Endocrine disrupters (EDC)

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1 Endocrine disrupters (EDC) Solventi, lubrificanti Bifenili policlorurati (PCB) Bifenili polibromurati (PBB) Diossine Plasticizzanti Bisfenolo A (BPA) Ftalati Pesticidi DDT, metossiclor Fungicidi Vinclozolin Farmaci Antimicotici azolici, ormoni Fitormoni Genisteina, coumestrolo

2 Fonti di esposizione Contaminazione industriale Acuta Cronica Catena alimentare Scarsa degradabilità Elevata liposolubilità Bioaccumulo Bioincremento

3 Caratteristiche peculiari Lunga latenza Età di esposizione Tossicità dello sviluppo Effetti transgenerazionali Epigenetici Metilazione DNA Acetilazione istoni Tossicità sinergica Relazione dose-risposta Effetti anche a basse dosi Curva ad U

4 Dimorfismo sessuale Differenziazione sessuale Maschile androgeno-dipendente Femminile indipendente da ormoni Genitali esterni Caratteristiche sessuali secondarie Comportamento sessuale

5 Asse ipotalamo ipofisi gonadi Nucleo arcuato Neuroni GnRH Recettori steroidei Tossicità EDC Ipofisi LH, FSH Gonadi Testosterone Estradiolo Progesterone Lee M. N Engl J Med 2003;348:

6 Tossicità nel maschio Disgenesia testicolare Criptorchidismo Ipospadia Oligospermia Tumori cellule germinali Alterazioni puberali Patologie prostatiche Adenomioma Carcinoma

7 Tossicità nella femmina Alterazioni puberali Pubertà precoce vera ipotalamo Pseudopubertà precoce Patologie mammella Estrogeni Androgeni DDT, TCDD, BPA Adenocarcinoma vaginale DES

8 Ftalati Plasticizzanti, solventi, rivestimenti, lacche Breve emivita Escrezione urine, feci Recettori PPAR Inibizione sintesi testosterone Ridotta distanza ano-genitale Ipospadia Criptorchidismo

9 Plastiche, resine Effetti estrogeni Bisfenolo A (BPA) Aumentata espressione recettori Ridotta coniugazione estradiolo Effetti androgeni Aumentata espressione recettori Alterazione metilazione DNA Carcinoma prostatico Carcinoma mammario

10 Bifenili policlorurati (PCB) Lubrificanti, isolanti elettrici Elevata lipofilia Emivita 1-10 anni Bioincremento Inibizione sulfotransferasi Aumento biodisponibilità estrogeni Riduzione spermatogenesi Ritardo puberale Tumori testicolari Alterazioni comportamentali

11 Dibenzo-diossine policlorurate (diossine, TCDD) 2,3,7,8-tetraclorodibenzop-diossina,TCDD Dibenzofurani policlorurati (DFPC) Bifenili coplanari Derivazione industriale Fluidi, plasticizzanti, ignifughi Lipofili, poco degradabili Legame recettore AhR Interazioni AhR-ER TCDD Grave tossicità nell animale Immunodepressione, tumori, malformazioni Cancro mammario Alterazioni ovulatorie Dubbia tossicità nell uomo Cloracne, porfiria, ipercolesterolemia, psicosi Linfomi, sarcomi?

12 Organofosfati Clorpirifos, fonofos Inibitori colinesterasi Inibizione CYP450 CYP1A2, CYP3A4 Interferenza metabolismo steroidi Aumento incidenza cancro prostata

13 Vinclozolin Fungicida Riduzione effetti androgeni/estrogeni Alterata metilazione DNA Ridotta espressione recettori Ipoplasia prostata Effetti multigenerazionali Alterazioni cellule germinali

14 EDC vari Cadmio Arsenico Filtri UV 4-metilbenziliden camfora 3-benziden camfora Attivazione ER

15 Alterata captazione ioduro Inibitori cotrasporto Na + /I - Perclorato Ossidante di propellenti Contaminazione acqua e cibi Tiocianato Fumo di sigaretta Nitrato

16 Alterata ossidazione/organificazione I - Inibitori perossidasi (TPO) Tionamidi Sulfonamidi Derivati della soia Genisteina Coumestrolo Ditiocarbamati Fungicidi Mareb, ziram, zineb Etilentiourea

17 Alterato rilascio ormoni tiroidei Iodio Litio

18 Aumentato metabolismo Induttori CYP450 Barbiturici PCB Piretrine

19 Recettori nucleari T3>T4 PCB BPA Inibizione D1-deiodinasi Agonisti/antagonisti Klein I and Ojamaa K. N Engl J Med 2001;344:

20 Diabete mellito/obesità/cvd DES, BPA, fitoestrogeni Recettore estrogeni TCDD Ftalati Alluminio organico Tributiltin, trifeniltin Recettori PPAR