SONO ALLERGICO A TUTTO!

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1 SONO ALLERGICO A TUTTO!

2 Dottore sono allergica, mi fa la prova per tutte le medicine La prova per tutte le medicine non esiste

3 CASO CLINICO 1 M.F 38 anni, donna, avvocato Storia di allergia respiratoria nella prima infanzia, con riscontro di positività ad inalanti A 25 anni reazione orticarioide in corso di terapia antibiotica con amoxi/clav. per una tonsillite acuta Remissione con terapia antistaminica A 28 anni riferisce comparsa di senso di costrizione alla gola con ibuprofene precedentemente tollerato. Episodio analogo con tachipirina ma tollera co-efferalgan a 31 anni comparsa di addominalgie e sensazione di malessere imprecisato dopo assunzione di ciprofloxacina per una IVU Giunge alla mia osservazione perché deve andare dal dentista e non sa cosa prendere.

4 CASO CLINICO 2 R.V. donna di 52 anni, ipertesa, diabetica. Affetta da rinite intermittente lieve non trattata Viene accompagnata dalla figlia per episodio di orticaria acuta ed edema palpebrale monolaterale in corso di terapia con ampicillina per delle cure odontoiatriche. Remissione con steroide e antistaminico ev praticato in PS. Da allora sono diventata allergica a tutto. Riferisce tensione addominale dopo ingestione di latticini e cereali. Un episodio di prurito al cavo orale dopo ingestione di mele Ha eseguito il DRIA test con evidenza di positività a lieviti, latticini e frutta secca. Con dieta di eliminazione, completa scomparsa dei sintomi Giunge alla mia osservazione per una conferma della sua allergia

5 Caso clinico 3 F.F. uomo di 68 anni, iperteso, affetto da gastrite cronica in terapia con PPI Benessere fino a 6 mesi prima, quando ha presentato episodio di lipotimia, ipotensione, orticaria diffusa e vomito dopo assunzione di ampicillina per una impetigine. Miglioramento dei sintomi con steroide ev ( due dosi) e antistaminico praticato in PS. Viene valutato presso altra sede dove vien consigliata terapia con macrolide, tollerata dal paziente Giunge alla mia osservazione per indicazioni terapeutiche in riscontro di Hp su feci positivo. Prescritta presso altra sede terapia eradicante previa pre-medicazione con antistaminico. Dopo assunzione della prima cp di amoxi/clav, comparsa di vomito.

6 CHE FARE?

7 Cosa si aspetta il medico di base dalla consulenza allergologica? Conferma diagnostica della sospetta sensibilizzazione Avere delle molecole alternative

8 Responsabilità dei diversi farmaci nell anafilassi Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis. Allergy 2005; 60:

9 CLASSIFICAZIONE Reazioni prevedibili dose dipendenti -sovradosaggio -effetti collaterali -effetti secondari -interazioni farmacologiche Reazioni imprevedibili dose indipendenti -allergia -pseudoallergia -idiosincrasia

10 Reazioni allergiche da farmaci Classificazione di Gell e Coombs Tipo 1 IgE dipendenti Ipersensibilità Esempio Anafilassi da penicillina Tipo 2 Anticorpo dipendente Ipers. citotossica Esempio Anemia emolitica da penicillina Tipo 3 Da immuno complessi Esempio Malattia da siero (penicillina) Tipo 4 Ipersensibilità ritardata 4a Th1 monociti eczema 4b Th2 eosinofili Esantema maculopapulare/bolloso 4c CTL citotossicità CD4 mediata Esantema maculopapulare/bolloso/pustoloso 4d T cells neutrofili Esantema pustoloso

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12 Esantema maculopapulare (meccanismo cellulo mediato)

13 Per quali molecole sono disponibili test diagnostici? Test cutanei (validati ): penicilline, altri antibiotici, mezzi di contrasto, anestetici, curarizzanti, IgE specifiche: penicilline, cefalosporine, chinolonici DPT: FANS, antibiotici BAT: usato per scopi di ricerca (penicilline, FANS, plasma expanders, omeprazolo)

14 APPROCCIO DIAGNOSTICO ANAMNESI TEST CUTANEI. TEST IN VITRO TEST DI PROVOCAZIONE

15 VALUTAZIONE CLINICA 1) Intervallo di tempo tra l inizio dei sintomi e l ultima somministrazione del farmaco: Reazioni di tipo immediato (RI): intervallo < 60 minuti Reazioni di tipo non immediato (RNI): intervallo > 60 minuti (>E LA LATENZA E < E LA PROB. CHE LA REAZIONE SIA IgE MEDIATA) MEDIATA) 2) Manifestazioni cliniche RI: a) Orticaria +/ +/-- angioedema b) Anafilassi (asma, rinite) RNI: Esantema maculopapuloso, maculopapuloso, orticaria non immediata, esantema desquamativo, eruzione fissa medicamentosa, pustolosi esantematica generalizzata, sindrome di StevensStevens-Johnson, sindrome di Lyell Lyell.. 3) Altri dati: anamnesi personale e familiare di allergia, altri farmaci assunti durante la reazione, patologia per cui si stava eseguendo trattamento

16 Importanza del tempo trascorso tra la reazione e la valutazione allergologica Nelle RI la reattività cutanea IgE mediata decresce nel tempo: > è l intervallo di tempo e < è la possibilità di trovare test positivi -pz nel tempo possono perdere la sensibilità e diventare negativi; -frequenza di risensibilizzazione dopo terapia con il farmaco responsabile :0,9:0,9-28%; -la risensibilizzazione è rara (0 (0--4,8%) dopo assunzione per os Nelle RNI l evoluzione dei test cutanei non appare influenzata dal tempo che intercorre tra la reazione e la valutazione allergologica

17 APPROCCIO DIAGNOSTICO ANAMNESI TEST CUTANEI TEST IN VITRO TEST DI PROVOCAZIONE

18 Test cutanei La tecnica da utilizzare prevede un iniziale prick test seguito da intradermoreazioni a concentrazione crescente. Le concentrazioni da utilizzare sono variabili in relazione ai diversi farmaci. MAI POMFO DI PROVA!

19 Interpretazione dei risultati La sensibilità dei TC è bassa. TC negativi non possono escludere allergia (considerare test di provocazione). La specificità dei TC è alta: TC positivi possono considerarsi diagnostici. Si ritiene opportuno eseguire i test dopo almeno 3 settimane dalla reazione allergica e, se possibile, entro 3 mesi; questo allo scopo di evitare interferenze da parte del farmaco responsabile o della terapia necessaria per curare la reazione

20 Allergia a antibiotici beta--lattamici beta

21 Allergia a betabeta-lattamici 0,7-10% dei trattati 0,3% orticariaorticaria-ae IgE mediato shock anafilattico 1/ trattati - 10% letali (96% entro ) decessi/anno in USA. 400 Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis. Allergy 2005; 60:

22 Penicilline Naturali: Penicillina G (benzilpenicillina (benzilpenicillina ), penicillina V Semisintetiche penicilline penicillinasi resistenti ( nafcillina, nafcillina, oxacillina (Penstapho Penstapho), ), cloxacillina cloxacillina,, dicloxacillina e floxacillina floxacillina); ); aminopenicilline:: ampicillina, amoxicillina aminopenicilline amoxicillina,, bacampicillina;; bacampicillina ureidopenicilline:: carbenicillina ureidopenicilline carbenicillina,, ticarcillina (+ ac ac.. clavulanico:timentin), clavulanico:timentin ), azlocillina, azlocillina, mezlocillina mezlocillina;; piperacillina.. piperacillina

23 Struttura generale delle penicilline L'apertura dell'anello tetra-atomico e il suo aggancio al carrier proteico provoca la formazione del gruppo penicilloile, che è il determinante antigenico cosiddetto "maggiore" della penicillina. Il gruppo penicilloile (benzil-penicilloyl o BPO) è il determinante maggiore ( 95% della penicillina viene trasformata in questo metabolita; il restante 5% viene metabolizzata nei determinanti "minori" penicilloato, penilloato, penicillenato, penaldeide, penamaldile, etc.) Il BPO associato in laboratorio a una molecola carrier di polilisina debolmente immunogenica forma il composto penicilloil+polilisina (PPL) che si comporta da antigene completo e che viene utilizzato nei test diagnostici per l allergia alle penicilline.

24 Cefalosporine classificazione I Cefalosporine di prima generazione: cefalotina, cefadroxil (Cefadril Cefadril), ), cefazolina (Totacef Totacef), ), cefalexina (Ceporex Ceporex)) cefaloridina cefaloridina,, cefapirina, cefradina Cefalosporine di seconda generazione: cefaclor (Panacef Panacef), ), cefamandolo (Mandokef Mandokef), ), cefonicid (Bioticic Bioticic), ), cefuroxima (Curoxim Curoxim), ), cefprozil (Cronocef Cronocef), ), cefamicina,, cefoxitina (Mefoxin cefamicina Mefoxin), ), cefmetazolo, cefmetazolo, cefotetan,cefonicid

25 Cefalosporine classificazione II Cefalosporine di terza generazione: cefoperazone (Bioperazone Bioperazone), ), cefotaxima (Zariviz Zariviz), ), ceftazidima (Glazidim Glazidim), ), ceftizoxima (Eposerin Eposerin), ), ceftriaxone (Rocefin Rocefin), ), cefixima (Cefixoral Cefixoral), ), cefpodoxima proxetil (Otreon Otreon), ), ceftibutene (Cedax Cedax), ), latamoxef,, moxalactam latamoxef Cefalosporine di quarta generazione: cefodizime, cefodizime, cefpirome,, cefepime (Maxipime cefpirome Maxipime))

