ECMatrix e AGEs. Relatore

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1 ECMatrix e AGEs Relatore Dario Boschiero: Direttore Ricerca e Sviluppo BioTekna; Ideatore e Coordinatore del progetto MUS, Sintomi Vaghi e Nutrizione Clinica 1

2 ECMatrix: matrice extracellulare E' composta da una complessa e dinamica rete di macromolecole extracellulari che possono essere suddivise in: Collageni Proteoglicani Glicoproteine Il collagene rappresenta il maggior componente della ECM, costituisce il 25-30% delle proteine, conferisce integrità, stabilità e proprietà meccaniche organo specifiche. I proteoglicani hanno come funzioni principali la movimentazione e trasporto capillare delle molecole di acqua ed elettroliti all'interno delle parti solidegelatinose, l'interazione con il collagene e interazione tra le cellule. Le glicoproteine hanno varie funzioni tra cui quella di stimolare la crescita cellulare, funzione di sostegno e aggregazione. 2

3 Rimodellamento della matrice extracellulare ECM La matrice extracellulare è soggetta ad un continuo rimodellamento in quanto gioca un ruolo importantissimo nella diffusione di tutti i segnali biochimici che modulano la proliferazione cellulare, differenziazione, sopravvivenza e migrazione. Il rimodellamento della ECM avviene sia in condizioni fisiologiche che in condizioni patologiche e segue una ritmicità circadiana bifasica. 3

4 ECM: rimodellamento STATO di SOL (fase di smaltimento 3--15): Simpaticotonia Cortisolo + Idrolisi proteica Degradazione SNS + Smaltimento STATO di GEL (fase di ricostruzione 15--3): Vagotonia Ricostruzione proteica Ad ogni demolizione segue una ricostruzione e viceversa ECM segue la ritmicità circadiana del cortisolo Cortisolo - SNP + 4

5 ECM: matrice extracellulare Questo equilibrio circadiano bifasico può rompersi. come? traumi infezioni virali o batteriche insufficienza funzionale del sistema linfatico eccessiva produzione di tossine dovuta ad errata alimentazione assunzione di sostanze farmacologiche condizione di stress In queste condizioni l'organismo va ad attivare uno stato suppletivo per accelerare lo smaltimento: l'infiammazione. 5

6 Rimodellamento della matrice extracellulare ECM e Infiammazione Cronica In presenza di un processo infiammatorio vengono messi in atto una serie di meccanismi che inducono il rimodellamento della ECM; Se sono contemporaneamente presenti: l agente dannoso o stressor, la lesione dei tessuti, i tentativi di guarigione del tessuto danneggiato e la risposta immunitaria, si genera uno stato infiammatorio cronico. 6

7 ECM: matrice extracellulare infiammazione cronica Condizione in cui lo smaltimento e il rimodellamento dell'ecm non risulta piu' sufficiente rispetto allo scarto quantitativo nell'extracellulare di acidi organici relativi al catabolismo della FFM da ECM circadiana bifasica ad assenza di circadianità con conseguente perdita progressiva di integrità anatomo funzionale e relativo aumento della percentuale dell'ecm rispetto alla BM (aumento di cataboliti) Valori di ECM normo: da 15% a 20% rispetto alla BM e circadianità bifasica 7

8 - News ECM e infiammazione cronica Le cause del fenomeno sono molteplici, ma a giocare un ruolo determinante è la rottura del fisiologico equilibrio tra la produzione e l'eliminazione ad opera dei sistemi di difesa antiossidanti delle specie reattive dell'ossigeno Ros I Ros attraverso meccanismi sia diretti che indiretti, favoriscono la distruzione ed impediscono la sintesi delle proteine della matrice. ECM (cataboliti) ECMprotein 8

9 ECM e infiammazione cronica Gli scambi metabolici si rallentano, la comunicazione intercellulare è compromessa e i residui tossici delle attività cellulari si accumulano, innescando un pericoloso circolo vizioso che accelera il catabolismo della massa magra FFM la perdita graduale delle proprietà biochimiche e funzionali del ECM facilita l'insorgenza di condizioni croniche a carico di tutti gli organi. FFM Composizione Corporea e Matrice Extracellulare - News TB protein ECM (cataboliti) ECW ECM protein ECK 9

10 ECM e infiammazione cronica Processi degenerativi cronici a carico delle articolazioni La patologie più frequenti sono: l'artrite reumatoide e le fibromialgie Compromissione delle strutture di rivestimento dei vasi sanguigni (predisposizione all'aterosclerosi) e delle mucose respiratorie, gastrointestinali e genitourinarie che diventano più sensibili all'azione di stressor ambientali (inquinanti) con insorgenza di allergie, infezioni e fenomeni immunitari. Il trasporto degli ormoni e dei neurotrasmettitori diviene inefficiente, la sensibilità cellulare ad essi si riduce facilitando l'insorgenza della sindrome metabolica, ipotiroidismo subclinico, etc. 10

11 Molti studi hanno dimostrato che esiste una forte relazione tra: - Impedenza dell'ecm - Quantità di ECM - Livello di ossido nitrico - Livello di arginina - Qualità e Quantità della FFM ECM: Relazioni Alta impedenza dell'ecm è relazionabile con un basso livello di ossido nitrico, un forte catabolismo della massa magra con un aumento di cataboliti nella matrice extracellulare: ECM superiore al 25% rispetto alla BM...associazione con ipertensione e aumento RCV...aumentata sensibilità aspecifica ad allergeni ambientali ed alimentari...incremento dei fenomeni di sensibilità chimica-multipla (Multiple Chemical Sensitivity -MCS)...infiammazione cronica ed incremento dei fenomeni autoimmuni 11

12 Cosa sono gli AGEs? ECMatrix e AGEs Gli AGEs (advanced glycation endproducts) o prodotti avanzati della glicazione sono il risultato a lungo termine di una catena di reazioni chimiche medianti le quali gli zuccheri si legano ad alcuni gruppi di proteine. Il processo si svolge in più stadi, con la formazione in un primo momento di prodotti precoci della glicazione, detti basi di Shiff e prodotti di Amadori. Nel tempo questi prodotti precoci subiscono lenti e complessi riarrangiamenti che determinano la formazione di prodotti avanzati della glicazione (AGEs). La glicazione delle proteine tissutali, indotta dalla reazione di queste con gli zuccheri, le porta ad una alterazione strutturale e funzionale. 12

13 Chi induce la formazione degli AGEs? - specie reattive dell ossigeno ROS - prodotti avanzati di lipossidazione ALEs (advanced lipoxidation products). La dislipidemia è un fenomeno comune nelle persone con iperglicemia o diabete e i lipidi costituiscono un importante fonte di alterazioni proteiche. - auto-ossidazione del glucosio, per reazione con specie reattive dell ossigeno ROS. - via esogena con i cibi (es. tipo di cottura di zuccheri, grassi o proteine) - via endogena, attraverso l'invecchiamento con la perdita della muscle mass /FFM. - stress cronico dell'asse HPA, lo stress ossidativo a causa di iperglicemia persistente porta ad un aumento della formazione degli AGEs oltre i livelli normali. - in soggetti con elevati valori di ECM l assorbimento di AGEs contenuti negli alimenti e fumo, possono aggravare l accumulo di AGEs stessi. 13

14 AGEs e Malattie Il meccanismo con cui AGEs inducono dei danni avviene attraverso un processo nell'ecm chiamato cross-linking che causa un danno intracellulare e apoptosi. Elevati tenori di AGEs portano ad una ridotta quantità e funzionalità muscolare FFM- Gli AGEs sono ormai noti nel svolgere un ruolo attivo come mediatori proinfiammatori nei soggetti dismetabolici, malattie autoimmuni e degenerative. La formazione e l'accumulo degli AGEs è correlata allo sviluppo di malattie connesse con l'età. Gli AGEs sono implicati nei meccanismi del Morbo di Alzheimer, nelle Malattie Cardiovascolari e Ictus. aumento di AGE nei soggetti con iperglicemia o diabete. 14

