Cinzia La Rocca, Sabrina Tait, Alberto Mantovani

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1 PCBs e malformazioni del sistema riproduttivo maschile: un modello per integrare dati di esposizione e studi sul meccanismo di azione (il progetto BLADE) Cinzia La Rocca, Sabrina Tait, Alberto Mantovani Reparto Tossicologia Alimentare e Veterinaria Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare Istituto Superiore di Sanità, Roma

2 PCB e PCDD/F: fonti PCB Fluidi dielettrici Fluidi idraulici Veicolanti nei pesticidi Ritardanti di fiamma Plastificanti Processi di combustione PCDD e PCDF Inceneritori Lavorazione e recupero metalli Produzioni chimiche (clorofenoli, erbicidi, sbiancamento della carta)

3 stabilità persistenza - scarsa biodegradabilità lipofilicità PCB e PCDD/F - presenza ambientale ubiquitaria - bioaccumulo nei tessuti animali - biomagnificazione nella catena alimentare - esposizione prolungata - emivita media: 7-10 anni - BODY BURDEN

4 PCB diossina-simili 12 congeneri non-orto e mono-orto sostituiti struttura chimica simile alle diossine capacità di legame con il recettore arilico (AhR) spettro di effetti (fegato, tiroide, funzione immunitaria, riproduttiva e sviluppo neurocomportamentale) Livelli di DL-PCB and PCDD/F espressi in tossicità equivalente(teq). Additività della dose benchè siano stati evidenziati effetti non additivi (antagonisti) in studi con livelli di contaminanti maggiori di quelli ambientali

5 PCB diossina-simili alterazioni dello sviluppo riproduttivo, con una vulnerabilità maggiore delle femmine in ratti esposti in utero a dosi di DL-PCB (PCB 126, 169) nell intervallo 1-30 µg/kg p.c., compatibile con esposizioni ambientali gli effetti indicavano un azione sia antiestrogenica sia antiandrogena. sviluppo dell endometriosi associato all attività anti-estrogenica soprattutto dei DL-PCB Yamamoto M, et al., J Androl. 2005, 26(2): Hoffman CS, et al., Ann Epidemiol. 2007, 17(7):

6 PCB non diossina-simili NDL-PCB comprendono la maggioranza dei congeneri presenti negli alimenti e nei mangimi La presenza negli alimenti viene calcolata come somma di 6 o 18 congeneri rappresentativi di contaminazione Mostrano differenze in persistenza, bioaccumulo e meccanismi di tossicità Non esistono approcci simili a TEQ per valutare il loro contributo tossicologico in seguito a determinazione quantitativa nelle matrici

7 PCB non diossina-simili effetti soprattutto su fegato, sistema riproduttivo e tiroide (studi su animali di laboratorio esposti ai principali NDL-PCB) effetti sullo sviluppo riproduttivo femminile osservati nel ratto potrebbero essere mediati dall interferenza con l asse tiroide-gonadi EFSA 2005 rassegna esauriente della tossicologia dei PCB, con particolare attenzione ai NDL-PCB Baldridge MG. Et al., Reprod Toxicol. 17 (2003) The EFSA Journal (2005) 284, 1 137)

8 Interferenti endocrini Un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dalla capacità di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi d azione e differenti bersagli (recettoriali, metabolici, ecc) Principale bersaglio dell azione degli IE: steroidi sessuali e ormoni tiroidei Bersagli alternativi: ormoni prodotti dal tessuto adiposo, dall asse ipotalamo-ipofisario e dalle ghiandole surrenali sugli interferenti endocrini da un punto di vista di sanità pubblica: Sorveglianza dell Esposizione a Interferenti Endocrini Comitato Nazionale Biosicurezza e Biotecnologie (CNBB, organo della Presidenza del Consiglio) scaricabile dalla homepage

