (HPL) rispetto benessere fetale è opinabile, in quanto valori bassi di HPL sono stati rilevati anche in gravidanze fisiologiche. 3 Screening delle malattie infettive Batteriuria asintomatica Si tratta della colonizzazione batterica del tratto urinario senza sintomatologia. La prevalenza tra le donne in gravidanza è compresa tra il 2% e il 5%, ed è associata a parto pretermine, pielonefrite e basso peso alla nascita. All inizio della gravidanza deve essere proposto lo screening per la batteriuria asintomatica basato sull urinocoltura, con campione prelevato dal mitto intermedio. I professionisti devono informare la donna circa la corretta raccolta, la conservazione e il trasporto del campione. Non ci sono prove certe sull utilità di ripetere l urinocoltura nel secondo e nel terzo trimestre. Per porre una diagnosi di batteriuria è necessario il rilievo di almeno 105 Unità Formanti Colonie/ml su due campioni successivi di urine positivi per lo stesso germe. Nelle donne in cui, nel corso della gravidanza, si riscontra la presenza di batteriuria all esame delle urine è opportuno ripetere l urinocoltura. 2 Modalità di raccolta del campione di urina Effettuare un accurata pulizia delle mani e dei genitali esterni con acqua e sapone; non utilizzare disinfettanti Iniziare a urinare nel water per scartare il primo getto di urine Trattenersi e aprire il contenitore sterile Urinare nel contenitore (mitto intermedio) cercando di non bagnare i bordi e di non contaminarli con le mani Riavvitare il coperchio subito dopo avere urinato Portare il campione di urina in laboratorio al più presto o conservarlo a 4 C (frigorifero) fino a un massimo di 12 ore Vaginosi batterica La vaginosi batterica è causata dall abnorme crescita di specie anaerobiche e aerobiche facoltative ( Mobiluncus, Gardnerella vaginalis, Prevotella, Mycoplasma hominis) nell ambiente vaginale, associata alla carenza di flora lattobacillare. Conseguentemente, si verifica una riduzione dell acidità vaginale, accompagnata nei casi sintomatici da perdite, anche maleodoranti1. Nel 50% dei casi la vaginosi batterica in gravidanza è asintomatica ed è associata a parto pretermine, con un rischio 1,85 volte maggiore. 2 I test di screening non vanno però offerti alle donne asintomatiche e senza fattori di rischio per parto preter - mine poiché non diminuiscono il rischio di parto pretermine e di altri esiti avversi della gravidanza. 2 Fattori di rischio per le infezioni sessualmente trasmesse (IST) 1 Contatto sessuale con persona o persone con riconosciuta IST Età 25 anni in persona sessualmente attiva Nuovo partner sessuale o più di due partner sessuali nel corso dell anno precedente Persona che ha avuto più relazioni anche monogamiche Nessuna contraccezione o utilizzo esclusivo di metodi contraccettivi non di barriera (per esempio, contraccettivi orali o dispositivo intrauterino) Abuso di alcol o assunzione di sostanze chimiche (per esempio, marijuana, cocaina, ecstasy, metamfetamina), soprattutto se associato a pratiche sessuali non sicure (per esempio, sesso non protetto orale, genitale o anale; sesso con contaminazione ematica, compreso sadomasochismo; condivisione di oggettistica erotica) Prostituzione e clienti di prostitute/i Sesso di sopravvivenza: scambio di sesso per soldi, droga, un riparo o cibo Vita di strada, senza fissa dimora Partner sessuale anonimo (per esempio, conosciuto in internet, rave party) Vittima di violenza sessuale/abuso Precedente IST - 8 -

