Patogenesi del danno vascolare nella Insufficienza Renale Cronica. dott. G. Maiellaro

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1 Patogenesi del danno vascolare nella Insufficienza Renale Cronica

2 Rischio CV e IRC I pazienti con IR hanno un rischio CV significativamente più alto della popolazione generale Il rischio CV è aumentato anche in pazienti con lieve IR e aumenta progressivamente con la riduzione della funzione renale

3 Fattori di rischio CV tradizionali Età avanzata Sesso maschile Ipertensione LDL >, HDL < Diabete mellito Fumo Sedentarietà Obesità per pazienti con IRC

4 Osservazione Gli stessi fattori che danneggiano il cuore e le arterie, danneggiano anche il rene.

5 Osservazione La concomitanza di Ipertensione Arteriosa e Diabete Mellito accelera l evoluzione verso l Insufficienza Renale Cronica ed il rischio cardiovascolare SI MOLTIPLICA.

6 Osservazione Le Carte del Rischio del Progetto Cuore (Istituto Superiore di Sanità ) per il calcolo del rischio CV nella popolazione generale non prendono in considerazione la funzione renale ne' l eventuale presenza di IRC. I soggetti con IRC dovrebbero essere considerati e trattati come soggetti ad alto rischio CV come i diabetici

7 Fattori di rischio CV tipici della IRC Disfunzione endoteliale Deposizione vascolare di Ca-Fosfato Infiammazione cronica Anemia Iper PTH secondario Aumento omocisteina Trombofilia Insulino resistenza

8 Fattori di rischio dei pazienti IRC

9 Analizziamo 2 fattori di rischio CV Disfunzione endoteliale Calcificazioni vascolari

10 Disfunzione endoteliale La disfunzione endoteliale nell aterosclerosi è un fenomeno precoce Precedono le alterazioni strutturali Precedono le manifestazioni cliniche

11 Disfunzione endoteliale Esistono numerosi lavori che documentano la correlazione tra disfunzione endoteliale ed eventi CV Documentata correlazione tra disfunzione endoteliale e riduzione VFG

12 Endotelio: funzioni Deve garantire una superficie antitrombotica Agisce sulla regolazione locale del flusso ematico Attiva la protezione dagli insulti aterogeni (controllo della proliferazione delle cellule muscolari lisce)

13 OSSIDO NITRICO Mediatore più importante per garantire queste funzioni dell endotelio è l ossido nitrico (NO) Piccola molecola volatile Azione di vasodilatazione Inibisce l adesione di linfomonociti Inibisce aggregazione piastrinica Inibisce proliferazione delle cellule lisce

14 vasodilatazione + Adesione linfomonociti NO Aggregazione piastrinica Proliferazione cellule muscolari lisce

15 NO e disfunzione endoteliale La ridotta biodisponibilità di NO è il punto di congiunzione di tutti i maggiori fattori di rischio CV I pazienti con IRC hanno una ridotta biodisponibilità di NO La ridotta biodisponibilità di NO nei pazienti con IR è correlata alla disfunzione endoteliale

16 Cause ridotta disponibilità NO 1. Ridotta sensibilità delle cellule target all azione dell NO 2. Ridotta sintesi di NO 3. Aumentata degradazione dell NO

17 Ridotta sensibilità Ridotta sintesi Aumentata degradazione vasodilatazione + Adesione linfomonociti NO - - Aggregazione piastrinica - Proliferazione cellule muscolari lisce

18 Considerazione Nei pazienti con IRC tali fenomeni si verificano contemporaneamente

19 1) Ridotta sensibilità cellule target Influenzata dall accumulo di AGEs AGEs (Prodotti Avanzati della Glicosilazione) Metabolismo degli zuccheri Nei diabetici Fumatori Dislipididemici

20 AGEs 1. Processi di metabolizzazione degli zuccheri 2. Prodotti precoci della glicosilazione (HbA 1c) 3. Con il tempo si hanno ulteriori processi di degradazione o ossido-riduzione 4. Creazione dei prodotti avanzati della glicazione (AGEs), segnale di stress metabolico e ossidativo

21 AGEs Studi dimostrano che l accumulo di AGEs creano lesioni microvascolari (compresa la nefropatia), neuropatia periferica HbA 1c = controllo glicemico a breve termine AGEs = documenta stress metabolico cumulativo (memoria metabolica) Metformina riduce accumulo di AGEs

22 AGEs Ridotta sensibilità Ridotta sintesi Aumentata degradazione vasodilatazione + Adesione linfomonociti NO - - Aggregazione piastrinica - Proliferazione cellule muscolari lisce

23 2) Riduzione sintesi NO L azione principale della riduzione della sintesi è svolta dalla Dimetil Arginina Asimmetrica (ADMA) ADMA = inibitore dell enzima Ossidonitricosintetasi È una vera e propria tossina uremica Piccola molecola idrosolubile Escreta dal rene

24 AGEs ADMA Ridotta sensibilità Ridotta sintesi Aumentata degradazione vasodilatazione + Adesione linfomonociti NO - - Aggregazione piastrinica - Proliferazione cellule muscolari lisce

25 ADMA nella IR I livelli di ADMA sono elevati nei pazienti con IR L AUMENTO DEI LIVELLI DI ADMA SI OSSERVA GIA NELLE FASI INIZIALI DI IR L acetilcisteina riduce i livelli di ADMA nei pazienti con malattia renale allo stato terminale Il trattamento con Rosiglitazone ha migliorato la sensibilità all'insulina ed ha ridotto i livelli dell'adma.

