Esempi applicativi di controindicazioni e intolleranze ai farmaci degli animali da compagnia

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1 Bertini S. - Università di Parma simone.bertini@unipr.it Zaghini A. Alma Mater Studiorum-Università di Bologna anna.zaghini@unibo.it Esempi applicativi di controindicazioni e intolleranze ai farmaci degli animali da compagnia

2 DEFINIZIONE DI FARMACO Molecola esogena in grado di apportare una modificazione nell organismo effetti terapeutici effetti indesiderati 26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 2

3 FANS - Farmacocinetica I FANS sono per lo più presenti nel sangue sotto forma ionizzata e posseggono un elevato legame farmacoproteico; per questo si accumulano nei tessuti infiammati La parte libera è quella farmacologicamente attiva

4 FANS e danno renale Diminuzione del flusso sanguigno renale (malattie cardio-vascolari nefropatie) Diminuzione del volume del sangue (cirrosi, nefrosi, diuretici, scompenso cardiaco) Pazienti non trattati Aumento dei vasocostrittori: angiotensina II catecolamine ADH Pazienti trattati con FANS La sintesi di PG antagonizza gli effetti vasocostrittori a livello renale I FANS inibiscono la sintesi di PG azione vasocostrittrice

5 Effetti tossici dei FANS Organo od apparato Effetto Tratto gastro-intestinale Rene Fegato Sistema emostatico Sistema emopoietico Sistema immunitario Diminuzione dell appetito, emesi, ematemesi, dolore addominale, diarrea, melena, erosioni superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni, infiammazione, enteropatia da perdita di proteine Ridotto flusso renale, ridotta velocità di filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi, iperkaliemia, iperazotemia, insufficienza renale acuta, necrosi papillare Aumento degli enzimi epatici, ittero Riduzione dell aggregazione piastrinica, aumento del tempo di sanguinamento Depressione del midollo osseo, anemia aplastica, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, pancitopenia, metaemoglobinemia Reazioni allergiche

6 Interazioni FANS/altri farmaci Farmaco Effetto Corticosteroidi Eparina Aminoglicosidi Diuretici ACE-inibitori β-bloccanti Digossina Cisplatino Metotrexato Anticoagulanti orali Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e di tossicità renale Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale Aumento del rischio di tossicità renale I FANS possono ridurre la risposta ai diuretici I FANS possono ridurre la risposta a questi farmaci I FANS possono ridurre l effetto l antiipertensivo Aumento del rischio di tossicità da digossina Aumento del rischio di tossicità da cisplatino Aumento del rischio di tossicità da metotrexato Aumento dell effetto effetto anticoagulante

7 Intossicazione da paracetamolo Il paracetamolo è normalmente glucuronato ed escreto. In caso di sovradosaggio si supera la capacità della glucuroniltransferasi e il farmaco viene allora coniugato con glutatione. Quando anche le scorte di glutatione sono finite, il paracetamolo viene ossidato dal CYP450 in un metabolita altamente tossico (Nacetil-P-benzochinone imina) il quale provoca una necrosi epatica spesso letale. Il gatto ha carenza di glucuronil-transferasi e quindi è molto sensibile alla tossicità da paracetamolo con danni ematici ed epatici. In 2-4 h i metaboliti causano un danno ossidativo all emoglobina con formazione dei corpi di Heinz ed emolisi. La metaemoglobina è ridotta ad emoglobina dal glutatione; tuttavia la quantità di glutatione, in presenza di alte dosi di paracetamolo è insufficiente

8 Intossicazione da paracetamolo

12 Intossicazione da paracetamolo Dose tossica (os) Sintomi clinici Gatto: 50/120 mg/kg Cane: 200 mg/kg Cianosi Edemi (muso, zampe, congiuntiva) Anoressia, depressione, letargia Difficoltà respiratorie Vomito Metaemoglobinemia Metaemoglobinuria Emolisi Formazione dei corpi di Heinz Ittero Necrosi epatica

13 Intossicazione da paracetamolo Terapia Far vomitare l animale (se l ingestione è recente) + carbone attivato Ossigenoterapia (in presenza di cianosi) NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o i.v., poi 70 mg/kg ogni 6 h per 36-72h) Acido ascorbico (Vitamina C) mg/kg, os o i.v., ogni 6 h Blu di metilene (1.5 mg/kg, i.v.) - cane

14 Ac. acetilsalicilico Le aspirine tamponate NON modificano il ph gastrico T1/2 (h) Dose (mg/kg) Intervallo (h) Cane Gatto Cavallo Bovino ?? Capra Suino

15 Intossicazione da aspirina

16 Intossicazione da FANS Dosages in dogs and cats should not be extrapolated from recommended human dosages

17 Ulcere da FANS

18 Esistono almeno due isoforme della COX COX-1 1 / COX2 Stimolo fisiologico Stimolo infiammatorio Stomaco Piastrine Rene COX-1 costitutiva COX-2 Inducibile Citochine Endotossine Mitogeni TXA 2 PGI 2 PGE 2 PGI 2 PGE 2 Funzione fisiologica Infiammazione

19 COX-1 1 / COX-2: COX buona / COX cattiva? Acido arachidonico LOX COX-1 (costitutiva) COX-2 (inducibile) FANS Integrità della mucosa GI Aggregazione piastrinica Funzione renale Infiammazione, dolore Febbre Morbo di Alzheimer Neoplasie Guarigione ferite/ulcere Ischemia (SNC) Funzione sulla riproduzione Metabolismo osseo Rene: secrezione di renina Protezione vascolare Altre funzioni?

20 FANS / COX-2 2 inibitori selettivi Aspirina a basse dosi Inibitori selettivi COX-2 sintesi TXA 2 sintesi PGI 2 anti-trombotico trombotico pro-trombotico

21 COX-2 2 inibitori selettivi Principali effetti indesiderati Rofecoxib Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib CS a Gen. 2 a Gen. In studio Possibile effetto pro-trombotico (bloccano le prostacicline, che hanno attività antiaggregante e vasodilatatore). Aumento % infarto miocardico rispetto ai tradionali FANS nell uomo Ritardano morfologicamente e meccanicamente la maturazione del callo osseo e ritardano la guarigione delle fratture Coliti Possibile riduzione della fertilità Reazioni allergiche, talvolta anafilassi

22 Effetti indesiderati Effetti indesiderati Più comuni per somministrazioni prolungate ad alte dosi Soppressione della risposta ad infezioni e della guarigione da traumi, ulcera peptica scarsa cicatrizzazione ferite pelle sottile cataratta Sindrome di Cushing Effetti correlati a: necrosi asettica testa del femore Tipo di steroide Dose, durata Via di somministrazione Schema posologico aumento grasso addome zampe sottili maggior sensibilità ad infezioni

23 Effetti indesiderati Effetti indesiderati Osteoporosi predisposizione alle fratture assorbimento di calcio e eliminazione renale trascrizione gene della collagenasi con maggiore degradazione del collagene attività degli osteoblasti e fibroblasti e quella degli osteoclasti Tendenza alla iperglicemia (possibile sviluppo di diabete conclamato) Ipotrofia muscolare e debolezza Negli animali giovani ci può essere ritardo nella crescita Un minore apporto di sangue all osso può portare alla necrosi asettica della testa del femore

24 Effetti indesiderati Effetti indesiderati Glaucoma, cataratta Aumento della pressione endocranica, disturbi della coagulazione Ipertensione a causa di: 1. Ritenzione Na + e di acqua 2. Aumento effetti catecolamine 3. Aumento della espressione genica dei recettori per noradrenalina e angiotensina II

25 Effetto di primo passaggio Un farmaco somministrato per os può subire reazioni biotrasformative per: Gli enzimi della mucosa del tratto gastro-enterico Flora microbica Fegato Attenzione alla BIODISPONIBILITA!!

