Evento formativo sulla promozione d uso dei farmaci a brevetto scaduto in particolare nel campo dei farmaci biotecnologici

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1 Evento formativo sulla promozione d uso dei farmaci a brevetto scaduto in particolare nel campo dei farmaci biotecnologici ALESSANDRO NOBILI LUCA PASINA EVIDENZE CLINICHE DI BIOSIMILARITA 1

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3 Il Ruolo del Medico Prescrittore (CARE, Pensiero Scientifico Editore 2014) Esempio di estrapolazione delle indicazioni nella comune pratica clinica 3

4 Trastuzumab (Herceptin) (Rapporto Osmed 2014) Carcinoma mammario metastatico Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo Carcinoma mammario in fase iniziale Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo (Codifa 2015) Trastuzumab (Herceptin): sottocute (2012) Esercizio di comparabilità (analitica e clinica) richiesto per valutare efficacia e sicurezza della formulazione sc (con maggior rischio immunogenicità) e contenente ialuronidasi umana ricombinante (rhuph20) per aumentare assorbimento dei farmaco. Efficacia, sicurezza e immunogenicità: Studio randomizzato in aperto in pazienti con carcinoma mammario NON metastatico. 596 pazienti: 299 trastuzumab IV vs 297 trastuzumab SC. (Enpoint principale surrogato: pcr, pathological complete response*). Analisi a 20 mesi ritenute soddisfacenti per l immissione in commercio nonostante la richiesta di dati aggiuntivi a supporto di efficacia e sicurezza a 60 mesi Estrapolazione indicazione nei pazienti con carcinoma mammario metastatico * assenza di cellule neoplastiche invasive nel tessuto residuo dopo chirurgia e chemioterapia adiuvante ( EMA/CHMP/751770/2012/corr1) 4

5 Darbepoetina (Aranesp) Trattamento dell'anemia sintomatica associata all'insufficienza renale cronica (IRC) in adulti e in pazienti pediatrici Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia. (Codifa 2015) Esercizio di comparabilità (analitica e clinica) richiesto nel 2008 per valutare effetti del passaggio ad un più efficiente processo di produzione (darbepoetina alfa RB -> darbepoetina alfa HT) (EMEA/H/C/332/X/0042) Efficacia: Studio di mantenimento (28 settimane) in pazienti anemici con IRC in emodialisi. 446 pazienti in trattamento stabile con darbepoetina alfa RB randomizzati ai due trattamenti (222 vs 224). (Enpoint principale: variazioni conc. emoglobina) Sicurezza: studio in aperto a braccio singolo (53 settimane ) su pazienti con anemia e IRC dializzati (567) e non in dialisi (560). Immunogenicità: Nessun dato conclusivo da studio di efficacia (RCT vs darbepoetina RB, maggior parte dei pazienti trattati per ev). Dati disponibili solo per studio a braccio singolo (no dati di switch) presentati in maniera separata per soggetti trattati con formulazioni ev e sc. Estrapolazione indicazione nei pazienti con anemia e affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia Risk Management Plan (EMEA/H/C/332/X/0042) 5

6 (EMEA/H/C/332/X/0042) Nella maggior parte dei casi non sono richiesti dati clinici aggiuntivi ai produttori a fronte delle evidenze fornite degli esercizi di comparabilità (Weise, Blood 2014) (Schneider, Ann Reum Dis 2013) Analisi sistematica dei cambiamenti autorizzati da EMA per mabs originator (documentati su 29 EPAR tra 1998 e settembre 2014): 404 cambiamenti produttivi di cui 22 ad alto rischio, 286 medio rischio, 96 basso rischio (Zrubka, Ann Reum Dis 2015) 6

7 Remicade (Infliximab) ( Esempio di variazioni considerate accettabili: confronto di differenti lotti di produzione (2007 vs 2010) di Rituximab, Darbepoetina e Etanercept in relazione a differenze nella glicosilazione di frazioni con attività biologica che contribuiscono all'efficacia terapeutica (es. coinvolte nel meccanismo d azione o emivita del farmaco). (ADCC, Citotossicità cellulare mediata da anticorpi) Sulla base dell esercizio di comparabilità tali differenze non hanno comportato modifiche delle indicazioni d'uso o restrizioni di utilizzo (Schiestl, Nat Biotechnol 2011) Dimostrazione di comparabilità non significa necessariamente dimostrare che farmaci prima e dopo eventuali cambiamenti di produzione sono identici, ma che sono così simili che eventuali differenze non hanno impatto su sicurezza ed efficacia del trattamento. (Chirino, Nat Biotechnol 2004) 7

8 Estrapolazione delle indicazioni: Infliximab Incertezze legate a differenze nelle attività biologiche associate ai frammenti Fc e Fab Differenze nel profilo di glicosilazione e attività ADCC tra infliximab e biosimilare sono di entità simile a quelle osservate tra diversi lotti di rituximab senza che siano emerse evidenze (dalla pratica clinica) di alterata efficacia o sicurezza. (Weise, Blood 2014) (Feagan, Biologicals 2014) Comparabilità analitica e clinica è volta a dimostrare che le differenze tra infliximab e biosimilare rientrano in una variabilità accettata e ritenuta NON rilevante per l originator Switch Originator - Biosimilare 8

9 N = 45 N = 51 N = 70 9

10 Infliximab Planetas (extension study). 174 pazienti cha avevo completato lo studio divise in 2 gruppi (88 mantenimento con biosimilare; 86 switch da infiximab a biosimilare). Follow-up: 48 settimane. (Park, Arthritis Rheum 2013) Planetra (extension study). 302 pazienti cha avevo completato lo studio divise in 2 gruppi (158 mantenimento con biosimilare; 144 switch da infiximab a biosimilare). Follow-up: 48 settimane. (Yoo, Arthritis Rheum 2013) Studio di switch da originator a biosimilare su 17 pazienti con malattia infiammatoria intestinale (9 colite ulcerosa; 8 morbo di Crohn) ha fornito risultati favorevoli. (Kang, Dig Dis Sci 2014 ) 10

11 Procedure di approvazione abbreviate? Anticorpi monoclonali usati in Reumatologia Biosimilari approvati da EMA (2013) (Schneider, Ann Reum Dis 2013) (EMA, 2014) 11

12 Conclusioni Differenze nel profilo di glicosilazione ed estrapolazione di alcune indicazioni NON dovrebbero rappresentare un ostacolo alla prescrizione del biosimilare sia nei soggetti di nuova diagnosi sia in quelli già in trattamento con il farmaco originator considerato che: 1. Tutti i farmaci biologici non sono mai identici a se stessi ma presentano una naturale variabilità intrinseca associata ai frequenti cambiamenti nei processi produttivi 2. Processo di estrapolazione delle indicazioni è comunemente impiegato ed accettato per i farmaci originator PUBMED [39] EMBASE [186] CLINICALTRIAL.GOV [4] [174] 24 Rassegne 5 Lettere 9 Editoriali 1 Case Report 6 Interviste 1 Studi osservazionali 6 Studi di farmacoeconomia 2 Meta-analisi indirette 120 Altri studi * *Studi regolatori, revisioni generali (es. patologia o classe terapueutica, opinioni, position paper/statement/conference paper, atti congressuali ** Altri Biosimilari: non approvati da EMA, o in fase di sviluppo Studi Presentati a EMA [10] CT-P13 2: PIVOTAL (Pubblicati) -FASE I [PLANETAS] -FASE III [PLANETRA] 8 : Di supporto (Abstract) : eliminati duplicati TOTALE [191] Studio Fase IV [1] CT-P13 (Abstract) CLINICAL TRIALS [17] Clinicaltrial.gov [4] 1: In corso [CT-P13] 1: In corso [SB2] 2: Completati [CT-P13] (Studi di switch - estensione degli studi PIVOTAL) Altri Biosimilari ** [2] Abstract 12

13 PROGETTO FARMAGOOD-BIOSIMILARI Gruppo di lavoro IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri per la realizzazione dei Dossier e il coordinamento del progetto Baviera Marta, Casadei Gianluigi, Franchi Carlotta, Garattini Livio, Nobili Alessandro, Pasina Luca, Roncaglioni Carla 13