26 Altri betabeta-lattamici Carbapenemi (imipenem imipenem,, meropenem meropenem)) Monobattami (aztreonam aztreonam)) Oxacefemi Clavani

27 Test in vitro: RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina ampicillina,, amoxicillina amoxicillina,, Test cutanei : SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate mmol/l BPO: mmol/l MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac. benzilpeniloico Ax/Ampi: 20 mg/dl Ax/Ampi: penicillina G: UI ceftriaxone:: 2mg/ml ceftriaxone PenG//Ax/Ampi/ Ax/Ampi/ceftriaxone ceftriaxone Patch al 5% con PenG

28 Patch--test Patch Indicazioni: A)AGEP-- DRESS -eritema multiforme A)AGEP multiforme-- SJS SJS--TEN B)dermatite da contattocontatto-eruzioni esantematiche o maculopapulari--orticaria/ae ad insorgenza maculopapulari tardiva-- eritema fisso (nella sede di lesione) tardiva A: consigliati come prima indagine B: associati ad i.d.reazioni SE : 44-9% per penicilline, 4% cefalosporine Applicazione di PATCH test (parte alta del dorso) solo se sospetto di RNI (con TC negativi).

29 Diagnosi Test cutanei (SPT e ID) Controindicazione all esecuzione dei TC: reazioni sistemiche gravi (anafilassi grave, shock, s. StevensStevens-Johnson, s. Lyell Lyell,..),,..), in questi casi utilizzare test in vitro ed ev. patch test

30 APPROCCIO DIAGNOSTICO ANAMNESI TEST CUTANEI TEST IN VITRO TEST DI PROVOCAZIONE

31 Indicazioni per il test di provocazione/tolleranza 1.Escludere un ipersensibilità in una storia non suggestiva di reazione avversa a farmaco e in pazienti con sintomi non specifici 2. Fornire un farmaco alternativo, non strutturalmente correlato, in paziente con confermata ipersensibilità ad antibiotici beta beta--lattamici 3. Escludere una crosscross-reattività con farmaci correlati strutturalmente, ad esempio una cefalosporina in soggetto allergico alla penicillina 4. Confermare una diagnosi in storia suggestiva di ipersensibilità al farmaco ma con test negativi, ad esempio un eruzione maculopapulare durante un trattamento con aminopenicillina in pz con test allergologici negativi Il test non deve essere eseguito in donne in gravidanza o in pazienti a rischio dovuto a comorbidità come infezioni acute gravi o asma incontrollata o malattie cardiache, epatiche, renali, o altre malattie, dove l esposizione potrebbe provocare una situazione fuori controllo medico.

32 Conclusioni sui beta-lattamici Nell uso pratico: in pz con storia di ipersensibilità a penicilline, con TC negativi con indicazione a terapia con betabeta-lattamici, è possibile somministrare una cefalosporina di III/IV generazione previ TC e test di tolleranza (per os) os) in regime protetto con il farmaco indicato. In caso di necessità di riutilizzo di penicilline il DPT è meno rischioso in caso di RNI evitare antibiotici crosscross-reattivi, soprattutto in caso di reazioni immediate in pz con storia di ipersensibilità immediata a penicilline il rischio di reazioni a carbapenemi è <1% Il rischio di crosscross-reattività con monobattami è trascurabile (eseguire comunque TC )

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34 Aumento del consumo di questi antibiotici Descritte numerose reazioni avverse di sospetta natura immunologica Test cutanei poco attendibili Presenza di IgE specifiche sieriche Reattività crociata

35 TEST CUTANEI CON CHINOLONICI Risultati non affidabili Falsi positivi da liberazione diretta di istamina Diluizioni più elevate aumentano la specificità ma non sono utili Scherer K. Curr Allergy Astm Rep 2005

36 IPERSENSIBILITA A MACROLIDI Infrequente 0.4-3% con eritrocina Spiramicina il più sensibilizzante Pochi casi di cross reattività reattività.. Solitamente reazioni non immediate e severe Colpisce in prevalenza la cute con orticaria/ orticaria /angioedema o esantema.