26 Intestino EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO Dose 100 mg 80 mg Fegato circolo sistemico 20 mg Vena porta metabolismo 1 passaggio 60 mg non assorbito 20 mg Una parte del metabolismo di 1 passaggio avviene anche nella parte intestinale

27 Legame farmaco-proteico Per farmaci molto legati alle proteine plasmatiche: Maggiori rischi di sovradosaggio per saturazione dei siti di legame con le proteine plasmatiche Un farmaco A può spiazzare dal legame un altro farmaco B con minore affinità di legame con aumento della concentrazione plasmatica del farmaco B Maggiore rischio di effetti indesiderati

28 Farmaci molto legati... FANS warfarin ceftiofur doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo

29 Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: Insufficienza epatica Insufficienza renale Enteropatie Parassitosi Ustioni Se aumenta la quota libera: Aumento dell effetto (e di eventuali effetti tossici) Aumento della velocità di eliminazione

30 Interazione tra rifampicina e metadone Nei tossicodipendenti affetti da tubercolosi, in trattamento con metadone, la rifampicina evoca il quadro clinico della sindrome d astinenza da oppioidi Infatti si verifica un aumentato metabolismo del metadone dovuto all induzione degli enzimi microsomiali epatici ad opera della rifampicina

31 Sono frequenti e documentati, specie nell uomo, i polimorfismi genetici, con minore o maggiore attività innata di isoforme del CYP450 Due fenomeni acquisiti molto importanti sono l inibizione e l induzione enzimatica Inibizione enzimatica: Molte sostanze inibiscono isoforme del CYP450 per cui se si cosomministra un farmaco substrato dello stesso enzima, si avrà aumento della concentrazione plasmatica del secondo farmaco, con possibili effetti tossici. Ad esempio: ketoconazolo (si lega irreversibilmente al Fe 3+ del CYP3A4) cimetidina, cloramfenicolo, macrolidi, succo di pompelmo Induzione enzimatica: Metabolismo dei farmaci Altre sostanze aumentano la sintesi del CYP450, con minore efficacia del farmaco cosomministrato. Ad esempio: barbiturici, etanolo, rifampicina, carbamazepina, crucifere

32 Piretroidi Ampiamente utilizzati per l uomo l e per gli animali, ma: Pesci Uccelli Rettili Tutte le specie che dispongono di reazioni di biotrasformazione poco efficaci Molto sensibili

33 ARTROPATIA-ARTRALGIE Fluorochinoloni Danno delle cartilagini in animali ma con variabilità di specie (si per il cane; no per il gatto) PREMATURA OSSIFICAZIONE Meccanismo non definito tossico diretto; blocco DNA sintesi condrociti dei proteoglicani; (deficienza Mg) Chiara dimostrazione di variabilità nel causare artralgia tra i chinolonici: basso per la ciprofloxacina; relativamente alto per la enrofloxacina Mai dimostrata una persistenza del problema artropatico nei casi che hanno avuto sintomi; piccoli studi di follow-up non hanno riportato deficit accrescitivi 26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 33

34 Ivermectina (avermectine) PARTICOLARE SENSIBILITA AGLI EFFETTI DEPRESSANTI RAZZA COLLIE Particolare sensibilità di razza, comunque con differenze individuali Probabile causa: mutazione recessiva del gene MDR1 (multidrug resistance) che determina la sintesi di una glicoproteina P non corretta, che non sarebbe in grado di attivarsi per espellere l ivermectina dal SNC (accumulo di ivermectina) 26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 34

35 ANTIBATTERICI FLORA INTESTINALE DEL CONIGLIO E PARTICOLARMENTE DELICATA Attenzione alla somministrazione di antibatterici per via orale Attenzione, soprattutto, agli antibatterici ad ampio spettro d azione Attenzione ad antibatterici somministrati per via parenterale ed eliminati con la bile in forma attiva 26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 35

36 L uso non corretto dei farmaci può provocare vari disordini Attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio Buona conoscenza della cinetica nelle specie target Attenzione alle interazioni farmaceutiche o farmacologiche Attenzione alle interazioni con molecole endogene 26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 36

37 Attenzione alla eccessiva medicalizzazione della vita!! Grazie per l attenzionel Piccole gioie Kandinsky (1915) 26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 37