modelli ed esempi di studi in farmacoepidemiologia

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1 modelli ed esempi di studi in farmacoepidemiologia Nicola Montanaro Centro entro Interuniversitario di Ricerca in FarmacoEPidemiologia Dipartimento di Farmacologia Università di Bologna La farmacoepidemiologia È lo studio in grandi popolazioni degli effetti terapeutici dei rischi dell uso dei farmaci mediante i metodi e/o i ragionamenti dell epidemiologia farmacoepidemiologia 1

2 La farmacoepidemiologia si occupa sia dei rischi sia dell efficacia dei farmaci nelle popolazioni risponde alle domande della farmacologia clinica con metodi epidemiologici Tipi di studio della ricerca clinica Senza intervento (osservazionali) Descrittivi Analitici Studio trasversale Studio longitudinale Studio caso-controllo Studio di coorte Con intervento (sperimentali) Sperimentali Sperimentazione clinica randomizzata farmacoepidemiologia 2

3 Uno studio descrittivo ha l obiettivo di identificare un fenomeno, descriverlo, misurarne la frequenza e/o studiarne lo sviluppo e la distribuzione in differenti sottogruppi della popolazione, ma non quello di stabilire la causa o i determinanti del fenomeno studiato. Studi descrittivi studio trasversale (studio di prevalenza) Può essere usato per misurare: La prevalenza di una malattia o di un evento nella popolazione La prevalenza di esposizione a un fattore di rischio, per es. l uso di un farmaco farmacoepidemiologia 3

4 Studi descrittivi studio trasversale Per definizione, non c è né follow-up né analisi di eventi precedenti Tuttavia è possibile studiare l associazione tra un evento e una caratteristica della popolazione (per es. una esposizione) Però, l assenza di analisi temporale esposizione/evento può portare a errori di interpretazione, tipo causalità rovesciata Studi descrittivi studio trasversale Per esempio, in uno studio trasversale, troviamo un maggior uso di aspirina nei soggetti ipertesi rispetto ai normotesi. La differenza è significativa e, dopo aver aggiustato per età e sesso, concludiamo che l uso dell aspirina è un fattore di rischio dell ipertensione. E invece l uso dell aspirina potrebbe rispondere a un obiettivo di prevenzione dell ictus, al quale gli ipertesi sono maggiormente candidati. farmacoepidemiologia 4

5 Studi descrittivi studio longitudinale Si intende il follow-up di una o più coorti. In assenza di un gruppo di controllo, si ha uno studio longitudinale descrittivo Studi analitici ¾ Studio caso-controllo ¾ Studio di coorte farmacoepidemiologia 5

6 Studio caso-controllo parte da Evento Presente (casi) Assente (controlli) Studio di coorte parte da Fattore in studio Presente (esposti) Assente (non esposti) a c b d Studi caso-controllo e di coorte Studi caso-controllo e di schema temporale coorte Studio caso-controllo Esposizione al farmaco Evento Studio di coorte farmacoepidemiologia 6

7 Vantaggi e svantaggi dei disegni utilizzati nella ricerca clinica Sperimentazione clinica controllata L unico disegno in grado di controllare i confondenti noti e ignoti Molto costoso Artificioso Difficile da organizzare Obiezioni etiche (continua) Vantaggi e svantaggi dei disegni utilizzati nella ricerca clinica Studio di coorte Può studiare più esiti Può studiare esposizioni non comuni Ha un ridotto bias di selezione Fornisce dati di incidenza Costoso Possibile distorsione dei dati di esito Può richiedere anni per il completamento (continua) farmacoepidemiologia 7

8 Vantaggi e svantaggi dei disegni utilizzati nella ricerca clinica Studio caso-controllo Può studiare più fattori Può studiare affezioni non comuni Facile e rapido da organizzare Poco costoso Problematica la scelta dei controlli Possibile distorsione dei dati di esposizione (continua) Il rischio relativo è un fattore di moltiplicazione (del rischio di base) associato a una esposizione si calcola dividendo il rischio misurato in una popolazione esposta (rischio assoluto) per quello calcolato in una popolazione del tutto simile ma non esposta (rischio di riferimento) farmacoepidemiologia 8

9 Il rischio relativo - esempio Se il rischio assoluto di anemia aplastica misurato in una popolazione trattata con un farmaco è 12,6/ persone e il rischio di riferimento dei non esposti misurato nello stesso periodo di tempo è 7/ persone il rischio relativo è (12,6/ )/(7/ ) = 18 Il rischio relativo misura la forza dell associazione tra l esposizione a un fattore di rischio (per es., al trattamento con un farmaco) e la comparsa di un evento Un valore non significativamente diverso da 1 indica assenza di associazione Un valore significativamente > 1 indica un aumento di rischio in rapporto all esposizione Un valore significativamente < 1 indica un effetto protettivo dovuto all esposizione farmacoepidemiologia 9

10 Il rischio relativo (cioè rischio assoluto/rischio di riferimento) è cosa diversa dalla differenza di rischio (eccesso di rischio, rischio attribuibile) che è, invece, rischio assoluto rischio di riferimento e quindi, nell esempio di prima: (12,6 0,7)/ = 11,9/ persone Una tabella di contingenza Evento presente Evento assente Esposti a b Non esposti c d Con un test statistico si può stabilire se la distribuzione del numero di soggetti nelle 4 celle è compatibile o meno con l ipotesi nulla che l esposizione e la presenza dell evento siano indipendenti farmacoepidemiologia 10

11 L Odds Ratio è un approssimazione del rischio relativo quando non si dispone del denominatore Si calcola su una tabella di contingenza: OR = (a/c) / (b/d) = ad/bc Alcuni esempi di studi farmacoepidemiologici Problema: rischio di tromboembolismo venoso con i contraccettivi orali 1) uno studio ecologico farmacoepidemiologia 11

12 BMJ 2000;321: Effect of 1995 pill scare on rates of venous thromboembolism among women taking combined oral contraceptives: analysis of General Practice Research Database R D T Farmer, T J Williams, E L Simpson, A L Nightingale. Objective: To compare the incidence of venous thromboembolism among women taking combined oral contraceptives before and after the October 1995 pill scare. Design: Analysis of General Practice Research Database. Setting: United Kingdom, January 1993 to December Subjects: Women aged taking combined oral contraceptives. Main outcome measures: Incidence of venous thromboembolism. Results: Use of so called "third generation" combined oral contraceptives fell from 53% during January 1993 to October 1995 to 14% during November 1995 to December There was no significant change in the incidence of venous thromboembolism between the two periods after age was adjusted for (incidence ratio 1.04, 95% confidence interval 0.78 to 1.39). Conclusions: The findings are not compatible with the assertion that third generation oral contraceptives are associated with a twofold increase in risk of venous thromboembolism compared with older progestogens. Number of cases of venous thromboembolism by month of occurrence, January December 1998 farmacoepidemiologia 12

13 Alcuni esempi di studi farmacoepidemiologici Problema: rischio di tromboembolismo venoso con i contraccettivi orali 2) uno studio di coorte e caso-controllo farmacoepidemiologia 13

14 BMJ 2000;321: Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis Hershel Jick, James A Kaye, Catherine Vasilakis-Scaramozza, Susan S Jick, Objective: To compare the risk of idiopathic venous thromboembolism among women taking third generation oral contraceptives (with gestodene or desogestrel) with that among women taking oral contraceptives with levonorgestrel. Design: Cohort and case-control analyses derived from the General Practice Research Database. Setting: UK general practices, January 1993 to December Participants: Women aged taking third generation oral contraceptives or oral contraceptives with levonorgestrel. Main outcome measures: Relative incidence (cohort study) and odds ratios (case-control study) as measures of the relative risk of venous thromboembolism. BMJ 2000;321: Results: The adjusted estimates of relative risk for venous thromboembolism associated with third generation oral contraceptives compared with oral contraceptives with levonorgestrel was 1.9 (95% confidence interval 1.3 to 2.8) in the cohort analysis and 2.3 (1.3 to 3.9) in the case-control study. The estimates for the two types of oral contraceptives were similar before and after the warning issued by the Committee on Safety of Medicines in October A shift away from the use of third generation oral contraceptives after the scare was more pronounced among younger women (who have a lower risk of venous thromboembolism) than among older women. Fewer cases of venous thromboembolism occurred in 1996 and later than would have been expected if the use of oral contraceptives had remained unchanged. Conclusions: These findings are consistent with previously reported studies, which found that compared with oral contraceptives with levonorgestrel, third generation oral contraceptives are associated with around twice the risk of venous thromboembolism. farmacoepidemiologia 14

15 Risultati dello studio di coorte Risultati dello studio caso-controllo farmacoepidemiologia 15

16 Gentile dottoressa, Gentile dottore, Il Comitato europeo per le specialità medicinali (CPMP), l organo scientifico dell Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) ha pubblicato i risultati della valutazione del rischio di tromboembolia venosa (TEV) derivante dall uso dei contraccettivi orali combinati (C.O.C.) cosidetti di terza generazione contenenti cioè come progestinico desogestrel o gestodene (formulazioni mono-, bi-, o tri-fasiche). Questa valutazione del CPMP è il risultato di una revisione continua che iniziò nel 1995 sulla base di tre studi epidemiologici indipendenti che indicavano un aumento del rischio di tromboembolia venosa associata all uso di C.O.C. contenenti desogestrel o gestodene, rispetto all uso di C.O.C. contenenti come progestinico il levonorgestrel (cosiddetti di seconda generazione). Alcuni esempi di studi farmacoepidemiologici non sempre il problema è ben posto la plausibilità dovrebbe essere alla base di ogni studio farmacoepidemiologia 16

17 Lancet 2000;356: Statins and the risk of dementia H Jick a, G L Zornberg a, d, S S Jick a, S Seshadri b and D A Drachman Background Dementia affects an estimated 10% of the population older than 65 years. Because vascular and lipid-related mechanisms are thought to have a role in the pathogenesis of Alzheimer's disease and vascular dementia, we did an epidemiological study of the potential effect of HMGCoA (3 hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors (statins) and other lipid-lowering agents on dementia. Methods We used a nested case-control design with information derived from 368 practices which contribute to the UK-based General Practice Research Database. The base study population included three groups of patients age 50 years and older: all individuals who had received lipidlowering agents (LLAs); all individuals with a clinical diagnosis of untreated hyperlipidaemia; and a randomly selected group of other individuals. From this base population, all cases with a computer-recorded clinical diagnosis of dementia were identified. Each case was matched with up to four controls derived from the base population on age, sex, practice, and index date of case. Lancet 2000;356: Findings The study encompassed 284 cases with dementia and 1080 controls. Among controls 13% had untreated hyperlipidaemia, 11% were prescribed statins, 7% other LLAs, and 69% had no hyperlipidaemia or LLA exposure. The relative risk estimates of dementia adjusted for age, sex, history of coronaryartery disease, hypertension, coronary- bypass surgery and cerebral ischaemia, smoking and body mass index for individuals with untreated hyperlipidaemia (odds ratio 0 72 [95% CI ]), or treated with non-statin LLAs (0.96 [ ], was close to 1 0 and not significant compared with people who had no diagnosis of hyperlipidaemia or exposure to other lipid-lowering drugs. The adjusted relative risk for those prescribed statins was 0 29 ( ; P=0 002). Interpretation Individuals of 50 years and older who were prescribed statins had a substantially lowered risk of developing dementia, independent of the presence or absence of untreated hyperlipidaemia, or exposure to non-statin LLAs. The available data do not distinguish between Alzheimer's disease and other forms of dementia. farmacoepidemiologia 17

18 - Correspondence - Dementia and statins. Lancet 2000;357:880-2 the diagnosis of dementia was based on a clinical assessment by family physicians, which is only a first step toward a diagnosis. Quantitative screening is needed to ascertain loss of cognition, such as the mini-mental state examination. the reduced risk for statins could be caused by characteristics of the statins recipients that are associated with a lower risk of dementia. Sociological experience shows a group of intelligent, well informed, alert, mostly urban patients. If they develop hypercholesterolemia, they frequently demand and obtain the most modern lipidlowering agents. By contrast, other patients, generally of lower socioeconomic status, are less aware of cardiovascular risk factors and treatment trends. (BIAS BY INDICATION) USO DI STATINE E RISCHIO DI FRATTURE: 2 STUDI POSITIVI HMG-CoA Reductase Inhibitors and the Risk of Fractures (JAMA. 2000;283:3205-,3211-) Objective To determine whether exposure to statins, fibrates, or other lipid-lowering drugs is associated with reduced bone fracture risk. Design Population-based, nested casecontrol analysis. Results current use of statins was associated with a significantly reduced fracture risk (adjusted odds ratio [OR], 0.55; 95% confidence interval [CI], ) compared with nonuse of lipidlowering drugs. Conclusions This study suggests that current exposure to statins is associated with a decreased risk of bone fractures in individuals age 50 years and older. This finding has a potentially important public health impact and should be confirmed further in controlled prospective trials. Design Case-control study. Results Use of statins in either the prior 180 days (adjusted OR, 0.50; 95% confidence interval [CI], ) or prior 3 years (adjusted OR, 0.57; 95% CI, ) was associated with a significant reduction in the risk of hip fracture, Conclusions These findings support an association between statin use by elderly patients and reduction in the risk of hip fracture. Controlled trials are needed to exclude the possibility of unmeasured confounders. farmacoepidemiologia 18

19 USO DI STATINE E FRATTURE: 1 STUDIO NEGATIVO Use of Statins and Risk of Fractures (JAMA. 2001;285:1850-) Objective To investigate risk of fracture among statin users. Design Case-control study of data from the General Practice Research Database (GPRD). Results The adjusted odds ratio (OR) for current use of statins compared with nonuse was 1.01 (95% confidence interval [CI], ). For forearm, hip, and vertebral fractures, the ORs were 1.01 (95% CI, ), 0.59 (95% CI, ), and 1.15 (95% CI, ), respectively. Conclusion In this study, use of statins at dosages prescribed in clinical practice was not associated with a reduction in risk of fracture. - Correspondence - JAMA 2001 Apr 11 it is important to consider the possibility that bias or confounding, rather than a true protective effect of statins, may be responsible for the observed inverse associations. In particular, if statins are preferentially prescribed to persons who have a lower fracture risk, and the factors responsible for this lower risk are not adequately measured and accounted for, then any observed associations could be due to bias or confounding rather than being causal. JAMA 2001 Aug 15 the lower incidence of osteoporotic fracture among statin users could be explained more by their prevailing higher bone mass rather than by a pharmacological effect of statins on bone metabolism. Despite a pharmacological effect of statins on bone metabolism, our observations strongly indicate the need for prospective randomized controlled trials, or perhaps for pooling the results of prior trials, to assess the effect of statins on bone mass even before undertaking long-term prospective studies on fracture incidence. farmacoepidemiologia 19

20 Le possibili relazioni tra esposizione e malattia (tratto da Begaud. Dictionary of Pharmacoepidemiology 2000) Causalità diretta (fattore singolo) ESPOSIZIONE MALATTIA Causalità multifattoriale ESPOSIZIONE A ESPOSIZIONE B ESPOSIZIONE J MALATTIA Modifica dell effetto (interazione) ESPOSIZIONE Modificatore dell effetto MALATTIA Confondimento ESPOSIZIONE Confondente MALATTIA Tipi di studio descrittivi sull uso dei farmaci Statistiche di consumo dei farmaci Studi di prevalenza d uso Studi sui profili prescrittivi dei medici Studi di appropriatezza d uso Studio sugli indicatori di qualità prescrittiva + farmacoepidemiologia 20

21 Uno studio di farmacoprescrizione descrive qualitativamente e quantitativamente la popolazione di medici che prescrivono un dato farmaco (o classe di farmaci) e/o la frequenza, le ragioni e le condizioni (dosaggio, durata, istruzioni, sorveglianza) di tale prescrizione. Per essere valido, deve essere soltanto osservazionale. Uno studio di farmacoutilizzazione descrive qualitativamente e quantitativamente la popolazione di utilizzatori di un dato farmaco (o classe di farmaci) e/o le condizioni del suo uso (indicazioni, dosaggio, durata, trattamenti precedenti o associati, compliance). Per essere valido, deve essere soltanto osservazionale. farmacoepidemiologia 21

22 TIPOLOGIA DEI DATI DI PRESCRIZIONE ) banche dati amministrative ) studi campionari su gruppi di medici/assistiti CARATTERISTICHE DEI DATI DI PRESCRIZIONE DA BANCHE DATI AMMINISTRATIVE o relativi all intera popolazione (rappresentatività) o oggettivi o facili da reperire o informazioni dettagliate su farmaco, medico, paziente (singola ricetta) o nessuna informazione diretta su diagnosi, posologia, durata del trattamento o nessuna informazione sull efficacia del trattamento o solo farmaci rimborsati SSN farmacoepidemiologia 22

23 CARATTERISTICHE DEI DATI DI PRESCRIZIONE DA STUDI CAMPIONARI SU GRUPPI DI MEDICI/ASSISTITI 9 informazione diretta su diagnosi, posologia, durata del trattamento 9 informazione su motivazioni della prescrizione 9 informazione su rapporto casi trattati/non trattati 9 non oggettivi (riferiti dal medico o dal paziente) 9 problemi di rappresentatività (campionamento, selezione medici partecipanti) 9 nessuna informazione oggettiva sull efficacia del trattamento COSA CHIEDERE AI DATI (cosa possono dire i dati?) ¾ Quanto ¾ Cosa ¾ Variabilità confronti tra distretti sanitari confronti internazionali confronti tra medici ¾ Appropriatezza della prescrizione farmacoepidemiologia 23

24 dalla sorveglianza agli interventi MINISTERO DELLA SALUTE OSSERVATORIO NAZIONALE SULL IMPIEGO DEI MEDICINALI Informazione Interventi normativi e regolatori medici cittadini dalla sorveglianza agli interventi REGIONI BANCHE DATI REGIONALI Direttive per il controllo della prescrizione INDIVIDUAZIONE PROBLEMI Informazione Corsi di formazione per il personale ASL (Prontuari Terapeutici Regionali) (Linee guida) farmacoepidemiologia 24

25 dalla sorveglianza agli interventi AZIENDE SANITARIE / DISTRETTI DATI DI PRESCRIZIONE controlli amministrativi report ai medici INDIVIDUAZIONE PROBLEMI corsi di formazione per i medici autovalutazione (audit) informazione farmacoepidemiologia 25