9 Chlamydia trachomatis Si tratta della più comune infezione sessualmente trasmessa e con elevata percentuale di soggetti asintomatici (70%-75%). Se non trattata, può condurre a conseguenze come malattia infiammatoria pelvica (PID, Pelvic Inflammatory Disease), infertilità, gravidanza extrauterina (GEU) e dolore pelvico cronico. Lo screening per Chlamydia trachomatis deve essere offerto alle donne in gravidanza con fattori di rischio riconosciuti alla prima visita prenatale e deve essere eventualmente ripetuto nel terzo trimestre. 2 Citomegalovirus (CMV) L infezione congenita da citomegalovirus (CMV) avviene per trasmissione verticale dalla madre al feto. L infezione materna può essere classificata in: primaria: quando è acquisita per la prima volta durante la gravidanza; secondaria o ricorrente: quando avviene per riattivazione del virus latente o reinfezione da un nuovo ceppo. In Italia la sieroprevalenza è circa dell 80%: gran parte delle donne ha quindi già avuto un infezione primaria. Una volta avvenuta, l infezione da CMV si mantiene latente per tutta la vita e si può riattivare periodica - mente. La storia naturale dell infezione non è ancora ben compresa. L infezione primaria è asintomatica nel 90% circa dei casi, mentre nel 10% circa dei casi si manifesta con una sindrome similinfluenzale o con un quadro simile a mononucleosi. Gli esami di laboratorio possono mostrare linfocitosi e aumento delle transaminasi. La trasmissione verticale dalla madre al feto non avviene sempre: il rischio è del 30%-40% nella forma primaria e dello 0,5%-2% nella forma secondaria (ma i dati su questa seconda possibilità sono ridotti). L inci - denza di sieroconversione in gravidanza per infezione primaria è in letteratura dell 1-2%. Le persone che per professione si occupano della cura dei bambini in comunità, specie se di età inferiore ai tre anni (nidi, asili, eccetera) e i genitori degli stessi bambini rappresentano popolazioni a maggior rischio di infezione. Non è stata finora confermata una correlazione tra epoca gestazionale in cui la madre contrae l infezione e la probabilità di trasmissione. E stato ipotizzato un maggior rischio di gravità della malattia congenita in caso di infezione nel primo trimestre, ma mancano studi di conferma. Se la trasmissione materno-fetale avviene, i neonati con infezione congenita possono essere: asintomatici (85%-90%), il 10% circa dei quali presenterà sequele tardive, nella maggior parte dei casi un difetto uditivo neurosensoriale, eccezionalmente un ritardo mentale; sintomatici (10-15%), il 90% circa dei quali svilupperà sequele neurosensoriali, ritardo mentale, ritardo psicomotorio, disturbi dell apprendimento, autismo, ipotonia, paresi, epilessia, difetti di vista e udito. Le sequele neonatali per un infezione materna secondaria sembrano essere meno gravi. Per esempio, la frequenza di deficit uditivo nei neonati da madri con infezione primaria o secondaria è simile, circa 10%, ma la gravità e la progressione del difetto sono maggiori nei primi, nei quali si associano più frequentemente altri deficit (50% rispetto a 10%) rispetto ai nati da madre con infezione ricorrente. Per quanto riguarda il trattamento, non sono disponibili farmaci di provata efficacia e sicurezza per la prevenzione della trasmissione o il trattamento dell infezione da citomegalovirus. Sono in corso studi sull utilizzo di gammaglobuline anti-cmv specifiche nelle donne che contraggono l infezione in gravidanza così da ridurre la frequenza di infezione congenita. Attualmente l uso di questi farmaci non è stato confermato da studi clinici controllati. In conclusione, considerando l alta sieroprevalenza dell infezione nella popolazione italiana, la ridotta gravità delle sequele neonatali conseguenti a una infezione materna secondaria e l assenza di trattamenti di provata efficacia, sia per ridurre il rischio di trasmissione verticale sia per ridurre le conseguenze di un infezione congenita, lo screening dell infezione da citomegalovirus non deve essere offerto alle donne in gravidanza poiché non ci sono prove di efficacia a supporto dell intervento. 2 HBV, HCV e HIV L epatite B (HBV) è una delle maggiori cause di cirrosi epatica e di carcinoma epatocellulare: si stimano nel mondo 350 milioni di soggetti con infezione cronica. Il virus dell epatite B è presente nel sangue e in altri li - quidi biologici (saliva, sperma, secrezioni vaginali, lacrime) e può essere trasmesso da un soggetto all altro in vari modi: per via orizzontale, per esposizione parenterale apparente e inapparente, attraverso i rapporti ses - suali e per via verticale da madre a figlio. Il rischio di trasmissione perinatale da madre a figlio arriva fino al 90% nei neonati di madre HBsAg e HBeAg positiva, mentre è di circa il 10-20% 3 nei neonati di madri solo - 9 -