37 DIAGNOSI DI IPERSENSIBILITA IPERSENSIBILITA A MACROLIDI STORIA CLINICA: CLINICA: È spesso non chiara e affidabile TEST CUTANEI CUTANEI:: Molti macrolidi non sono disponbili in forma iniettabile Prick,, intradermo and patch tests sono solitamente negativi. Prick negativi. DPT:: DPT E il test più utile. utile. IN VITRO VITRO:: Esistono alcuni reports di IgE specifiche a eritromicina

38 REAZIONI AVVERSE A SULFAMIDICI Non esistono prove cutanee e di laboratorio predittive Unico test eseguibile è il test di tolleranza Sono previsti test di tolleranza rapidi per pz affetti da AIDS

39 ALTRI CHEMIOANTIBIOTICI Nel caso sia indispensabile l uso di un farmaco per un anamnesi di reazioni lievi o dubbie si può effettuare il test di tolleranza

40 CASO CLINICO 1 M.F 38 anni,donna, avvocato Storia di allergia respiratoria nella prima infanzia, con riscontro di positività ad inalanti A 25 anni reazione orticarioide in corso di terapia antibiotica per una tonsillite acuta con amoxi/clav. Remissione con terapia antistaminica A 28 anni riferisce comparsa di senso di costrizione alla gola con ibuprofene precedentemente tollerato. Episodio analogo con tachipirina ma tollera co-efferalgan a 31 anni comparsa di addominalgie e sensazione di malessere imprecisato dopo assunzione di ciprofloxacina per una IVU Giunge alla mia osservazione perché deve andare dal dentista e non sa cosa prendere.

41 La paziente ha ripetuto screening allergologico per inalanti ed alimenti Sia i test in vitro che i SPT sono risultati negativi È stata sottoposta a TTO con macrolidi che è andato a buon fine

42 CASO CLINICO 2 R.V. donna di 52 anni, ipertesa, diabetica. Affetta da rinite intermittente lieve non trattata Viene accompagnata dalla figlia per episodio di orticaria acuta ed edema palpebrale monolaterale in corso di terapia con ampicillina per delle cure odontoiatriche. Remissione con steroide e antistaminico ev praticato in PS. Da allora sono diventata allergica a tutto. Riferisce tensione addominale dopo ingestione di latticini e cereali. Un episodio di prurito al cavo orale dopo ingestione di mele Ha eseguito il DRIA test con evidenza di positività a lieviti, latticini e frutta secca. Con dieta di eliminazione, completa scomparsa dei sintomi Giunge alla mia osservazione per una conferma della sua allergia

43 Eseguito screening allergologico per inalanti ed alimenti risultato positivo alla betulla e nocciolo SPT e RAST entrambi negativi Su insistenza della paziente eseguito TTO, interrotto per positività al placebo

44 Caso clinico 3 F.F. uomo di 68 anni, iperteso, affetto da gastrite cronica in terapia con PPI Benessere fino a 6 mesi prima, quando ha presentato episodio di lipotimia, ipotensione, orticaria diffusa e vomito dopo assunzione di ampicillina per una impetigine. Miglioramento dei sintomi con steroide ev ( due dosi) e antistaminico praticato in PS. Viene valutato presso altra sede dove vien consigliata terapia con macrolide, tollerata dal paziente Giunge alla mia osservazione per indicazioni terapeutiche in riscontro di Hp su feci positivo. Prescritta terapia eradicante previa pre-medicazione con antistaminico. Dopo assunzione della prima cp di amoxi/clav, comparsa di vomito.

45 Eseguito in prima battuta RAST risultato positivo per amoxicillina e ampicillina e dosaggio della triptasi sierica risultata ai limiti superiori della norma Non è stato necessario procedere ad esecuzione di SPT Consigliato antibiotico alternativo che il paziente ha assunto senza manifestare reazioni avverse

46 QUANDO VALUTARE? Quando c è una pregressa storia clinica di reazione avversa ed è necessario l utilizzo del farmaco in assenza di un farmaco alternativo altrettanto efficace Quando c è una storia di precedente grave reazione avversa per un antibiotico ( il modo migliore di proteggere il paziente è quello di trovare il farmaco responsabile della reazione

47 QUANDO NON VALUTARE? Casi senza una causalità tra assunzione del farmaco e comparsa di reazione avversa ( sintomatologia non compatibile, cronologia non compatibile, farmaci assunti successivamente senza alcuna reazione) Diagnosi alternativa ( es. eruzione da herpes virus, orticaria cronica, interferenza di infezioni virale/batterica)

48 CONCLUSIONI La diagnosi di reazioni avverse ad antibiotici è spesso difficoltosa per la carenza di test standardizzati Il test di provocazione /tolleranza è una valida alternativa. Deve essere eseguito in ambiente protetto da un medico esperto L anamnesi è fondamentale per la decisione di sottoporre il paziente ad eventuali indagini Non sottovalutare l importanza di eventuali fattori interferenti che nulla hanno a che fare con una problematica allergica e che potrebbero privare il paziente di farmaci importanti

49 E PER I CASI IMPOSSIBILI