Interferenti endocrini (Endocrine Disruptors, EDs) ed effetti sulla salute: il punto sulla ricerca

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1 Interferenti endocrini (Endocrine Disruptors, EDs) ed effetti sulla salute: Alberto Mantovani, il punto sulla ricerca Reparto Tossicologia Alimentare e Veterinaria Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare - Istituto Superiore di Sanità alberto.mantovani@iss.it, sito web Interferenti Endocrini :

2 Interferenti Endocrini (IE) cosa sono? un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dal potenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.) l omeostasi degli steroidi e della tiroide sono i principali bersagli degli effetti degli IE; La salute riproduttiva e l infanzia sono le fasi biologiche più suscettibili

3 Contaminanti clorurati persistenti (POPs) (PCB, diossine..: bioaccumulo) Pesticidi, biocidi, sostanze utilizzate in zootecnia (dicarbossmidi, triazoli, ETU : molto attivi) Sostanze industriali/prodotti di consumo (bisfenolo A, ftalati, PBDE, cadmio, arsenico..: esposizione diffusa) -Composti naturali (fitoestrogeni: rischio-beneficio)

4 IE in Europa Sanità Pubblica Sicurezza Alimentare (Authority Europea per la Sicurezza Alimentare, EFSA) Qualità e Sicurezza ambientale (identificazione di IE: una priorità per il nuovo programma sulle sostanze chimiche REACH) Ricerca (ad es. il Network di Eccellenza CASCADE,

5 PERCHE?

6 QUALI EFFETTI? I dati (soprattutto sperimentali) indicano il rischio di effetti ritardati sullo sviluppo (esposizione prenatale o perinatale con effetti osservabili alla pubertà o nell età adulta) - Insufficiente disponibilta di approcci tossicologici (ed epidemiologici) per una valutazione adeguata.

7 ESEMPI (nostri studi sperimentali) Esposizione prenatale ai pesticidi Lindano: composto persistente con effetti endocrini complessi: probabile agonista di ER-beta Parametri critici: qualità ed integrità dei gameti maschili Riduzione delle dimensioni dei follicoli ovarici, alterazioni della citoarchitettura di utero e ghiandola mammaria alla maturità sessuale In assenza di effetti su crescita e sviluppo Maranghi et al. (2007) Chem Biol Interact e Traina et al. (2003) Reprod Toxicol

8 L esempio Sindrome da Disgenesi testicolare Esposizione prenatale (alimenti, ambiente) ad una miscela di xenobiotici con effetti estrogenici/antiandrogeni (bersagli: cellule del Sertoli, cellule del Leydig) Effetti: aumentato rischio di ipospadia e criptorchidismo, calo della qualità del seme maschile, aumentato rischio di seminomi Motivata da trend temporali e spaziali confermati da Sharpe RM. (2003) Int J Androl. 26: 2-15 Possibile modello sperimentale: Dibutil-ftalato Fisher et al. (2003) Human Reprod. 18:

9 Uno sviluppo interessante Effetti nella fase infantile-prepuberale (crescita e maturazione dei sistemi scheletrico e nervoso) (fase di maturazione funzionale silenziosa del sistema riproduttivo prima del picco adolescenziale) (importante ruolo della tiroide) (ipofisi/surreni?) (sistema immunitario?) Occorrono più dati con sostanze con diverso meccanismo di azione

10 VALUTAZIONE DELL ESPOSIZIONE IE persistenti che bioaccumulano: i POPs, DDT e suoi metaboliti, Diossine, PCB, Insetticidi clorurati.. ma anche PBDE, PFOS/PFOA, Metalli pesanti ma anche sostanze che persistono nei sedimenti [molluschi] organostannici, alchilfenoli.. - Esposizione multipla attraverso le catene alimentari (dieta totale), il latte materno, accumulo nell organismo..

11 VALUTAZIONE DELL ESPOSIZIONE Ftalati, Alchilfenoli, Bisfenolo A, Ritardanti di Fiamma, Paraben: IE relativamente deboli (in paragone, ad es., a pesticidi/pcb/diossine), ma - usi importanti (materie plastiche, prodotti domestici..), quindi potenziale esposizione della popolazione generale Italia: Ftalati in sangue di cordone ombelicale, e di donne con endometriosi Latini et al., Biol Neonate. 2003;83(1):22-4; Hum Reprod Jul;18(7):

12 QUAL E IL PROBLEMA? Esposizione multipla e diffusa Nella dieta e nell ambiente di vita a Sosostanze che -prese singolarmente sono in massima parte a dosi molto più basse dei livelli massimi tollerabili MA Che possono interagire con gli stessi bersagli (es. recettori nucleari) E/o meccanismi Effetto cocktail?

13 Correlazioni Esposizione: Patologie Che cosa sappiamo? Associazione fra indicatori indiretti o diretti (biomarkers) di esposizione a IE (che si è andati a cercare? Più persistenti?) e Aumentato rischio di patologie riproduttive e dell età evolutiva

14 Patologie riproduttive Oltre alla Disgenesi testicolare Riduzione della qualità dello sperma (pesticidi, ftalati) Ipospadia e criptorchidismo (pesticidi; fitoestrogeni?) Endometriosi (Diossine, PCB diossina simili, ftalati) Abortività precoce, time to pregnancy, anche per esposizione maschile (IE clorurati, pesticidi, metalli) Parto prematuro (PCB; ftalati?)

15 Esposizione: Patologie dell età evolutiva Infanzia: ritardi dello sviluppo neurologico, e della crescita (PCB, Diossine) Telarca, Ginecomastia, Pubertà precoce (ftalati, anabolizzanti zootecnici) Patologie croniche (diabete..) (metalli, PCB, diossine

16 IE E CANCRO - Seveso: tumori (emolinfo, etc.) dopo 20 anni di followup (Pesatori et al., Ind Health. 2003) Caso eccezionale? - POP e cancro alla mammella: interazioni con fattori di rischio genetici (Laden et al., 2002 Cancer Epidemiol Biomarkers) - Tumori alla prostata ed esposizione a pesticidi (Van Maele-Fabry & Willems, Int Arch Occup Environ Med ) Clorurati, Carbammati, Organofosfati, Piretroidi, Triazine Interazione con altri fattori?

17 IE E CANCRO: GLI STUDI SPERIMENTALI MOSTRANO L IMPORTANZA DELLE ESPOSIZIONI PRECOCI Ridotta differenziazione dei dotti terminali della ghiandola mammaria (potenzialmente correlabile anche ad un aumentata suscettibilità a tumori) alla maturità sessuale in ratte esposte in utero a PCB 126 ( diossinasimile ) o TCDD (la diossina di Seveso ) o Bisfenolo A (agonista di ER alfa) Lewis et al. (2001) Toxicol Sci. 62: 46-53; Muto et al. (2002) Toxicology. 177:

18 Nuovi Bersagli I recettori nucleari, ad es...(per un aggiornamento - PR: bersaglio per molti POPs più sensibile di ER alfa (Villa et al., Toxicol Appl Pharmacol :137-48) - GR: bersaglio per As (diabetogeno) (Bodwell et al., Chem Res Toxicol : Pregnano-X-R: bersaglio per ftalati (Hurst & Waxman, Toxicol Appl Pharmacol :266-74)

19 NUOVI EFFETTI: ad es., diabete di tipo 2 Gli studi sperimentali ci dicono che la associazione fra specifici IE e diabete è biologicamente plausibile (TCDD, arsenico, bisfenolo A) la associazione fra composti prima non inclusi o inclusi con dubbio fra gli IE (es. organofosforici) e diabete è biologicamente plausibile (per un aggiornamento, v. A livello epidemiologico, associazioni fra incremento di diabete di tipo 2 e specifiche situazioni di elevata esposizione (caso tipico: arsenico nell acqua di pozzo in Bangladesh)

20 NUOVI ASPETTI:interfaccia endocrino-immune, ad es. IE ed endometriosi Associazione fra l aumentato bioaccumulo di PCB diossina simili e/o diossine ed un incremento del rischio di endometriosi (Porpora et al,, Chemosphere 2005; Heilier et al., Fertil Steril 2005; ma nessuna associazione in Giappone Tsukino et al., Environ Res ) Nonché (dato italiano) con ftalati (Cobellis et al., Hum Reprod. 2003) Ipotesi di meccanismi: associazione con alterazioni immunitarie croniche Interazioni a livello recettoriale nel tessuto uterino Un modello sperimentale?

21 ASSOCIAZIONI FRA IE E PATOLOGIE In numero crescente MA Spesso deboli incrementi del rischio Spesso considerevoli variazioni geografiche Fra i meccanismi di tossicità e l esposizione vi è il fattore SUSCETTIBILITA

22 CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO fasce particolarmente esposte e/o particolarmente suscettibili In rapporto con Polimorfismi genetici, lo status endocrino dell organismo esposto, in primo luogo, con il sesso e la fase del ciclo vitale, ma anche con fattori legati alla dieta ed agli stili di vita.

23 SUSCETTIBILITA GENETICA? - Polimorfismi degli enzimi della sintesi degli steroidi (es., aromatasi e osteoporosi, Masi et al., J Clin Endocr. Metab., 2002) - Cancro mammario e livelli di PCB: incidenza rischio di ricorrenza, associazione con suscettibilità genetica (polimorfismo CYPA1, produzione di metaboliti PCB-OH con indiretto effetto estrogenico: aumento dell estradiolo libero in circolo)

24 Attenzione all INFANZIA Vulnerabilità generale: maggiore consumo di alimenti/acqua, ritmo respiratorio, contatto col suolo, immaturità dei sistemi metabolici, minore cognizione dei rischi Suscettibilità specifica Maturazione di organi e sistemi: nervoso, immunitario, endocrino, riproduttivo Figà-Talamanca I., Mantovani A. (ed.) Ambiente e Infanzia in Italia Verduci, RM, 2004 Maranghi F., Baldi F., Mantovani A. (ed.) Sicurezza alimentare e salute dell infanzia Rapporti IstiSan, 2005

25 ALIMENTAZIONE Individuazione di fattori di suscettibilità ed insieme possibili strategie di prevenzione/riduzione del rischio - Possibili effetti protettivi di vitamine (A, E, C, acido folico), sostanze antiossidanti, elementi in traccia (es. Se) stress ossidativo endpoint importante per IE - Interazioni complesse (anche effetti additivi) tra IE e fitoestrogeni - alcuni IE alterano il metabolismo di alcuni nutrienti, ad es., diossine, bisfenolo, organostannici e acido retinoico

26 EDID EDC Diet Interactions Database Base di dati sulle interazioni fra interferenti endocrini e componenti della dieta. Accesso dalla homepage (Baldi & Mantovani, Ann. Ist. Super. Sanità, 2008)

27 COSA CHIEDERE ANCORA ALLA RICERCA PER LA SANITA PUBBLICA? DATI E STRUMENTI PER ORIENTARSI NELLA COMPLESSITA INTEGRARE APPROCCI DIVERSI IDENTIFICARE LE PRIORITA PER LA PREVENZIONE

28 la caratterizzazione dei meccanismi/effetti di IE sui diversi sistemi dell organismo (ad es. Considerare a) fasi critiche del ciclo vitale (lo sviluppo intrauterino e l infanzia, ma anche l adolescenza e la menopausa); b) interazioni fra IE: situazioni realisticamente attese per la popolazione generale di esposizione multipla a basse dosi nella dieta e/o nell ambiente Strategie per la valutazione integrata dell esposizione a IE attraverso l alimentazione e l ambiente

29 Caratterizzazione ed applicazione di Biomarcatori di esposizione, effetto e suscettibilità: Il nuovo progetto PREVIENI finanziato dal Ministero dell Ambiente e sostenuto dal WWF ( biomarcatori per IE in soggetti con infertilità da aree con diverse caratteristiche ambientali (sito industriale, area ad agracoltura intensiva, grande area urbana, piccolo centro) ed in una coorte pilota madre-neonato (rischio transgenerazionale)

30 Finalmente un documento ufficiale italiano Comitato Nazionale Biosicurezza e Biotecnologie (CNBB, organo della Presidenza del Consiglio) Sorveglianza dell Esposizione a Interferenti Endocrini scaricabile dalla homepage

31 Il sistema di ricerca italiano si attiva (2008) Censimento della ricerca italiana sugli IE consorzio interuniversitario INBB e Istituto Superiore di Sanità - presentazione dei risultati al convegno nazionale IE del 15/10 (ISS, Roma) La prevenzione ha bisogno di evidenze scientifiche, di idee e di strumenti nuovi! E di una nuova strategia Ambiente-Salute

32 Anche la tossicologia può fare qualcosa per la salute di tutti.. That s all Folks