26 3) Aumentata degradazione di NO La causa principale della aumentata degradazione dell NO è lo STRESS OSSIDATIVO

27 AGEs ADMA STRESS OSSIDATIVO Ridotta sensibilità Ridotta sintesi Aumentata degradazione vasodilatazione + Adesione linfomonociti NO - - Aggregazione piastrinica - Proliferazione cellule muscolari lisce

28 Stress ossidativo nella IR L insufficienza renale è di per sé uno stato pro ossidante Lo stress ossidativo si verifica già nelle fasi precoci La dialisi non corregge lo stress ossidativo L infiammazione contribuisce allo stress ossidativo

29 Stress ossidativo Come avviene?

30 Come l ossigeno danneggia: i radicali liberi L ossigeno si combina con l idrogeno formando molecole instabili affamate di elettroni: i radicali liberi Ai radicali liberi manca un elettrone e questa instabilità strutturale porta le molecole a cercare questo elettrone sottraendolo alle molecole viventi circostanti ed attaccando: > Enzimi > Proteine > Membrana cellulare > DNA

31 Il danno dei radicali liberi L attacco alla membrana cellulare porta a patologie degenerative: arteriosclerosi, artrosi, patologie infiammatorie croniche. L attacco al DNA può favorire la nascita di tumori maligni. RADICALI LIBERI Danno ai mitocondri Danno al DNA Danno alla membrana cellulare

32 Cosa favorisce la produzione dei radicali liberi? La produzione è funzione del metabolismo individuale, dell alimentazione, dello stile di vita e del carico di aggressioni che subiamo. Gli aggressori: Inquinamento Fumo di sigaretta Cattiva alimentazione Eccesso di alcool Eccesso di farmaci Sovrappeso Stress cronico Vita sedentaria

33 Alimentazione Il cibo come medicina quotidiana. Le sostanze antiossidanti in natura sono oltre 5000 e potenziano il sistema immunitario con cinque modalità: 1. Migliorano le comunicazioni all interno della cellula 2. Aumentano il numero di cellule immunitarie rendendole più attive 3. Rallentano e bloccano i radicali liberi 4. Migliorano l ambiente all interno del quale lavorano le cellule del sistema immunitario 5. Agiscono contro l invecchiamento riducendo il deterioramento a livello molecolare

34 Curiosità sull NO La nitroglicerina sublinguale (Carvasin ), ampiamente usata come anti-anginoso decenni prima della scoperta dell NO, è, in realtà, donatore di NO. Il sildenafil (Viagra ) agisce prolungando la durata d azione dell NO a livello dei corpi cavernosi del pene, contribuendo in questo modo a migliorare la funzione erettile.

35 Calcificazioni vascolari

36 Calcificazioni vascolari Calcificazioni intima Calcificazioni media Presenza nel % dei pazienti IR 15 % pazienti pediatrici con IR Indipendente dai fattori di rischio tradizionali

37 Patogenesi FATTORI RISCHIO TRADIZIONALI DURATA della IR o Dialisi Pazienti anziani Pazienti giovani Calcificazioni intima Calcificazioni della media

38 Meccanismo di azione In presenza di iperfosforemia le cellule muscolari lisce subiscono la conversione fenotipica in cellule di tipo ostogenico sia negli animali che nell uomo (Giachelli, Shanahan, Reynolds, Hruska, Ketteler, Moe 2006) Si ha una vera e propria ossificazione dei vasi

39 Conseguenze emodinamiche Calcificazioni intima Calcificazioni media -Placche aterosclerotiche -Riduzione del lume -Riduzione del flusso - Arterie più rigide - > Velocità onda pulsatoria - > Lavoro cardiaco - IVS

40 Perchè i pazienti con IRC hanno > rischio cardiovascolare Un crescente corpo di evidenze suggerisce che la maggiore causa di aumentata morbidità e mortalità è la calcificazione cardiovascolare nei pazienti con IRC con HPT.

41 Possibile ruolo della Vit D Esiste correlazione tra bassi livelli di Vit D e maggiore mortalità CV È dimostrata < mortalità CV nei pazienti in dialisi trattati con Vit D Carenza di Vit D si associa a > rigidità della parete aortica

42 Cosa fare Considerare il paziente anche con lieve IR come soggetto ad alto rischio CV Intervenire in maniera aggressiva sui fattori di rischio tradizionali e/o tipici della IRC Incoraggiare attività fisica (riduce i radicali liberi) Eliminare il fumo Correggere la dieta ( < sale, > antiossidanti) Eliminare farmaci nefrotossici Controlli più frequenti e programmati

43 Grazie per l attenzione