9 Esposizione umana Y. Hirai et al., Chemosphere 54 (2004)

10 Esposizione attraverso la dieta in Italia E. Fattore et al. Mol. Nutr. Food Res. 2006, 50,

11 Esposizione umana Assunzione media attraverso la dieta: PCDDs, PCDFs e DL-PCBs (Scientific Committee on Food, 2001): 1.2 to 3.0 pg WHO TE Q/kg bw/day NDL-PCBs (EFSA Journal 2005;284:1-137): 15 ng/kg bw (assuming 60 kg bw) per day 20 ng/kg bw per day per forti consumatori di carne 35 ng/kg bw per day per consumatori di pesce Pochi dati su esposizione dei bambini: circa ng/kg bw per day NDL-PCBs (escludendo l allattamento al seno) (EFSA Journal 2005;284:1-137). EFSA: database per consumi nei paesi europei _ConciseEuropeanConsumptionDatabase.htm

12 Monitoraggio biologico: biomarker di esposizione livelli di PCBs e PCDD/F sono stati determinati in campioni di origine umana: sangue latte materno, meconio, capelli, tessuto adiposo al di sotto delle quantità generalmente utilizzate negli studi di tossicologia e soprattutto con una molteplicità di congeneri contemporaneamente presenti

13 sindrome della disgenesi testicolare complesso di disordini dell apparato riproduttivo maschile comprendente: diminuzione del numero degli spermatozoi, criptorchidismo, ipospadia, cancro testicolare probabili origini nella vita fetale riflette anormalità nella funzionalità delle cellule del Sertoli e di Leydig Associata a esposizione a interferenti endocrini, tra cui i PCB Stephen Safe 2005 TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.16 No.4 Clinical correlates of environmental endocrine disruptors

14 PCB IN TESSUTO ADIPOSO UMANO: miscela di congeneri

15 PCB IN TESSUTO ADIPOSO UMANO non-orto PCB mono orto PCB NDL - PCB La Rocca et al., 2004 Organohalogen compounds La Rocca et al., 2008 Chemosphere

16 Il progetto BLADE sviluppare un approccio integrato per comprendere il coinvolgimento dei PCB nella patogenesi del complesso epispadia estrofia della vescica. isolamento e caratterizzazione di linee cellulari umane in relazione ai tessuti target (WP1, Florence University) Studi in vitro sulla modulazione di parametri cellulari e molecolari da parte dei PCB raggruppati in base al loro meccanismo possibile di azione (WP2, ISS) Modelli per la correlazione di espressione genica con il meccanismo di azione dei PCB (WP3, University of Washington).

17 Complesso Epispadia-Estrofia della vescica rara malformazione congenita Epispadias Bladder exstrophy Cloacal exstrophy severity

18 BEEC rara malformazione congenita US births: bladder exstrophy 1: male epispadias 1: female epispadias 1: cloacal exstrophy 1: [e-medicine-world Medical Library ] Italy births: epispadias 1:200,000 (Emilia-Romagna Registry) to 1:30,000 (Tuscany Registry) bladder exstrophy from 1:400,000 (Campania Registry) to 1:30,000 (Tuscany Registry) [Bianchi and Taruscio, Rapporti ISTISAN 02/3]

19 Finestra di suscettibilità < 5 wks develpment of the cloaca from urinary, genital and gastrointestinal tracts 6 wks abdominal wall and genitourinary sinus development 7 wks cloaca division and rectum formation

20 I dati sperimentali relativi alla modulazione dell espressione genica in cellule umane fetali in seguito a trattamento con PCB ottenuti in questo studio sono in corso di pubblicazione Il progetto BLADE

21 Aknowledgements Istituto Superiore di Sanità, Roma Dip.to di Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare Cinzia La Rocca Sabrina Tait Alberto Mantovani Università di Firenze Dip.to Fisiopatologia Clinica Michaela Luconi Mario Maggi Barbara Vannelli University of Washington Institute for Risk Analysis and Risk Communication Elaine Faustman