10 HBsAg positive. Quindi praticamente tutti i neonati che acquisiscono l infezione in epoca perinatale sviluppano poi un infezione cronica. Lo screening (identificazione nel sangue dell HBsAg) deve essere eseguito nel primo trimestre, per consentire approfondimenti (HBeAg) nel caso di positività, vaccinazione delle donne a rischio e identificazione precoce dei neonati che necessiteranno profilassi o vaccinazione. In Italia, Francia e secondo le raccomandazioni nordamericane lo screening viene ripetuto anche nel terzo trimestre. Più del 90% delle infezioni perinatali da HBV può essere prevenuta attraverso la somministrazione ai figli delle madri positive di immunoglobuline (HBIg) e il vaccino anti-epatite B alla nascita. 3 In Italia, la legge n. 165 del 1991 ha introdotto lo screening in gravidanza e l obbligo vaccinale anti HBV per tutti i neonati e gli adolescenti di 12 anni. Due successivi decreti ministeriali nel 2000 (DM 20/11/2000 e DM 10/12/2000) stabiliscono che lo screening per l HBsAg delle partorienti, qualora non effettuato nel corso del terzo trimestre di gravidanza, debba essere eseguito in regime d urgenza durante il ricovero per il parto e comunque non oltre le 48 ore dalla nascita per assicurare una tempestiva immunizzazione dei neonati da madri positive ed evitare di immunizzare neonati di madri con status HBsAg sconosciuto. 2 Anche l epatite C è una delle principale cause di cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare e insufficienza epatica. 1 Il virus può essere trasmesso attraverso trasfusioni di sangue, somministrazione di terapie per via iniet - tiva, tatuaggi, piercing e verticalmente dalla madre al figlio. In Italia, la prevalenza di positività di anticorpi anti HCV nelle gravide senza HIV è del 2,4%, nel Nord Italia dell 1,9%. Non ci sono dati certi riguardo a eventuali complicanze ostetriche o perinatali dell infezione da HCV in gravidanza. L unica associazione trovata è con un aumentato del rischio di colestasi gravidica. Il rischio di trasmissione verticale è compreso tra il 3% e il 5% e dipende dalla viremia materna, aumentando notevolmente se è correlata a un infezione da HIV. Non è ancora stato possibile individuare il livello soglia di trasmissione verticale. Solo uno studio ha rilevato, in misura statisticamente significativa, una più alta proporzione di neonati infetti tra i parti vaginali rispetto ai tagli cesarei. Le linee guida principali raccomandano l esecuzione del test di screening soltanto nelle donne appartenenti alle categorie a rischio, in quanto non esistono prove di efficacia nella pratica. 2 L identificazione precoce della positività al test dell HIV è un elemento fondamentale per la prevenzione della trasmissione verticale da madre a feto del virus, che senza alcun intervento preventivo avviene dal 15% al 30% dei casi, principalmente nel terzo trimestre o durante il parto. Attraverso le misure preventive (ovvero taglio cesareo programmato a 38 settimane di età gestazionale e comunque prima della rottura delle membrane, profilassi con zidovudina e alimentazione artificiale del neonato) il rischio di trasmissione verticale si riduce a meno dell 1%. 4 Ogni struttura dovrebbe definire un percorso specifico per le donne sieropositive per HIV, gestito da un team multidisciplinare. 2 Rosolia Lo scopo del rubeotest è individuare le donne suscettibili all infezione da rosolia, poiché la trasmissione al feto può causare aborto, morte fetale o la sindrome da rosolia congenita (difetti della vista o cecità completa, sordità e malformazioni cardiache). Va segnalato che non c è un trattamento disponibile per prevenire o ridurre il rischio di trasmissione fetale e il vaccino è teratogeno. In Italia, attualmente, la vaccinazione anti rosolia rientra, insieme ai vaccini per parotite e morbillo, fra i vaccini previsti dal calendario nazionale per tutti i nuovi nati all età di mesi. Lo screening con il rubeotest va effettuato a tutte le donne all inizio della gravidanza, da ripetersi a 17 settimane per le donne risultate positive, alle quali deve essere offerto il vaccino dopo il parto per proteggere le future gravidanze. 2 Toxoplasma La trasmissione materno-fetale in corso di gravidanza del toxoplasma è possibile in caso di infezione materna primaria, tale infezione è nella maggior parte dei casi asintomatica. In generale, il rischio di trasmissione al feto dipende dall epoca gestazionale: il rischio aumenta all aumentare dell epoca gestazionale (6-26% tra 6 e 15 settimane, 32-93% tra 29 e 34 settimane). La gravità delle sequele neonatali è invece inversamente proporzionale all epoca gestazionale di trasmissione: più precoce è la trasmissione, più gravi sono i danni (corioretinite, cecità, idrocefalo, danni neurologici e ritardo mentale). Circa il 90% dei bambini contagiati al mo

11 mento della nascita non manifesta sintomi evidenti. E importante ricordare che, per quanto asintomatici alla nascita, bambini infetti e non trattati possono sviluppare successivamente alcune manifestazioni della malattia: l 85% corioretinite (riduzione della vista-cecità); dal 20 al 75% ritardo mentale, dal 10 al 30% perdita del - l udito di grado moderato. 1,2,5 In Italia, la sieroprevalenza nella popolazione femminile in età riproduttiva è del 40% circa, per cui il 60% delle donne in gravidanza rischia una possibile infezione. L infezione ha una prevalenza molto diversa in diversi paesi (nel Regno Unito sono sieropositive alla toxoplasmosi il 10-18% delle donne in gravidanza, negli Stati Uniti il 15%) e questa è la ragione principale delle diffe - renti politiche di screening adottate, o viceversa giudicate inappropriate, nei diversi paesi. In Italia, il test di screening (ricerca IgG e IgM anti toxoplasma) è raccomandato all inizio della gravidanza, da ripetere ogni 4-6 settimane se il test precedente risulta negativo perché la malattia è quasi sempre asintomatica nella madre. Riguardo alla terapia per le donne con infezione primaria in gravidanza non esiste un reale consenso: vengono proposti schemi variabili di spiramicina o pirimetamina-sulfadiazina, in mancanza di studi sui benefici della terapia e a fronte della necessità di ridurre al minimo gli effetti avversi dei farmaci. 2 I paesi in cui la prevalenza dell infezione è bassa, come Stati Uniti e Regno Unito, puntano molto su misure di prevenzione primaria, che devono comunque essere rese note alle donne in gravidanza. Comportamenti per ridurre la probabilità di infezione da toxoplasma 5 Alimentazione Non mangiare carne cruda o poco cotta (insaccati compresi) durante la gravidanza e nel periodo periconcezionale Se si lavora o si maneggia carne cruda usare guanti e lavarsi bene le mani successivamente Lavare bene i coltelli e i recipienti venuti a contatto con la carne cruda La carne conservata a bassa temperatura (inferiore a -12,5 C) non è a rischio Lavare bene le mani o usare i guanti nel maneggiare ortaggi Lavare più volte gli ortaggi prima di mangiarli Attenzioni particolari Utilizzare guanti nel fare giardinaggio o se si lavora a contatto con il terreno Far vuotare e far pulire la cassetta del gatto ogni giorno (lasciare l incombenza ad altri o eventualmente usare i guanti) Alimentare il gatto solo con cibo liofilizzato in scatola o ben cotto Streptococco beta-emolitico (GBS, SBEB) L infezione neonatale da streptococco beta-emolitico è una delle più gravi ed è causata dalla trasmissione dell agente patogeno al feto nell 80% dei casi durante il parto. Lo streptococco è infatti presente nel tratto gastro-intestinale e genitale materno in maniera anche asintomatica. Uno studio italiano ha stimato la prevalenza di donne positive attorno al 17,9%. 