Dialogo sui Farmaci n. 1/2008 Prescrivere News NUONE ENTITÀ TERAPEUTICHE - IN TERRITORIO

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1 LANTANIO CARBONATO 1 Incazioni Agente legante del fosfato da impiegarsi nel controllo dell iperfosfatemia in pazienti affetti da insufficienza renale cronica emoalizzati o in alisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Farmaci per il trattamento dell ipercaliemia e iperfosfatemia V03AE03 Foznol Shire 90 cpr mast 00 mg 208,42 90 cpr mast 70 mg 312,6 90 cpr mast mg 416,8 Classe A PT/PHT Novità: nuovo principio attivo Tipo ricetta: ripetibile Tipo registrazione: procedura mutuo riconoscimento Il profilo Il lantanio carbonato è un nuovo chelante del fosfato che si aggiunge alle altre formulazioni orali a base sevelamer o calcio (quest ultimo non autorizzato in Italia) attualmente sponibili per il trattamento dell iperfosfatemia in pazienti alizzati con insufficienza renale cronica allo stao. Secondo le linee guida K/DOQI del 2003 il range ottimale fosfatemia per questi pazienti è,3-, mg/dl 2. Dei 4 stu condotti, solo due erano controllati con i comparator attivi, dei quali uno è sicurezza. Nei due stu verso placebo, solo i dosaggi alti lantanio hanno ridotto la fosfatemia rispetto al placebo circa 1, mg e, nella successiva estensione un anno, il 3% dei pazienti è stato in grado mantenere le concentrazioni fosfato sierico,9 mg/dl -7. Essendo sponibili farmaci efficaci per questa incazione, l uso del placebo in questi stu è quantomeno scutibile. Nello stuo controllato, lantanio carbonato ha mostrato un efficacia comparabile ai trattamenti standard nel controllare il livello fosfatemia, con il vantaggio essere associato ad una minore incidenza episo ipercalcemia 8. Gli eventi avversi sono prevalentemente limitati al tratto gastrointestinale: dolore addominale, nausea e vomito che aumentano al perdurare del trattamento. Il farmaco, inoltre, induce un aumento dei valori ematici del calcio ben minore rispetto al carbonato calcio (6% verso 49%) 8, e ciò rende il lantanio un alternativa particolarmente incata nel trattamento con chelanti intestinali dei fosfati nei pazienti con ipercalcemia. Lo stuo sicurezza, durato 2 anni, confronto con chelanti del calcio e sevelamer, è stato completato solo dal 38% degli arruolati e le reazioni avverse correlate al farmaco sono state più frequenti nel gruppo trattato con lantanio carbonato (22% vs 13%). L uso prolungato del farmaco ha mostrato un progressivo accumulo lantanio nell osso umano la cui tossicità deve essere indagata con stu maggior durata e numerosità: l FDA ha, infatti, evidenziato che il periodo necessario al raggiungimento dello steady state del lantanio nelle ossa è maggiore 10 anni 11. IL NOSTRO GIUDIZIO Lantanio carbonato ha una efficacia comparabile al calcio carbonato e non sono sponibili dati efficacia che lo confrontino con sevelamer, unica alternativa terapeutica sponibile in Italia; si attendono i risultati uno stuo in corso il cui termine è previsto per luglio La sicurezza a lungo termine è incerta. Attualmente sevelamer rimane il farmaco prima scelta.

