Venous Thromboembolism: A Need for More Public Awareness and Research Into Mechanisms

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1 Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia Il tromboembolismo venoso Aspetti Diagnostici Prof. Giovanni Davì

2 INCIDENCE OF THROMBOSIS IN UNITED STATES DISEASE US Incidence/100,000 Deep vein thrombosis Pulmonary embolus Fatal pulmonary embolus Myocardial infarction Fatal myocardial infarction Cerebrovascular thrombosis Fatal cerebrovascular thrombosis All cancer in US, 1996 Cancer deaths in US, /100, /100,000 94/100, /100, /100, /100, /100, /100, /100,000

3 Venous Thromboembolism: A Need for More Public Awareness and Research Into Mechanisms In 2005, the US Senate declared March as deep vein thrombosis awareness month in the United States to increase the American public s understanding of deep vein thrombosis. This was triggered by the death of 39-yr-old David Bloom, a National Broadcasting Company (NBC) reporter who died on April 6, 2003 from a massive pulmonary embolism, and the activities of his widow, Melanie Bloom. Moll S, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:

4 Venous Thromboembolism: A Need for More Public Awareness and Research Into Mechanisms Although the exact incidence of VTE is not clear and a variety of different incidence numbers are used in medical and lay publications VTE incidences in the United States per year between 300,000 to more than 2 million are quoted by different sources it is clear that the problem is substantial. Modeling suggests that more than 900,000 episodes of VTE occur in the United States annually and nearly 300,000 deaths per year. Heit JA, et al. Blood 2005;106:267a Moll S, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:

5 Virchow s Triad Moll S, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:

6 I trombi si formano solitamente in regioni con flusso ritardato o disturbato (ampi seni venosi, tasche valvolari delle vene profonde delle gambe) o in segmenti venosi esposti a traumi Partecipano liberate per al processo effetto del di trombogenesi danno citochine (IL-1, TNF) tissutale e dell attivazione infiammatoria, le quali attivano la cascata coagulativa e l endotelio, inducendo la sintesi di TF e PAI-1, ed inibendo la produzione di TM ++ vene arti inferiori TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE: solitamente a carico di vene varicose, occasionalmente benigna possa profondo con rischio di EP TROMBOSI VENOSA ed verificarsi PROFONDA: auto-limitante, estensione prossimale al benchè circolo (poplitea, femorale superficiale, profonda e comune, iliache), distale (- grave, nella maggior parte dei casi asintomatica, ma se non trattata, può estendersi prossimalmente)

7 Venous Thromboembolism (VTE) Hampton C. JAMA 2006;295:

8 Sintomi dovuti ad ostruzione del flusso infiammazione parete venosa e tessuto embolizzazione al circolo polmonare perivascolare o ad Quadro classico: dolore (segni di Homans e Bauer) tumefazione arrossamento impotenza funzionale dell arto

9 Il sospetto clinico di TEV va sempre confermato con test oggettivi (pz con sintomi minimi possono presentare trombosi estesa; segni e sintomi classici possono essere dovuti a cause non trombotiche (cellulite, rottura di muscoli o tendini, rottura di cisti poplitea, vasculite, linfedema, )

10 Storia clinica ed esame obiettivo importanti per classificare i pz in base alla presenza di un alta, intermedia e bassa probabilità di trombosi venosa Ecocolordoppler venoso: esame strumentale di scelta; accuratezza diagnostica elevata per le TVP prossimali, minore per le distali Compression Ultrasonography Venografia: metodica invasiva e costosa, riservata a casi selezionati Dimero-D: test caratterizzato da bassa specificità ( in invecchiamento, infiammazione, cancro)

11 Venous Thromboembolism (VTE) Approximately 25 % of untreated calf thrombi extend into the proximal veins, usually within week after presentation. The risk of pulmonary embolism with proximal- vein thrombosis is ~50%, and most fatal emboli probably arise proximal thrombi. a from Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:

12 Considerazioni preliminari L EP è la terza causa di morte dopo infarto miocardico e stroke in pz ricoverati, e la più comune causa di morte nella donna in gravidanza L incidenza non si è modificata Spesso la presenza di EP non è rilevata in vita;: in meno della metà dei pz la diagnosi viene posta prima del decesso Se riconosciuta e trattata la mortalità passa dal 30% al 2-8%

13 Incidenza annua dell embolia polmonare negli Stati Uniti Dalen JE et al. Chest 2002;122:1404

14 In assenza di diagnosi tempestiva e trattamento adeguato, 1/3 dei pazienti con EP non fatale andrà incontro a recidiva fatale (> nelle prime 4-6 settimane)

15 Embolia polmonare Ostruzione acuta, completa o parziale, di uno o più rami dell arteria polmonare per migrazione di una massa solida, liquida, gassosa di dimensioni varie (embolo) da una sede periferica attraverso una vena sistemica o dal cuore destro in un vaso del circolo arterioso polmonare, con interruzione improvvisa del flusso di sangue che può determinare: Alterazioni respiratorie: effetto spazio morto (zone alveolari ventilate ma non perfuse) Alterazioni circolatorie: riduzione del letto arterioso polmonare, ipertensione polmonare, cuore polmonare acuto, riduzione della gittata cardiaca, ipotensione arteriosa sistemica, diminuzione della portata coronarica Infarto polmonare emorragico

16 Nel 95% dei casi l EP è determinata da materiale trombotico proveniente da una TVP

17 EP non originate da materiale trombotico gassose (aria, bolle di azoto ) liquide (liquido amniotico ) grassose (tessuto adiposo in seguito a fratture, artroplastiche, ustioni, contusioni ) solide (vegetazioni cardiache, corpi estranei, parassiti, granuli di talco e fibre di cotone iniettati con le droghe, aggregati di cellule tumorali, cateteri venosi a permanenza, cristalli di bariosolfato dopo clisma opaco, )

18 Ambientali Fattori di rischio Viaggi aerei, obesità, immobilità, fumo di sigaretta, ipertensione arteriosa Naturali Età Ormonali Contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva, gravidanza Patologie mediche Pregressa TVP o EP, cancro, insufficienza cardiaca congestizia, BPCO, diabete mellito, malattia infiammatoria intestinale, uso di farmaci antipsicotici, CVC, PMK, defibrillatore cardiaco interno, stroke con paresi degli arti inferiori, varici Chirurgia Traumi, chirurgia ortopedica, ginecologica, generale, neurochirurgia Trombofilia

19 Condizioni congenite ed acquisite associate al tromboembolismo venoso Condizioni congenite - Deficit di AT - Deficit di PC - Deficit di PS - Disfibrinogenemia - FV Leiden - Protrombina G20210A - Iperomocisteinemia associata a deficit congeniti di CbS, MS, e MTHFR Condizioni acquisite - Anticorpi anti-fosfolipidi - Iperomocisteinemia associata a carenze vitaminiche o altri disordini acquisiti - Resistenza a APC, non associata a mutazioni genetiche - Incremento dei livelli di fattore VIII

20 Trombofilia acquisita associata ad altri disordini clinici Neoplasie Sindrome nefrosica Trombocitopenia eparino-indottaindotta Disordini mieloproliferativi Scompenso cardiaco congestizio Fibrillazione atriale

21 Testing for Thrombophilia Test is raccomended if patients have clinical features suggestive of these abnormalities: A family history of venous thromboembolism Venous thromboembolism before the age of 45 years Recurrent venous thromboembolism Thrombosis in an unusual site (e.g., in mesenteric, renal, hepatic, or cerebral veins) Idiopathic venous thromboembolism Thromboembolism after minimal provocation Heparin resistance (in the case of antithrombin deficiency) Warfarin-induced induced skin necrosis (in the case of protein C or protein S deficiency) Neonatal purpura fulminans (in the case of homozygous protein C or protein S deficiency)

22 Classificazione EP EP senza impegno emodinamico EP con impegno emodinamico pazienti critici: arresto cardiaco, shock, sincope pazienti non critici: impegno emodinamico ma non in immediato pericolo di vita