15 Effetti degli AGEs Gli AGEs si fissano e legano nella matrice extracellulare in particolare al collagene determinando un incremento della rigidità. Gli AGEs inducono attraverso un meccanismo recettore-mediato ad una sovraregolazione del fattore di crescita della sintesi della matrice extracellulare portando ad un aumento dell'ecm. La formazione di legami degli AGEs sulle componenti dell'ecm, in particolare sul collagene, possono indurre l intrappolamento di proteine. La modificazione mediata dagli AGEs di componenti dell'ecm può costituire una trappola di superficie per molte macromolecole, tra cui lipoproteine, immunoglobuline, fibrina e albumina. 15

16 Effetti degli AGEs L accumulo di AGEs costituisce una misura dello stress metabolico e ossidativo e viene sempre piu' indicato in molti studi come memoria metabolica. Risulta essere una forte rilevanza clinica della misurazione dell accumulo di AGEs nei pazienti con diabete e del loro potere predittivo di complicanze a lungo termine. L accumulo di AGEs nell'ecm rappresenta il carico metabolico complessivo (iperglicemia e dislipidemia), lo stress ossidativo e il processo infiammatorio. L interazione tra gli AGEs e loro specifici recettori induce reazioni infiammatorie e la disfunzione endoteliale. L accumulo di AGEs nell'ecm risulta essere un marker "dello storico" della distribuzione del carico glicemico. 16

17 AGEs e interazioni con la Matrice Extracellulare: - capacità di alterare il collagene - intrappolare LDL - conferire resistenza alla degradazione dell'ecm e rimodellamento - indurre ossidazione dei lipidi - inattivare l'ossido nitrico - capacità di legarsi ai ricettori RAGE delle cellule mesenchimali - capacità di generare ossigeno reattivo ROS - indurre secrezione di citochine pro infiammatorie e fattori di crescita - aumentare la permeabilità vascolare - alterazione della % di ECMatrix - alterazioni della carica elettrica dell'albumina (da carica negativa a positiva) - ridotta emivita dei globuli rossi - ridotta degradabilità del collageno con conseguente accumulo dell'ecmatrix 17

18 Importanza clinica degli AGEs - Misura dello stress metabolico cumulativo a lungo termine - AGEs come meccanismo alla base della memoria metabolica - Misura dello stress ossidativo (ad esempio dal fumo/cibo) e della sua interazione con lo stress metabolico - Gli AGEs sono predittori indipendenti delle complicanze e della mortalità cardiovascolare - Il rischio operatorio è correlato agli AGEs - Gli AGEs possono essere uno strumento nel follow-up e nella gestione terapeutica del paziente 18

19 V.n. Human Body Composition - ECMatrix Relazione ECMatrix - ECW ECM ECW Glu Free Aumento prodotti finali della glicazione AGE Muscle FFM TBprotein 19 Max Molto alti AGE Medio - Bassi Min

20 Aumento prodotti finali della glicazione AGE Human Body Composition - ECMatrix Relazione ECMatrix - muscle FFM Muscle FFM TBprotein Glu Free Fitness, wellness e ''pralbumina'' Riduzione dei prodotti finali della glicazione AGE 20

21 Aumento prodotti finali della glicazione AGE Human Body Composition - ECMatrix Relazione ECMatrix - TBprotein Muscle FFM TBprotein Glu Free Fitness, wellness ''pralbumina e mgk'' Riduzione dei prodotti finali della glicazione AGE 21

22 Human Body Composition - Analisi Differenziale SM: ALST Fitness, wellness Relazione ALST - ECMatrix Aumento prodotti finali della glicazione AGE Ridotto storage di Glicogeno Gly - 22

23 Grazie per l'attenzione All'indirizzo: /press è disponibile la documentazione di approfondimento MUS, Stress e Nutrizione Clinica contatti: info@biotekna.com