7 Le linee guida del Ministero della salute (2011) raccomandano l esecuzione per tutte le donne dello screening batteriologico dell infezione da streptococco beta-emolitico con un tampone vaginale e rettale fra 36 e 37 settimane di gravidanza. L infezione ha spesso carattere transitorio, per cui il test è di scarsa validità clinica se eseguito a più di 5 settimane dal parto. Il prelievo rettale aumenta la sensibilità dello screening. Le pazienti con colture positive dovrebbero eseguire anche una urinocoltura. La profilassi antibiotica durante il travaglio di parto ha ridotto in modo significativo le complicanze neonatali. 1,2 La prevenzione può anche essere effettuata attraverso una terapia antibiotica per le gravidanze a elevato rischio clinico di trasmissione verticale (parto pretermine, iperpiressia materna >37,5 C, rottura prematura delle membrane >18 ore, precedente neonato con infezione, batteriuria in gravidanza). 2 Al contrario, le linee guida del NICE non raccomandano l esecuzione del tampone di screening di routine, per via dei costi e poiché le prove di efficacia clinica sono ancora dubbie. 1 Sifilide L infezione da sifilide ha visto un aumento dei casi in Italia a partire dalla fine degli anni 70. L infezione in gravidanza, sia per via transplacentare sia al momento del parto, può causare morte endouterina in un terzo dei casi, malformazioni congenite, infezione neonatale e parto pretermine. Se l infezione non viene trattata, la trasmissione fetale è dell %, mentre se trattata scende all 1,8%

12 Lo screening sierologico viene effettuato tramite due tipi di test: VDRL, non specifico per il Treponema pallidum ma correlato direttamente con l attività della malattia; TPHA, specifico per il Treponema pallidum. Tutte le donne positive al test devono essere trattate, la terapia di elezione è la penicillina G per via parenterale, efficace anche nella prevenzione dell infezione neonatale. Il test di screening è raccomandato per tutte le donne all inizio della gravidanza e da ripetere alla fine. 2 HSV (Herpes simplex virus) L herpes neonatale è un infezione grave che il neonato contrae nella maggior parte dei casi tramite il contatto con le secrezioni materne durante il parto. Il neonato può presentare un quadro infettivo localizzato a pelle, occhi, bocca, oppure al sistema nervoso centrale (encefalite), o ancora un quadro disseminato a più organi. Quindi in caso di lesioni da infezione primaria al momento del parto o nelle sei settimane precedenti è raccomandato il taglio cesareo elettivo, anche se così facendo non si elimina del tutto la possibilità di infezione. Se si tratta invece di lesioni da infezione ricorrente, le linee guida disponibili non concordano nella raccomandazione del taglio cesareo, per la bassissima probabilità di trasmissione al neonato. La terapia è effettuata con aciclovir, da usare con cautela prima delle 20 settimane. Il test diagnostico migliore è l isolamento virale in coltura in caso di lesioni attive, mentre negli altri casi la ricerca del DNA in PCR è una tecnica maggiormente sensibile, ma resta comunque la possibilità di falsi negativi e non sempre è una tecnica fattibile su prelievi genitali. Le raccomandazioni non indicano l esecuzione dello screening per HSV 1 e 2 a tutte le donne in gravidanza. 2 Gonorrea L infezione da gonorrea si trasmette generalmente per via sessuale, ma nel 30-47% dei casi può avvenire la trasmissione verticale durante il parto. Le sequele neonatali includono: oftalmite con congiuntivite, ulcere corneali, ascessi, perforazioni oculari fino alla cecità permanente, infezione sistemica con artrite, sepsi, meningite. Per il versante materno si possono verificare endometrite o sepsi. Durante la gravidanza, non sono state ancora trovate correlazioni tra infezione da gonococco e complicanze quali parto pretermine, rottura prematura delle membrane (pprom, premature Preterm Rupture of Membranes), corionamniosite e neonati piccoli per l età gestazionale (SGA, Small for Gestational Age). La terapia antibiotica si è dimostrata efficace nel prevenire l infezione neonatale, mentre la profilassi oculare con nitrato d argento, effettuata universalmente a tutti i neonati, si è mostrata molto efficace (89-90%) nel prevenire esiti gravi da infezione gonococcica (cecità). 