2 2 COSTO Dopo una prima fase titolazione della dose lantanio carbonato per riportare la fosfatemia entro i valori soglia, il dosaggio mantenimento più utilizzato è compreso tra 1.00 e mg/e, con un costo della terapia mensile che oscilla tra 208,42 (1.00 mg/e) e 416,8 (3.000 mg/e), inpendentemente dalla confezione utilizzata. Il costo 30 giorni terapia con l unica alternativa terapeutica formalmente sponibile, sevelamer, varia da 82,29 (terapia 2 cpr/e) a 411,4 (terapia 10 cpr/e). VISTO DAGLI ALTRI La Revue Prescrire 2007; 88: Non siamo d accordo. Scottish Mecines Consortium. E efficace come il calcio carbonato nel ridurre la fosfatemia al sotto dei valori soglia riferimento. Il suo uso è incato come seconda scelta in pazienti in cui sia richiesto un legante non a base calcio o alluminio. Australian Prescriber 2006; 9:3-. Causa minor ipercalcemia rispetto ai leganti a base calcio, ma può causare maggiori effetti avversi gastrointestinali. I suoi effetti a lungo termine sono sconosciuti. The Mecal Letter 2006; 6: Lantanio carbonato si è rivelato efficace quanto il calcio carbonato con una minore incidenza ipercalcemia. I suoi effetti a lungo termine non sono noti. UKMI I dati dagli stu a breve termine sull uomo suggeriscono che bassi livelli lantanio possono accumularsi nelle ossa e negli altri tessuti. I dati sicurezza ai 2 anni sono limitati. L insufficienza renale è una patologia cronica sempre più ffusa, che spesso complica il decorso altre malattie come il abete e le malattie carovascolari. Essa è associata ad una progressiva perta della funzionalità renale valutata tramite il calcolo della VFG (velocità filtrazione glomerulare) che ne permette la classificazione in versi sta gravità 1 : la VFG scende da valori 90 ml/min nello stao 1 (più lieve) fino a valori inferiori a 1 ml/min nello stao (insufficienza renale cronica terminale) rendendo necessaria la alisi quando il filtrato glomerulare scende sotto i 10 ml/min. Le principali complicanze che ne derivano sono natura metabolica e, tra loro, alcune interessano l omeostasi del sistema calciofosfato: la riduzione dell escrezione renale dei fosfati causa un iperfosforemia che a sua volta determina una stimolazione del paratormone (iperparatiroismo secondario), aumento dei livelli Ca x P e alterazioni della densità ossea (che possono innalzare il rischio fratture); vi sono, inoltre, complicanze natura carovascolare sostenute dalle calcificazioni arteriose (favorite dall iperfosforemia e dall elevato prodotto Ca x P) e dall ipertensione arteriosa. Generalmente, le persone con insufficienza renale progressiva necessitano una politerapia, a volte complessa, che va affiancata da una eta povera proteine finchè i pazienti non entrano in alisi; successivamente, la eta viene liberalizzata per le proteine, ma deve essere limitata nell assunzione alcuni sali minerali (come il soo e il potassio e soprattutto il fosforo) e nell assunzione liqui. In particolare, per il controllo dell iperfosfatemia e per evitare lo sviluppo dell iperparatiroismo secondario nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica (IRC) in trattamento alitico, sono attualmente sponibili versi farmaci, tutti chelanti del fosfato assumibili per via orale, che limitano l assorbimento intestinale dei fosfati: alluminio idrossido (non consigliato a causa della sua tossicità a livello del SNC e delle ossa), sali calcio (carbonato e acetato calcio, non autorizzati in Italia per questa incazione) e sevelamer (resina a scambio ionico); a questi si aggiunge il nuovo lantanio carbonato. Tutti si sono mostrati egualmente efficaci nel controllo della fosfatemia, ma con versi effetti sui valori calcio ematico 2,3. Nella pratica clinica, solo una minoranza dei pazienti, pur trattati con chelanti del fosfato, presenta un livello fosfatemia che rientra nei valori proposti dalle

3 3 linee guida K/DOQI del 2003 (3,-, mg/dl per i pazienti con IRC in stao ), recepite anche dalla Società Italiana Nefrologia (Giornale Italiano Nefrologia 2 ). Il lantanio carbonato è un sale metallico che esplica la sua attività chelante grazie all elevata affinità che gli ioni lantanio hanno per il fosfato, con il quale formano un complesso insolubile e non assorbibile nel tratto gastrointestinale, eliminato immoficato con le feci. La formulazione in compresse masticabili consente la somministrazione con i pasti o subito dopo 4. Posologia: i pazienti che rispondono alla terapia raggiungono, normalmente, livelli sierici fosfato accettabili a dosi mg lantanio al giorno. La dose giornaliera deve essere sudvisa in base ai pasti ed aggiustata ogni 2-3 settimane, fino ad ottenere livelli fosfato accettabili (3,, mg/dl) 4. EFFICACIA Gli stu clinici più importanti che hanno valutato l efficacia del lantanio carbonato sono 4, tutti condotti su pazienti adulti con IRC allo stao e alizzati: uno dose finng e uno fase III, entrambi verso placebo, e 2 confronto con il trattamento standard, cui uno sicurezza. Stu verso placebo Nello stuo dose finng, 14 pazienti, alizzati 3 volte/settimana da almeno 6 mesi, che presentavano valori sierici fosfato superiori a,6 mg/dl dopo un periodo wash out dagli usuali chelanti intestinali dei fosfati, sono stati randomizzati in doppio cieco a 4 dosaggi del farmaco (22, 67, 1.30, 2.20 mg/e) o a placebo per 6 settimane, seguite da una seconda fase washout. Dopo la fase trattamento, solo i due dosaggi superiori hanno portato ad una riduzione statisticamente significativa della fosfatemia rispetto al placebo (riduzione 0,9 mg/dl con dose lantanio 1.30 mg/e e riduzione 1,13 mg/dl con dose 2.20 mg/e, p<0,001). Nell RCT fase III 6, 94 pazienti, alizzati 3 volte/settimana da almeno 2 mesi, che presentavano valori sierici fosfato superiori a,9 mg/dl dopo un periodo wash t e trattamento con il farmaco per la titolazione della dose, sono stati randomizzati in doppio cieco a lantanio carbonato o placebo per 4 settimane. Alla fine dello stuo, i pazienti trattati con lantanio carbonato (dosi più usate 1.00, 2.20, mg/e) presentavano un livello fosfatemia pari a,94 mg/dl vs i 7,8 mg/dl dei controlli (analisi ITT, p<0,0001). L end point I prevedeva una fferenza tra i due gruppi superiore a 1, mg, che pertanto è stata raggiunta. Inoltre, sono state riscontrare fferenze statisticamente significative tra farmaco e placebo nei livelli ematici Ca x P e PTH, Ca sierico (end point secondari). Questi due stu sono stati seguiti da un estensione in aperto 7 della durata un anno condotta su 77 pazienti, tutti trattati con lantanio, per valutare la sicurezza a lungo termine (end point I); in questo periodo il lantanio carbonato si è mostrato in grado mantenere le concentrazioni fosfato sierico,9 mg/dl (valore meo,7 mg/dl) nel 3% dei pazienti (end point secondario). Stu verso comparator In uno stuo in aperto confronto vs carbonato calcio 8 sono stati arruolati 800 pazienti alizzati 3 volte/settimana da almeno 3 mesi, randomizzandoli a lantanio carbonato ( mg/e, n=10) o a carbonato calcio ( mg/e, n=267) per un periodo titolazione della dose settimane seguite da 20 settimane mantenimento. La riduzione della fosfatemia sotto il valore target,8 mg/dl alla fine della quinta settimana (end point I) è stata raggiunta dal 7,8% dei trattati con lantanio carbonato e dal 70,3% dei controlli (p=0,002). Al termine delle 2 settimane dello stuo, tuttavia, non si sono riscontrate fferenze significative tra i due gruppi né nel mantenimento dei livelli fosfatemia sotto il valore,8 mg/dl né per quanto riguarda la riduzione dei livelli Ca x P. Inoltre, il carbonato calcio provoca una riduzione dei livelli paratormone anche al sotto della soglia incata dalle linee guida K/DOQI ( pg/ml) 2. A questo stuo sono seguite due estensioni 9, una 6 mesi su 18 pazienti e la successiva

4 4 2 anni (n=161) nelle quali tutti i pazienti sono stati trattati con lantanio carbonato. Dopo i primi 6 mesi il controllo della fosfatemia sotto il valore,8 mg/dl è stato raggiunto dal 63% dei pazienti originariamente trattati con lantanio carbonato contro il 8% del gruppo trattato precedentemente con carbonato calcio; complessivamente tale valore è stato mantenuto dal 4% dei pazienti al termine degli ulteriori 2 anni. Il secondo RCT 10, in aperto e controllato verso chelanti a base calcio o sevelamer aveva l obiettivo primario valutare la sicurezza e la tollerabilità del lantanio carbonato nel lungo termine (due anni) su pazienti. Non si sono trovate fferenze significative in termini controllo della fosfatemia entro il valore,9 mg/dl (end point secondario): 46% lantanio carbonato vs 49% trattamento controllo (p=ns). Il controllo dei livelli Ca x P è stato analogo nei due gruppi, mentre, il lantanio carbonato ha permesso raggiungere livelli calcio sierico inferiori rispetto a quelli riscontrati nel gruppo in terapia standard. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Nell estensione in aperto 7 un anno ben il 93,% dei pazienti ha riportato eventi avversi: i più frequenti sono stati nausea (26%), edema periferico (23,4%) e mialgia (20,8%) e circa la metà dei pazienti (48,1%) ha presentato un evento avverso grave che però non è mai stato giucato correlabile all uso del farmaco (più frequentemente complicanze a livello della fistola artero-venosa, sepsi, ospedalizzazioni per trapianto renale). Nello stuo 2 settimane 8 comparazione con calcio carbonato, il 3% dei pazienti con lantanio carbonato ha mostrato effetti gastrointestinali vs il 49% dei controlli e rispettivamente il 24% e il 22% dei pazienti si sono ritirati a causa eventi avversi. Si è evidenziato, tuttavia, che con il lantanio carbonato la calcemia tende a salire in misura minore rispetto al calcio carbonato (aumenti me del 6% vs 49%), rendendolo una alternativa particolarmente incata nel trattamento con chelanti intestinali dei fosfati dei pazienti che presentino ipercalcemia 8. Lo 0,9% dei pazienti che hanno assunto lantanio carbonato ha riportato fratture vs lo 0,4% dei controlli; una successiva analisi combinata degli stu a più lungo termine non ha mostrato fferenze significative nel tasso fratture nei pazienti trattati con il lantanio carbonato rispetto a quelli che assumevano altri leganti del fosfato nei primi 2 anni trattamento 11. Nella prima estensione dello stuo (durata 6 mesi) il 17,1% dei pazienti originariamente trattati con lantanio carbonato ha riportato un evento avverso correlato al farmaco vs il 31,4% quelli inizialmente trattati con calcio carbonato. Gli eventi avversi seri rilevati (37,% vs 39,%) non sembrano correlati al trattamento con nessuno dei due chelanti. Nell ulteriore estensione 2 anni gli eventi avversi hanno interessato il 92% dei pazienti (correlabili al trattamento nel 2,8% dei casi) e hanno causato il ritiro dallo stuo del 2,4% dei soggetti. Nello stuo in aperto verso terapia standard della durata 2 anni (chelanti del calcio e sevelamer) 10, che aveva proprio la sicurezza come end point I e che è stato concluso solo dal 38% dei 1.39 pazienti inizialmente arruolati, gli eventi avversi correlati al farmaco sono stati più frequenti nel gruppo trattato con lantanio carbonato (22% vs 13%); gli eventi avversi gravi (8% con lantanio vs 73% con il confronto) sono stati considerati correlabili all assunzione del lantanio carbonato in 3 casi (pancreatite, sanguinamento gastrointestinale, costipazione) e in nessun caso con la terapia standard. L ipercalcemia è stata rilevata nel 4,3% dei pazienti trattati con lantanio carbonato rispetto al 8,4% dei controlli. L alto tasso drop out (63% del lantanio carbonato vs 44% del trattamento standard) è stato associato ad eventi avversi (14%), morte (14%), e trapianto renale (11%). Dati preliminari incano che l uso del lantanio carbonato sembra prolungare l intervallo QT in mea -10 millisecon: l FDA ha richiesto pertanto alla tta ulteriori approfonmenti 11. L uso prolungato del farmaco ha mostrato un progressivo accumulo lantanio nell osso umano la cui tossicità deve essere indagata con stu maggior durata e numerosità: l FDA ha, infatti, evidenziato che il periodo necessario al

5 raggiungimento dello steady state del lantanio nelle ossa è maggiore 10 anni 11. STUDI IN CORSO Attualmente sono in corso stu 12. Tre stu hanno end point efficacia, valutando l uso del farmaco per l iperfosfatemia in pazienti alizzati: uno è randomizzato in aperto fase III controllato vs sevelamer; uno è in doppio cieco vs placebo; uno stuo fase 1 è confronto tra 2 tipi compresse masticabili. Gli altri 2 stu sono sicurezza: il primo, osservazionale a lungo termine, della durata anni su 2.10 pazienti, presenta come end point I la valutazione della mortalità e dell incidenza fratture ossee; il secondo, su 98 pazienti, prevede la valutazione dell accumulo lantanio carbonato nelle ossa, dopo anni trattamento. BIBLIOGRAFIA 1. Conoscere l insufficienza renale. Regione Emilia Romagna. /prev_insuffrenale/linkallegati/pirppercorsi.pdf (accesso del ). 2. Utilizzo della vitamina D e analoghi, dei chelanti del fosforo e dei calciomimetici nella terapia dell iperparatiroismo secondario e della patologia ossea nella nefropatie croniche: Linea Guida. (accesso del ). III Ezione linee guida della Società italiana nefrologia. 3. Clinical practice guidelines for bone metabolism and sease in chronic kidney seasek/doqi. m (accesso del ). 4. Foznol. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.. Finn WF et al. Efficacy and safety of lanthanum carbonate for reduction of serum phosphorus in patients with chronic renal failure receiving hemoalisis. Clin Nephrol 2004; 62: Joy MS et al. Randomized, double blind, placebo-controlled, dose-titration, phase III study assessing the efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: a new phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia. Am J Kid Dis 2003; 42: Finn WF et al. A long term, open label, extension study on the safety af treatment with lanthanum carbonate, a new phosphate binder, in patients receiving hemoalisis. Cur Med Res Opin 200; 21: Hutchison AJ et al. Efficacy, tolerability, and safety of lanthanum carbonate in hyperphosphatemia: a 6-month, randomised, comparative trial versus calcium carbonate. Nephron Clin Practice 200; 100: c8-c Hutchison AJ et al. Long term efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: results from a 3-year study. Nephron Clin Practice 2006; 102: c61-c Finn WF et al. Lanthanum carbonate versus standard therapy for the treatment of hyperphosphatemia : safety and efficacy in chronic manteinance hemoalysis patients. Clin Nephrol 2006; 6: Fosrenol. Mecal review US Food and Drug Administration (accesso del ). 12. WHO International Clinical Trials Registry Platform (accesso del ).