23 Konstantinides S, et al. N Engl J Med 2008;359:

24 Relazione tra severità e mortalità in pazienti con EP Wood KE, Major Pulmonary Embolism, Chest 2002

25 I pazienti medici a più elevato rischio di TEV: il caso dell insufficienza cardiaca Il rischio di TEV aumenta al decrescere della frazione d eiezione (FE) FE < 20% OR 38.3 Howell MD et al. J Clin Epidemiol. 2001

26 Prevalenza di fattori predisponenti a TVP e embolia polmonare in pazienti di età superiore a 65 anni TVP (n = 8.923) Embolia polmonare Neoplasie 19% 17% Scompenso cardiaco 14% 26% BPCO 18% 34% Stroke 6% 8% Fratture 4% 6% Infarto miocardico 2% 8% Chirurgia 12% 22%

27 Diagnosi di EP Manifestazioni cliniche (sintomi e segni) Diagnostica preliminare (ECG Torace - EGA - D-Dimero) Dimero) Rapporto con TVP Scintigrafia Polmonare Spiral-TAC Angiografia polmonare Ecocardiografia (ECG - RX

28 Goldhaber SZ et al. NEJM 1998;339:93

29 Diagnosi I sintomi e segni classici sono spesso assenti Quadro di presentazione classico Dispnea improvvisa (80%), ipotensione improvvisa non altrimenti spiegabile, tachipnea (40%), dolore toracico (65%) ed emottisi (25%) in caso di infarto polmonare. Altri reperti obiettivi di comune riscontro: tachicardia (60%), febbre (45%), rantoli (40%)

30 Segni, sintomi e reperti in casi di sospetta EP Stein PD, Chest 1991; Miniati M, Am J Respir Crit Care Med 1999

31 Score di probabilità clinica di EP 1. Segni e sintomi di TVP (3.0) 2. Diagnosi alternativa meno probabile (3.0) 3. Frequenza cardiaca >100 bpm (1.5) 4. Immobilità o interventi chirurgici nelle 4 settimane precedenti (1.5) 5. Precedente TVP o EP (1.5) 6. Emottisi (1.0) 7. Cancro in precedenti (1.0) trattamento attuale o nei 6 mesi Score < 4 EP improbabile Wells PS et al. Thromb Haemost 2000;83:416

32 E utile la valutazione clinica nell EP? Le manifestazioni cliniche suggestive di EP sono necessarie per porre il sospetto clinico Consentono la formulazione della probabilità clinica pre-test test, dividendo i pz con sospetta EP in 3 gruppi fondamentali: bassa, intermedia e alta probabilità di EP Tale classificazione aumenta l accuratezza diagnostica delle indagini strumentali più sofisticate

33 Valutazione diagnostica iniziale ECG Utile per escludere infarto miocardico e pericardite acuta Tracciato normale estremamente raro in pazienti con EP acuta

34 RX torace Utile per diagnosi differenziale con polmonite, pneumotorace, frattura costale, scompenso cardiaco

35 Embolia Massiva S1 Q3 T3 (onda S in D1, onda Q in D3 ed inversione dell onda T in D3)

36 RX Torace nell EP Atelettasia o infiltrato Versamento pleurico Opacità a base pleurica (infarto polmonare) Elevazione del diaframma Ridotta vascolarizzazione polmonare (oligoemia focale: segno di Westermark) Amputazione arteria ilare

37 RX Torace nell EP atelectasia vers pleur infarto elev. Diafr. < vasc.polm. amp.art.ilare EP confermata Non EP

38 Emogasanalisi ed EP Ipossiemia PaO 2 < 80 mmhg Ipocapnia PaCO 2 < 40mmHg Alcalosi respiratoria

39 Biomarkers cardiaci troponina mortalità globale e decorso clinico complicato (marker di microinfarto VD) Konstantinides S et al. Circulation 2002;106:1263 pro-bnp decorso clinico benigno (marker di scompenso cardiaco acuto) Kucher N et al. Circulation 2002;107:1576

40 Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:

41 A cutoff score of 4 best identified patients with a low probability of PE. A total of 486 patients (49%) had a low clinical probability of PE (score, 4), of whom 50 (10%) had proven PE. The prevalence of PE was 38% in the 437 patients with an intermediate probability (score, 5 to 8) and 81% in the 63 patients with a high probability (score, 9). Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:

42 Bockenstedt P, et al. N Engl J Med 2003; 349:

43 Una concentrazione normale di D-dimero ha un elevato VPN per l esclusione della diagnosi di EP Una concentrazione elevata di D-dimero non è specifica per l EP (IMA, polmonite, sepsi, cancro, II-IIIIII trimestre post- chirurgico) L utilità del emergenza di gravidanza, test è maggiore (PS), poiché decorso nei molti reparti di pazienti ospedalizzati presentano livelli di D-dimero in assenza di trombosi

44 La presenza di probabilità pre-test (PTP) bassa e D-dimero negativo, o PTP intermedio-bassa con D-dimero negativo sensibilità) (con soprassedere ulteriori trattamento esami metodica ad permettono sull esecuzione diagnostici elevata ed di di al Kelly et al. Chest 2003

45

46 I livelli di D-dimero si riducono del 25% dopo 24 ore dall inizio del trattamento con eparina, riducendo la sensibilità del test La specificità del D-dimero e della scintigrafia polmonare si riducono con l età

47 Ecodoppler venoso arti inferiori

48 US duplex con compressione degli arti inferiori in tempo reale e B-Mode US rivela TVP nel 30-50% dei pz con EP certa Bassa sensibilità: in caso di sospetta EP un US normale non esclude un EP Esami US seriati: (6 differenti US nell arco di 14 gg) se la scintigrafia polmonare non è probativa

49 EP: rapporto con TVP TVP prossimali (40%) TVP distali (20-30%) TVP arti superiori (6-36%) prossimali distali arti sup.

50 Confermare la diagnosi Scintigrafia polmonare TC spirale Angiografia polmonare Ecocardiografia

51 Scintigrafia polmonare

52 Sicura, Scintigrafia polmonare nell EP ben tollerata, relativa semplicità di esecuzione e basso costo Perfusionale: somministrazione per ev di macroaggregati (o microsfere) di albumina marcata con 99m-Tc. La distribuzione delle particelle radioattive nei polmoni rispecchia fedelmente il flusso sanguigno al momento della somministrazione Ventilatoria: impiega gas inerti che vengono fatti respirare al pz per osservarne la all interno dei polmoni distribuzione

53 Esempio di mismatch tra ventilazione e perfusione: zone non perfuse risultano invece ventilate

54 Scintigrafia perfusionale: conclusioni Una scintigrafia normale esclude l EP, ma viene riscontrata in una minoranza di pazienti (25%) Una scintigrafia positiva ad alta probabilità probabilità clinica moderata o alta è diagnostica con una Tutte le altre combinazioni di probabilità clinica e scintigrafia anormale si associano ad una prevalenza di EP del 10-50%, e pertanto richiedono ulteriori esami diagnostici La malattia cardiopolmonare si associa percentuale di scintigrafie non diagnostiche ad un alta Le neoplasie possono risultare falsi positivi alla scintigrafia polmonare Kearon C, CMAJ 2003

55 TC torace Nonostante rimangano problemi tuttora irrisolti riguardanti la sensibilità dell angio- TAC nella documentazione di piccoli emboli periferici, tale metodica risulta comunque più accurata rispetto alla scintigrafia polmonare Mayo Clin Proc, 2001

56 ANGIO-TAC Strumento diagnostico accurato e non invasivo per la diagnosi di embolia polmonare nelle arterie polmonari principali, lobari e segmentarie. Accuratezza minore per le arterie periferiche subsegmentarie (oltre il 3-4 ramo) Mayo Clin Proc, 2001

57 ANGIO-TAC 5-10% degli esami risultano non diagnostici. La percentuale è analoga a quella dell angiografia polmonare. Mayo Clin Proc, 2001