2 L ACOG 8 raccomanda di eseguire lo screening a tutte le gravide ad alto rischio di infezione, mentre i CDC 9 di Atlanta raccomandano l esecuzione del test all inizio e alla fine della gravidanza per le donne a rischio (età <25 anni, più partner sessuali, pregressa gonorrea o malattie sessualmente trasmesse, provenienza da aree con alta prevalenza di gonorrea). Screening del diabete gestazionale 2 Per diabete gestazionale si intende un intolleranza ai carboidrati che si traduce con iperglicemia durante la gravidanza e che nella maggior parte dei casi si risolve poco dopo il parto. 9 E però necessario documentare adeguatamente la risoluzione del diabete gestazionale dopo il parto, poiché spesso viene fatta diagnosi di diabete gestazionale a donne già affette da diabete di tipo 2 mai diagnosticato prima. 10 I dati epidemiologici 11 infatti indicano che il diabete gestazionale è una condizione frequente, mostrando una notevole variabilità in relazione alle diverse etnie: è poco frequente negli americani di origine africana (pre - valenza 1,7%), nella popolazione bianca della California (1,6%) e nella etnia caucasica in genere (1,5%), ha in - vece una elevata prevalenza in alcune tribù indiane del Nuovo Messico (14,5%), nelle popolazioni asiatiche e del subcontinente indiano (7-14%). L analisi globale dei dati italiani, pur mostrando una variabilità di risultati da collegarsi in primo luogo alle diverse metodiche usate, permette di stimare la prevalenza del diabete gestazionale in Italia intorno al 6%. Indipendentemente dalla diversa distribuzione geografica, è poco frequente sotto i 25 anni di età, mentre interessa oltre il 10-20% delle donne oltre i 35 anni d età. Al primo appuntamento in gravidanza, se in precedenza non è mai stato fatto un controllo, va offerta la de - terminazione della glicemia plasmatica per identificare un eventuale diabete preesistente alla gravidanza. La diagnosi di diabete preesistente alla gravidanza viene fatta con valori di glicemia plasmatica a digiuno 126 mg/dl (7,0 mmol/l), di glicemia plasmatica random 200 mg/dl (11,1 mmol/l), di HbA1c (standardizzata ed eseguita entro le 12 settimane) 6,5%. I risultati positivi devono sempre essere confermati con un secondo prelievo

13 Il test di screening raccomandato è la curva da carico di glucosio da 75 g (OGTT) che prevede un prelievo a digiuno, e due prelievi a distanza di 60 e 120 minuti dalla somministrazione di 75 g di glucosio. Si esegue a settimane, con ripetizione a 28 settimane se il primo test risulta negativo, nelle donne con i seguenti fattori di rischio: pregresso diabete gestazionale; BMI pregravidico >30 kg/m 2 ; riscontro, precedentemente o all inizio della gravidanza, di valori di glicemia plasmatica compresi fra 100 e 125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l). Oppure a settimane nelle donne con le seguenti condizioni o fattori di rischio: età >35 anni; BMI pregravidico >25 kg/m 2 ; pregressa nascita di neonato piccolo per età gestazionale; macrosomia (>4.500 g); pregresso diabete gestazionale; anamnesi familiare positiva per diabete (parente di primo grado); famiglia originaria di aree ad alta prevalenza di diabete: Asia meridionale (in particolare India, Pakistan, Bangladesh), Caraibi (per la popolazione di origine africana), Medio Oriente (in particolare Arabia Saudita, Emirati Arabi Uniti, Iraq, Giordania, Siria, Oman, Qatar, Kuwait, Libano, Egitto). Il test è considerato positivo se anche un solo valore supera i seguenti riferimenti: Glicemia plasmatica mg/dl mmol/l A digiuno >92 >5,1 Dopo 60 minuti >180 >10 Dopo 120 minuti >153 >8,5 Alle donne con diabete gestazionale, deve essere offerto un test da carico di glucosio non prima di 6 settimane dal parto. Bibliografia 3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Antenatal Care. Clinical Guideline 2010; Ministero dell Salute. Linee Guida per la gravidanza fisiologica. Aggiornamento Pescetto G, De Cecco L, Pecorari D, et al. Ginecologia e Ostetricia SEU XII ristampa Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of HIV in pregnancy. RCOG Press Ceveas. Toxoplasmosi comprendere la malattia. Saperidoc Pagina/ Busetti M, D Agaro P et al. Group B streptococcus prevalence in pregnant women from North-Eastern Italy: advantages of a screening strategy based on direct plating plus broth enrichment. J Clin Pathol 2007;60: American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion. Primary and preventive care: periodic assessments. Obstet Gynecol 2003;102: Centers for Disease and Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines MMWR 2006;55(RR11): Reece EA, Leguizamón G, Wiznitzer A. Gestational diabetes: the need for a common ground. Lancet 2009;373: Turok DK, Ratcliffe SD, Baxley AG. Management of gestational diabetes mellitus. Am Fam Physician 2003;68: King H.: Epidemiology of Glucose Intolerance and Gestational Diabetes in Women of Childbearing Age. Diabetes Care 1998;

14 5. Quali sono gli esami di laboratorio da eseguire prima del concepimento? Punti chiave Gli esami consigliati per la donna Gli esami consigliati per l uomo Gli esami consigliati per la coppia Gli esami consigliati dopo un aborto spontaneo In sintesi Prima del concepimento è bene valutare nella coppia che non vi siano emoglobinopatie. Si devono richiedere: emocromo, ricerca della emoglobine anomale e resistenza osmotica eritrocitaria. Inoltre occorre ricercare nella donna gli anticorpi contro la rosolia in modo da poterla eventualmente vaccinare. In caso di aborto ripetuto si consiglia alla coppia di eseguire il cariotipo e la ricerca di autoanticorpi. Per la prima volta il decreto ministeriale del 1998 coinvolge anche l uomo da solo e come parte della coppia per una riproduzione responsabile. 1 Fase preconcezionale Prestazioni specialistiche per la donna Emocromo Gruppo sanguigno e fattore Rh Test di Coombs indiretto (in caso di rischio di isoimmunizzazione) IgG e IgM rosolia IgG e IgM toxoplasma VDRL e TPHA HIV Test di Simmel (resistenza osmotica eritrocitaria; in caso di riduzione del volume cellulare medio e di alterazioni morfologiche degli eritrociti) Emoglobine anomale (in caso di riduzione del volume cellulare medio e di alterazioni morfologiche degli eritrociti) Pap Test Prestazioni specialistiche per l uomo Emocromo Test di Simmel (resistenza osmotica eritrocitaria) Emoglobine anomale Gruppo sanguigno e fattore Rh VDRL e TPHA HIV Se c è il sospetto che la donna sia portatrice sana di emoglobinopatie come la talassemia, bisognerebbe richiedere l emocromo, la ricerca delle emoglobine anomale e la resistenza osmotica eritrocitaria. Se la donna risulta portatrice sana allora occorre sottoporre anche l uomo agli stessi esami in modo da verificare se anche il compagno è portatore sano. Inoltre è bene conoscere il gruppo sanguigno e il fattore Rh della donna ed eventualmente richiedere il test di Coombs per la ricerca di anticorpi atipici anti emazie. In fase preconcezionale bisognerebbe sempre far fare alla donna lo screening per la rosolia, ed eventualmente sottoporla a vaccinazione, così da ridurre il contagio nel corso della gravidanza. Il Pap test evidenzia le alterazioni cellulari della portio. Il decreto ministeriale del 1998 dopo un insuccesso riproduttivo consiglia di eseguire esami di laboratorio che mettano in evidenza il rischio di ripetizione. 1 In caso di aborto ripetuto e di morte perinatale del feto, si consiglia alla coppia di eseguire il cariotipo, la ricerca di autoanticorpi, in particolare l anticoagulante di tipo lupico e gli anticorpi anticardiolipina, ma anche gli anticorpi antimicrosomi, antitireoperossidasi e antitireoglobulina, e uno studio anatomo-funzionale dell apparato genitale con l ecografia transvaginale e l isteroscopia con biopsia del corpo dell utero. Bibliografia 1. Aggiornamento del decreto ministeriale 6 marzo 1995 concernente l aggiornamento del decreto ministeriale 14 aprile 1984 recante i protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza ed a tutela della maternità." Decreto Ministeriale - Ministero della Sanità - 10 settembre Pubblicato nella GU n 245 del