58 Spiral-TC: diretta visualizzazione del trombo Schoepf UJ. Spiral Tc for Acute Pulmonary Embolism. Circulation 2004

59 Emboli polmonari disseminati Neoplasia incidentale Schoepf UJ. Spiral Tc for Acute Pulmonary Embolism. Circulation 2004

60 I vantaggi dell angio-tac rispetto all angiografia polmonare, considerata tuttora il gold standard nella diagnostica dell EP, sono: - minore invasività - minore costo (più cost-effective ) - migliore operatori concordanza diagnostica tra diversi - possibilità di diagnosi differenziale con altre patologie ANGIO-TAC intratoraciche pneumotorace, dissezione aortica) (polmonite, neoplasia, Mayo Clin Proc, 2001 Schoepf UJ. Spiral Tc for Acute Pulmonary Embolism. Circulation 2004

61 ANGIO-TAC Il Valore Predittivo Negativo di una TC spirale normale è elevato, intorno al 98%, sovrapponibile a quello dell angiografia polmonare Schoepf UJ. Spiral Tc for Acute Pulmonary Embolism. Circulation 2004

62 Multidetector-Row Spiral CT Permette la valutazione dei vasi polmonari fino ai rami di 6 ordine Aumenta la capacità di visualizzare emboli segmentari e subsegmentari

63 Konstantinides S, et al. N Engl J Med 2008;359:

64 Nell eventualità inusuale che persista un elevato sospetto clinico con angio-tc polmonare normale o non diagnostica, dovrebbe essere eseguita un angiografia polmonare o un eco-doppler venoso arti inferiori Goldhaber SZ, Lancet 2004

65 La RM con iniezione di mezzo di contrasto presenta un accuratezza diagnostica simile a quella della spiral-tc. La RM non è in grado di dimostrare emboli subsegmentali. Anche la RM consente l esplorazione del circolo venoso nel corso di una sola indagine, tuttavia i limiti di accesso e i problemi di esecuzione corretta, limitano a tutt oggi il ricorso a questa tecnica. perfusione La ventilazione RISONANZA MAGNETICA RM (dopo può (mediante iniezione consentire ev inalazione di lo di iperpolarizzati con laser oppure 0 2 puro). studio di mdc) e di gas nobili

66 Angiografia polmonare

67 Angiografia polmonare Invasiva, non priva di rischi di mortalità, non presente in tutti i PO, può presentare difficoltà interpretative. Segni diretti (assenza o difetti di perfusione) Segni indiretti (segni di ipoperfusione regionale o rallentato deflusso venoso) Sensibilità 98% Specificità 95-98% 98%

68 Angiografia polmonare Indicazioni Quando tutti i test incruenti siano risultati non conclusivi Rischio di sanguinamento alto (es. dopo neurochirurgia) Pz con controindicazione alla terapia trombolitica o con eparina Controindicazioni allergia, alterata funzione renale, SCC grave,...

69 Ecocardiografia per la valutazione del rischio Disfunzione VD pazienti che nonostante una iniziale stabilità emodinamica sviluppano shock cardiogeno e sono a rischio di morte intraospedaliera Grifoni S et al. Circulation 2000;101:2817 Ipertensione polmonare persistente e disfunzione VD a 6 settimane dalla diagnosi pazienti ad alto rischio con probabilità di sviluppare scompenso cardiaco conclamato nei successivi 5 anni Ribeiro A et al. Circulation 1999;99:1325

70 Ecocardiografia nell EP VANTAGGI Diffusa nel territorio Disponibile a letto del malato, non invasiva ripetibile Basso costo EP massive Buona diagnosi differenziale (IMA, tamponamento endocardite infettiva, aortica....) pericard., dissezione SVANTAGGI Meno accurata se preesistono cardiopatie o broncopatie e forme con scarso impegno emodinamico (occlusione inferiore al 40% del letto vascolare polmonare)

71 Reperti ecocardiografici tipici in pazienti con embolia polmonare massiva Goldhaler SZ et al. NEJM 1998;339:93

72 Tapson VF. N Engl J Med 2008;358: