ENDOCRINOLOGIA Riassunti GEM - Luca Croci

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1 ENDOCRINOLOGIA

2 FISIOLOGIA ENDOCRINA GENERALITA' Il sistema endocrino è un complesso insieme di organi che concorrono a mantenere un'omeostasi metabolica dell'organismo. La trasmissione delle informazioni integrata può avvenire in modo endocrino, paracrino, neuroendocrino o autocrino. Nelle ghiandole endocrine c'è la secrezione di sostanze che entrano nel circolo sanguigno e sono dette ormoni, i quali si legano alla cell bersaglio e la stimolano ad attivare una via di trascrizione tramite un segnale trasdotto dalla membrana cell (recettori di membrana) come l'adrenalina o l'insulina oppure trasdotto da recettori citoplasmatici o nucleari che non hanno bisogno di sintetizzare secondi messaggeri come IP3 o camp ma influiscono direttamente sulla trascrizione genica. Una volta che la cell bersaglio è stata attivata si crea di solito un impulso a feedback negativo che va ad inibire la secrezione iniziale. Le malattie del sistema endocrino si manifestano in generale come iperproduzione o ipoproduzione ormonale oppure come lesioni occupanti spazio. IPOFISI ANATOMIA E FISIOLOGIA È una ghiandola che pesa circa 0,5 g con diametro maggiore di 1 cm. È situata all'interno della sella turcica dello sfenoide ed è in posizione molto vicina al chiasma ottico e ai seni cavernosi. È collegata direttamente all'ipotalamo attraverso il peduncolo ipofisario che attraversa il diaframma della sella attraverso un foro nella dura madre. L'ipofisi è essenziale dal punto di vista omeostatico a causa dei molteplici ormoni che produce detti tropine perchè vanno ad influire sui sistemi organici a valle sempre grazie alla stimolazione positiva o negativa da parte dell'ipotalamo. è costituita da 2 parti: a) adenoipofisi o ipofisi anteriore: 80% della ghiandola. È collegata all'ipotalamo tramite un sistema venoso portale in cui i neuroni dell'ipotalamo immettono gli ormoni stimolanti che dall'eminenza mediana arrivano all'adenoipofisi. deriva dalla primitiva tasca di Rathke che è un'estroflessione della cavità buccale che viene compresa nella sella turcica durante lo sviluppo dell'osso sfenoide. Esistono 5 diversi tipi cellulari: 1- Cell somatotrope: sono la maggior parte, sono acidofile e producono GH. 2- Cell lattotrope: sono acidofile e producono prolattina 3- Cell corticotrope: sono basofile e producono ACTH, POMC, endorfina, MSH (ormone stimolante i melanociti), lipotropina 4- Cell tireotrope: debolmente basofile producono TSH 5- Cell gonadotrope: sono basofile e producono sia FSH che LH Tutte queste hanno degli ormoni stimolanti (releasing hormons) ipotalamici che stimolano la secrezione a parte la prolattina che ha un ormone inibente ipotalamico e si tratta della dopamina. Il GH ha sia un ormone positivo sia un ormone negativo (somatostatina).

3 b) neuroipofisi o ipofisi posteriore: è una porzione minore dell'ipofisi che è direttamente collegata all'ipotalamo da fasci neuronali (assoni) che provengono dal nucleo sopraottico e paraventricolare e si dirigono alla neuroipofisi che accumula questi 2 ormoni e li libera a seguito di stimoli (ADH e ossitocina). - L'ADH, adiuretina o vasopressina è un ormone che esplica la sua funzione sul tubulo distale-collettore del nefrone aumentando il riassorbimento di acqua. - L'ossitocina è un ormone che serve per la contrazione della muscolatura uterina in gravidanza e la contrazione dello strato mioepiteliale mammario per secernere il latte. La neuroipofisi a differenza della adenoipofisi è provvista di un'arteria e di una vena proprie. Malattie dell'ipofisi: - adenomi e iperpituitarismo - ipopituitarismo - sindromi dell'ipofisi posteriore - neoplasie ipotalamiche soprasellari Principi generali di manifestazioni cliniche di malattie ipofisarie: a) iperpituitarismo: condizione associata ad un'aumentata produzione e secrezione di ormoni ipofisari. Fa seguito ad adenomi funzionanti, iperplasia, carcinomi, neoplasie secretorie non ipofisarie, disordini ipotalamici. b) ipopituitarismo: condizione in cui si verifica una deplezione della secrezione di ormoni ipofisari conseguente di solito a danni ischemici, interventi chirurgici, terapia radiante, processi infiammatori, adenomi non funzionanti c) effetto massa localizzato: in genere è dovuto a lesioni occupanti spazio che si manifestano con alterazioni radiologiche della sella turcica come erosione ossea, espansione sellare, distruzione del diaframma, alterazioni ottiche come laemianopsia bitemporale, ipertensione endocranica e apoplessia ipofisaria che consiste in una grave emorragia intra-adenoma che tende ad aumentare nell'immediato la massa dell'adenoma andando ad intaccare strutture vicine ed è una causa di morte improvvisa. PROLATTINA La prolattina viene sintetizzata nelle cellule lattotrope (costituiscono circa il 20% dell ipofisi anteriore) Gli elementi lattotropi e somatotropi derivano da un precursore comune che può dare origine a tumori secernenti entrambi i gli ormoni. Un iperplasia marcata delle cellule lattotrope si verifica negli ultimi due trimestri di gravidanza e durante i primi mesi della lattazione (modificazioni indotte dagli estrogeni). Il range di normalità nell adulto è di μg/l nella donna e μg/l nell uomo. La secrezione di PRL avviene i maniera pulsatile, con i principali picchi secretivi che si osservano durante il sonno REM; il picco si osserva tra le 4 e le 6 del mattino (emivita 50 min.). E l unico ormone ipofisario il cui controllo è principalmente di tipo inibitorio, essendo il rilascio soppresso dalla secrezione di dopamina (agisce su rec D2). I livelli sierici di PRL in maniera transitoria dopo l es. fisico, i pasti, i

4 rapporti sessuali, interventi chirurgici minori, IMA. Il riflesso di suzione induce un aumento della PRL che dura dai 30 ai 45 min. Il legame con il rec (famiglia della IL1) induce dimerizzazione dello stesso e attivazione delle vie intracellulari (JACK-STAT) che attiva i geni bersaglio. La PRL determina: - proliferazione dell epitelio lobulo-alveolare - mantiene la lattazione in modo che non venga interrotta da una successiva gravidanza - funzionalità riproduttiva attraverso l inibizione secrezione di GnRH ipotalamico e gonadotropine ipofisarie, nonché interferenza con la steroidogenesi gonadica sia nel maschio che nella femmina - nell ovaio blocca la follicologenesi e inibisce attività aromatasica ipoestrogenismo e anovulazione - possiede un effetto luteolitico (fase luteale accorciata o inadeguata) - nel maschio la ridotta secrezione di LH provoca testerone e spermatogenesi Si ha dunque, nei pz iperprolattinemici, una riduzione della libido e fertilità GH E sintetizzato dalle cellule somatotrope (50% ipofisi anteriore). I fattori inducenti la sintesi/rilascio di GH: - GHRH: peptide ipotalamico viene secreto per impulsi che stimolano secrezione di GH - Grelina: peptide di derivazione gastrica: induce il rilascio di GH e GHRH - Estrogeni I fattori che inibiscono la secrezione di GH: - Somatostatina (SRIF): prodotta nell area preottica mediale ipotalamica determina il tono basale di GH - IGF-I: ormone bersaglio del GH azione di feedback negativo - Eccesso cronico di glucocorticoidi La secrezione di GH è pulsatile con livelli massimi misurabili durante la notte, in particolare all inizio del sonno; il tasso di secrezione, inoltre, decresce marcatamente nel corso degli anni. Si ha un picco di GH anche in caso di stress, traumi, sepsi e esercizio fisico. La secrezione è influenzata da fattori nutrizionali: - obesità: secr GH con produzione di IGF-I conservata (alterazione soglia di feedback) - malnutrizione cronica/digiuno prolungato: freq secr GH e ampiezza dei picchi. La secrezione di GH è stimolata inoltre dalla somministrazione e.v. di L- arginina, dopamina, apomorfina e dall attivazione della via α-adrenergica. Il blocco β-adrenergico provoca rilascio di GH e incrementa quello di GHRH e insulina. Una misurazione unica e casuale dei livelli di GH non è in grado di distinguere soggetti sani da soggetti con deficit di GH. Il tipo di secrezione di GH influenza la risposta a livello dei tessuti; la maggiore intermittenza che si osserva nei M, rispetto alla secrezione più continua delle F, spiega le differenze nei due sessi nel quadro di crescita lineare e induzione degli enzimi epatici.

5 La GHBP è una proteina solubile circolante che il GH. Fegato e cartilagine contengono il maggior numero di rec: dimeri JACK- STAT modulazione trascr. Il GH determina: - sintesi proteica e ritenzione di azoto - lipolisi ( massa grassa e massa magra) - ritenzione H 2 0, Na +, K +, e livelli sierici di fosfato inorganico - stimola la diff dei precondrociti epifisari che producono IGF-I che a sua volta determina crescita ossea - tolleranza glucidica Il GH esercita alcuni effetti direttamente sui tessuti bersaglio, ma molti dei suoi effetti fisiologici sono mediati da IGF-I (circola legato a pr di legame a alta affinità IGFBP). Le concentrazioni sieriche di IGF-I sono influenzate da fattori fisiologici; i livelli aumentano durante la pubertà e poi diminuiscono nel tempo. Alterazioni di GH (ipopitituarismo, deficit rec) provocano una riduzione dei livelli di IGF-I; condizioni di ridotto apporto calorico si associano a Resistenza al GH e dunque negli stati di cachessia, malnutrizione e sepsi i livelli di IGF-I appaiono diminuiti. Nell acromegalia i livelli di IGF-I sono aumentati. L IGF-I viene impiegato in pz con sd da bassa resistenza al GH; l iniezione di IGF-I determina ipoglicemia e a basse dosi aumenta la sensibilità insulinica in pz con grave insulino-r. ACTH FSH E LH Le cellule corticotrope ACTH-secernenti costituiscono il 20% della pop. cellulare ipofisaria. L ACTH deriva da un precursore, la pro-opiomelanocortina (POMC) da cui hanno origine la β-lipoproteina, la β-endorfina, la metencefalina, MSH e naturalmente ACTH. Il gene che codifica per POMC è - Attivato: da CRH, AVP, citochine proinfiammatorie (IL6, LIF, TNF, IL1, IL8) - Inibito: dai glucocorticoidi La secrezione di ACTH è pulsatile e presenta un ritmo tipicamente circadiano, con picco alle 6 del mattino e nadir intorno a mezzanotte; lo stesso vale per i glucorticoidi surrenalici. Tale ritmicità è determinata da variazioni nell ampiezza delle secrezioni pulsatili. Si ha un aumento della secrezione con AVP, es. fisico, stress, malattie acute, ipoglicemia insulinica. Le principali funzioni sono: - mantenere omeostasi metabolica - mediare la risposta allo stress L ACTH induce la steroidogenesi nella corteccia surrenale controllandone la proliferazione cellulare e la funzione. Le cellule gonadotrope costituiscono il 10% dell ipofisi anteriore. Producono FSH e LH, ormoni glicoproteici (come TSH e HCG) costituiti da una subunità α (comune a tutti gli H glicoproteici) e una β (conferisce

6 specificità). Il GnRH, ormone ipotalamico, viene secreto a impulsi ogni min, che determinano quelli di LH e FSH La modalità pulsatile è fondamentale per l azione del GnRH; essa infatti determina il priming delle cellule gonadotrope, mentre la produzione continua degli ormoni ne provoca la desensibilizzazione; basandosi su tale fenomeno gli analoghi del GnRH vengono utilizzati per sopprimere i livelli di gonadotropine nei bambini con pubertà precoce e negli uomini con K della prostata. Gli estrogeni agiscono a livello ipotalamo-ipofisario per regolare la secrezione di gonadotropine: - l esposizione cronica determina effetto inibitorio - livelli crescenti (picco preovulatorio) aumentano la secrezione Il progesterone riduce la frequenza della pulsatilità ma esalta la risposta delle gonadotropine al GnRH Il testosterone determina feedback negativo (sia direttamente sia mediante conversione in estrogeni) La sintesi di FSH è anche sotto il controllo dei peptidi gonadici: - attivina: stimola la sintesi - inibina: inibisce la sintesi Le gonadotropine agiscono con i rispettivi GPCR espressi sull ovaio e sul testicolo inducendo lo sviluppo e maturazione delle cellule germinali e la biosintesi degli steroidi sessuali. - FSH o Regola lo sviluppo dei follicoli ovarici e stimola la produzione di estrogeni da parte dell ovaio stesso o Stimola lo sviluppo dei tubuli seminiferi regola la spermatogenesi - LH o Responsabile dell ovulazione e del manti mento del corpo luteo o Induce sintesi e secrezione di testosterone da parte delle cellule del Leydig TSH Le cellule secernenti TSH costituiscono il 5% dell ipofisi. Il TSH è correlato strutturalmente alle gonadotropine (sub α). IL TRH stimola sintesi e secrezione di TSH e stimola le cellule lattotrope a produrre PRL. La secrezione di TSH viene: - stimolata: da TRH - inibita: da ormoni tiroidei, dopamina, somatostatina e glucocorticoidi La crescita delle cellule tireotrope e la secrezione di TSH vengono entrambe stimolate in seguito alla rimozione dell inibizione a feedback negativo da parte degli ormoni tiroidei: dunque qualsiasi danno alla tiroide si associa a un incremento di valori del TSH. Il TSH viene secreto in maniera pulsatile; tuttavia l escursione delle secrezioni pulsatili è ridotta: quindi una determinazione singola del TSH è sufficiente per valutarne i livelli circolanti.

7 Il TSH si lega a un CPCR espresso sulle cellule follicolari della tiroide, dove stimola la sintesi e il rilascio degli ormoni tiroidei. VASOPRESSINA L AVP è un nona peptide la cui principale funzione fisiologica è quella sul controllo dell escrezione dell acqua, promuovendo la concentrazione delle urine; l effetto antidiuretico è legato all aumento della permeabilità idroosmotica delle cellule che rivestono il tubulo distale e i dotti collettori midollari del rene. In assenza di AVP tali cellule sono impermeabili all acqua e ciò determina l eliminazione di un grande volume di urine molto diluite (P.S. 1000, osm 50 mosm), condizione definita diuresi idrica; in presenza di AVP queste cellule diventano permeabili all acqua permettendone il recupero contro il gradiente osmotico creatosi a livello dell ambiente ipertonico della midollare renale. Tale effetto è mediato dalla comparsa, sulla superficie luminale, di acquaporina 2. L AVP a elevate concentrazioni svolge numerose azioni: partecipa alla contrazione della muscolatura liscia della parete vascolare a livello cutaneo e gastrointestinale, influenza la glicogeno lisi epatica, potenzia la risposta dell ACTH all azione di stimolo del fattore di rilascio ipotalamico della corticotropina. L AVP viene sintetizzata da un precursore PP, che viene accumulato nelle vescicole neurosecretrici e trasportato lungo l assone, ulteriormente processato a AVP e immagazzinato fino a quando l ormone e altri componenti vengono rilasciati per esocitosi nel sangue periferico. La secrezione di AVP è regolata dalla P osmotica effettiva dei liquidi: tale controllo è mediato da cellule ipotalamiche note come osmocettori, sensibili a modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di sodio e altri soluti, ma insensibili a altri soluti come glucosio e urea. Vi è una soglia di regolazione per il rilascio di AVP (osmolarità plasmatica < 280 mosm/l, Na meq/l); al di sotto di questa la secrezione è ridotta a un livello che permette la massima diuresi idrica possibile, al di sopra della soglia i livelli aumentano in modo direttamente proporzionale all osmolarità plasmatica. Tale soglia, seppur abbastanza stabile, può essere abbassata dalla gravidanza, dal ciclo mestruale, dagli estrogeni e dalle modificazioni dei livelli pressori e del volume plasmatico. Gli effetti dei cambiamenti repentini del volume plasmatico e della P arteriosa sono mediate da via afferenti assonali che hanno origine nei barocettori localizzati negli atri e grossi vasi e che, tramite il vago e il glossofaringeo giungono fino al SNC da dove proiezioni post-sinaptiche ascendono fino all ipotalamo. Tale via mantiene un tono inibitorio che diminuisce quando il volume plasmatico o la P si riducono più del 10-20%; il suo ruolo è dunque importante nei pz con disturbi gravi o acuti della funzione emodinamica. La secrezione di AVP può essere influenzata anche da variabili non osmotiche come nausea, ipoglicemia acuta, deficit di glucocorticoidi e fumo. Gli stimoli emetici sono molto potenti e agiscono attraverso il centro bulbare

8 del vomito (gli effetti possono essere bloccati da antiemetici). Un meccanismo molto importante per assicurare un adeguato apporto idrico e prevenire la disidratazione è la sete (ciò perché l AVP non argina la perdita idrica al di sotto di un livello minimo determinato dal carico di soluti urinari, evaporazione dalla cute e perdita attraverso la respirazione). La sete è regolata da un sistema di osmocettori ipotalamici che identificano anche piccole variazioni della natremia a altri soluti; la soglia è più elevata di quella di AVP. OSSITOCINA - Ossitocina o Agisce a livello dei dotti mammari favorendo l escrezione lattea durante l allattamento o Stimola le contrazioni della muscolatura liscia uterina SURRENI ANATOMIA E FISIOLOGIA CORTICALE - Generalità: i surreni sono ghiandole ad origine e funzionalità diversa dal rene e diversa anche tra le varie zone della ghiandola stessa. sono 2 e sono situate sopra ai rispettivi reni. peso di circa 4 g. presentano una regione midollare interna e una regione corticale esterna formata da 3 strati: zona glomerulare che produce mineralcorticoidi tra cui aldosterone; zona fascicolata che produce glucocorticoidi tra cui cortisolo; zona reticolare che produce steroidi sessuali. la midollare invece produce catecolamine tra cui adrenalina. a seguito di uno stress acuto possono diminuire di peso x perdita di lipidi, a seguito di stress cronico invece aumentano di dimensioni proprio perchè lo stress prolungato attiva la secrezione di cortisolo e c'è iperplasia della zona fascicolata. Malattie della corticale - ipersurrenalismo - insufficienza corticosurrenalica - tumori MIDOLLARE - Generalità: la midollare è una regione del surrene che origina, funziona ed è strutturata in modo del tutto differente rispetto alla corticale. le cell che compongono la midollare sono le cell cromaffini (neuroendocrine) che derivano dalla primitiva cresta neurale. esse sono responsabili della liberazione di catecolamine (adrenalina e noradrenalina) in risposta a stimoli nervosi simpatici pregangliari che secernono acetilcolina. così viene secreta adrenalina e NA. la NA ha anche azione neurotrasmettitrice nel sistema nervoso simpatico come elemento post-gangliare che va a legarsi a specifici recettori beta o alfa adrenergici. l'adrenalina è libera nel sistema vascolare. questi ormoni causano principalmente aumento della frequenza e della contrazione

9 cardiaca e quindi aumento GC e aumento pressorio, il quale è anche evocato dall'aumento delle RVP dovute alla vasocostrizione generalizzata. le cell cromaffini sono immerse in uno scarso stroma riccamente vascolarizzato. la midollare secerne anche istamina, serotonina e renina. esiste anche un sistema di cell neuroendocrine distribuito lungo il decorso del vago e dell'aorta soprattutto in cui c'è una stretta connessione con il SNA (gruppo brachiomerico, gruppo intravagale e gruppo aorticosimpatico). i primi 2 fanno parte del sistema parasimpatico e l'ultimo del simpatico nei quali sn coinvolti anche gli organi del Zuckerkandl che sono bersaglio di feocromocitomi extra-surrenalici. Malattie della midollare: tumori CORTISOLO Il cortisolo determina: - a livello epatico o favorisce l accumulo di glicogeno (+ glicogeno-sintasi, - glicogeno fosforilasi) o aumenta la liberazione di glucosio (+ glucosio-6-fosfatasi e fosfoenolpiruvato-carbossichinasi) - a livello muscolare o inibisce l uptake di glucosio - a livello del tessuto adiposo o stimola la lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi in circolo o stimola la differenziazione degli adipociti e la deposizione viscerale (aumentata espressione di GR e 11ßHSD tipo 1) Ciò determina (eccesso di cortisolo) insulino-resistenza diabete mellito obesità viscerale dislipidemia In 200 pz con diabete scompensato (Hb glicata > 8%) il 5% aveva Cushing - a livello della muscolatura liscia vasale o aumenta la sensibilità agli agenti vasopressori (catecolamine e angiotensina II) o diminuisce la dilatazione NO-mediata - stimola la sintesi di angiotensinogeno - a livello renale o grazie all azione della 11ß-HSD tipo2 aumenta la ritenzione di sodio e la perdita di potassio - aumenta la portata cardiaca Ciò determina (eccesso di cortisolo): ipertrofia cardiaca ipertensione arteriosa Si è visto come in 21 su 32 pazienti ipertesi con la sindrome di Cushing, nonostante una combinazione di almeno due farmaci ad azione antiipertensiva (inclusi diuretici e/o calcio antagonisti e/o inibitori dell ACE e/o sartanici) la risposta della pressione arteriosa era insoddisfacente (diastolica in posiz. supina > 90mmHg).

10 - aumenta le concentrazioni del fattore VIII, del fattore von Willebrand e del fibrinogeno Ciò determina: eventi trombo embolici - a livello osseo o stimola l attività osteoclastica o inibisce l attività osteoblastica - inibisce l assorbimento intestinale di calcio - aumenta l escrezione renale di calcio Ciò determina ipercalciuria osteoporosi Su 219 soggetti con osteoporosi il 5% di questi presentava un Cushing. - inibisce la pulsatilità di LH e FSH o Donna: amenorrea, ipogonadismo ipogonadotropo PCOS-like o Uomo: ipogonadismo ipogonadotropo - Iperproduzione di androgeni o Irsutismo, acne, ecc. Il Cushing si trova anche negli ambulatori ginecologici e dermatologici - il SNC è ricco di recettori per il cortisolo; spt a livello dell ippocampo, del setto e dell amigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento, dell umore, dell apprendimento e della memoria o della concentrazione o della memoria insonnia o labilità emotiva o irritabilità o depressione (resistente a tutti i farmaci) ALDOSTERONE La secrezione surrenale di aldosterone è regolata da: - sistema RAA - livelli di K + - ACTH: ruolo secondario Il meccanismo fisiologico fondamentale che regola la secrezione dell aldosterone è rappresentato dall attivazione del sistema reninaangiotensina: infatti la renina prodotta da parte delle cellule dell apparato iuxtaglomerulare del rene va ad agire sull angiotensinogeno epatico producendo così angiotensina I; sull angiotensina I agisce un enzima, l ACE sintetizzato nel polmone, nel rene ed in altri distretti, dando così origine all angiotensina II che va a sua volta a stimolare la biosintesi ed il rilascio dalle cellule della zona glomerulare del corticosurrene di aldosterone. L ormone stimola il riassorbimento di sodio attraverso varie strutture epiteliali: tubulo renale, ghiandole sudoripare, salivari e gastrointestinali, agisce a livello della parte distale del nefrone dove favorisce il riassorbimento di sodio ed acqua ed aumenta l escrezione degli ioni potassio ed idrogeno. Determina inoltre un effetto cronotopo e ionotropo positivo sul cuore.

11 Da ciò ne deriva di conseguenza un aumento dei liquidi extracellulari (volemia), un aumento della gittata cardiaca e quindi una azione potenziatrice sull incremento della pressione sanguigna. Per escape sodico si intende una fuga del tubulo renale dall azione favorente la ritenzione di sodio dell aldosterone; infatti a un iniziale periodo caratterizzato da ritenzione di sodio segue natriuresi e l equilibrio viene ristabilito dopo 3-5 gg (come risultato non si sviluppa edema). L aldosterone rappresenta quindi il primo presidio terapeutico per evitare la diminuzione di volume che è sempre fatale. GONADI ANATOMIA E FISIOLOGIA Il testicolo è contenuto nello scroto, è bilaterale e connesso all'uretra tramite il funicolo spermatico che contiene il dotto deferente che giunge all'uretra passando per la prostata. il testicolo è formato da lobuli separati da setti fibrosi. i lobuli contengono i tubuli seminiferi deputati alla spermatogenesi, l'epitelio tubulare è costituito dalle cellule del Sertoli che servono alla maturazione degli spermatozoi. nell'interstizio fra i tubuli ci sono le cellule di Leydig che funzionano da cellule endocrine in quanto deputate alla produzione di testosterone. i tubuli si riconducono alla rete testis situata nell'ilo testicolare e la rete testis fa capo all'epididimo che si suddivide in testa, corpo e coda la quale prosegue nel dotto deferente. il testicolo è rivestito dall'interno dal foglietto interno della tonaca vaginale propria, dal foglietto esterno (residui del peritoneo viscerale e parietale), dalla tonaca vaginale comune o fascia spermatica esterna, dal muscolo cremastere, dalla fascia cremasterica o fascia spermatica interna e dalla fascia superficiale di Dartos a cui fa seguito la cute dello scroto. la Dartos continua anche a rivestire il pene, mentre scendendo nel perineo superficiale diventa fascia di Colles, fascia di Scarpa in sede addominale e fascia lata a livello della coscia. il piano superficiale del perineo è composto da fascia di Colles, fascia del Gallaudet, muscoli bulbocavernoso e ischiocavernoso e trasverso superficiale, la loggia del trigono urogenitale è costituita da fascia inferiore del trigono e muscoli associati. il diaframma pelvico o piano profondo è costituito da muscolo elevatore dell'ano e muscolo ischio-coccigeo. nel pene sotto alla fascia di Dartos c'è la fascia profonda di Buck. L'ovaio è un organo di 4x2,5x1,5 cm durante la vita riproduttiva. è composto da una zona corticale e una midollare. la corticale è ricca di un intenso stroma ovarico caratteristico con fitta cellularità e fibre collagene, in questo stroma ci sono i follicoli ovarici a vari stadi di sviluppo che diventano follicoli di Graaf e infine corpi lutei che variano da recenti a senescenti (corpi albicanti). la midollare è costituita da tessuto mesenchimale lasso con residui dei dotti di Wolff e piccole cell ilari che producono ormoni steroidei a ricordare la fase ambisessuale. sono simili alle cell di Leydig. TESTOSTERON E Il testosterone è un ormone prodotto quasi in esclusiva dal testicolo e in particolare dalla cellule del Sertoli, in piccola parte viene prodotto anche dalla zona reticolare della corticale surrenale in forma di androstenedione. La produzione di T è sotto controllo dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e infatti

12 la pulsatilità della secrezione di GnRH determina una secrezione di FSH ed LH da parte dell'adenoipofisi che giunge al testicolo. Qui l'fsh si lega alle cellule del Sertoli e contribuisce alla spermatogenesi, l'lh invece si lega alle cellule del Leydig interstiziali che sono a capo della steroidogenesi. Esistono dei meccanismi di feedback per cui il testosterone prodotto va a inibire la secrezione di GnRH e FSH, LH. In più si verifica la produzione di Inibina dalle cellule del Sertoli attivate dal FSH che ha un'azione direttamente inibente la secrezione di gonadotropine da parte dell'ipofisi. Il T viene prodotto in forma attiva che viene però subito legato da: SHBG: proteina prodotta dal fegato che lega il T e lo porta in circolo. Questa proteina subisce delle variazioni di concentrazione. I fattori che ne determinano riduzione sono: Obesità Insulina Androgeni Sindrome nefrosica Ipotiroidismo I fattori che ne determinano un aumento sono: Estrogeni Ipertiroidismo Malattie infiammatorie croniche Età Periodo pre-puberale Albumina Il T ha recettori periferici su diversi organi e una volta raggiunto il bersaglio determina una trascrizione genica diretta in quanto ha un recettore intracitoplasmatico/nucleare. Il T si può trovare in 3 forme: 1. T normale 2. DHT: forma più attiva del T con maggior affinità per il suo recettore ed è responsabile della maggior parte degli effetti del T. l'enzima responsabile di questa conversione è la 5alfa-idrossilasi. 3. Estradiolo: prodotto in parte dalla conversione periferica del T grazie all'aromatasi, soprattutto nel tessuto adiposo. L'azione del T si esplica su: Sistema riproduttivo: sia azione a livello dei caratteri sessuali primari che secondari. Regola la maturazione e lo sviluppo dei testicoli, pene, epididimo, prostata e vescichette seminali. In più mantiene il trofismo dei tessuti nell'età adulta e sostiene la spermatogenesi. Cute e peli: stimola la produzione di sebo, lo sviluppo di follicoli piliferi e l'allungamento degli stessi con distribuzione generale di peli sul corpo. Fegato: aumento della trascrizione della trigliceride lipasi, fattori di coagulazione, acido sialico, alfa1-at. Riduce invece la produzione di SHBG per azione a feedback negativo. Metabolismo lipidico: aumenta la sintesi della Lipasi ormone sensibile e la riduzione della LPL e quindi favorisce la lipolisi e il catabolismo lipidico. L'effetto maggiore si vede a livello del tessuto adiposo viscerale

13 a causa del contenuto maggiore di recettori beta-adrenergici che sono responsivi al T. in più anche attraverso una attività maggiore della adenilato ciclasi e dell'attività delle kinasi e della lipasi ormone sensibile. Muscolo: si verifica un'ipertrofia muscolare con aumento della sintesi proteica ed incorporamento degli AA nelle proteine, inoltre c'è un aumento di produzione dell'igf-i. Si è visto che è protettivo nei confronti della degradazione proteica soprattutto a livello cardiaco e muscolare scheletrico. Sistema ematologico: effetto di stimolo della produzione di EPO renale e di un fattore inibitorio di C1 Sistema osseo: aumenta la sintesi e deposizione di matrice ossea. Esiste una variabilità notevole di concentrazioni di T, soprattutto in base all'età. Infatti l'età avanzata tende a dare ipotestosteronemia a causa di: Riduzione del numero di cellule di Leydig Aumento della risposta inibitoria ipofisaria e ipotalamica agli ormoni prodotti Sregolazione della produzione di GnRH e conseguente instabilità dei picchi di LH ed FSH Riduzione della vascolarizzazione locale testicolare e presenza di malattie concomitanti come il diabete che causa una sindrome da microangiopatia. TIROIDE ANATOMIA E FISIOLOGIA (T3 e T4) La tiroide è una ghiandola endocrina fondamentale per la regolazione metabolica generale. è situata alla base del collo inferiormente e al davanti della laringe. è costituita da 2 lobi fusi insieme da un istmo e talvolta si presenta anche un recesso piramidale diretto verso l'alto che è un residuo del dotto tireoglosso che sarebbe il canale primitivo che collega la tiroide alla cavità orale. infatti la tiroide deriva da un'estroflessione dell'epitelio faringeo che si approfonda nella sua sede finale. infatti in tali casi anomalie congenite possono dare origine a tiroidi sublinguali che nn sono scese adeguatamente e che quindi la loro asportazione provoca ipotiroidismo. la tiroide è altamente vascolarizzata ed innervata dai gangli cervicali del simpatico che agiscono modificando la perfusione. la ghiandola è formata da lobuli separati da tessuto fibroso che sono costituiti da numerosi follicoli conteneti un materiale semiliquido detto colloide. i follicoli sono fatti da un epitelio cubico che talora diventa colonnare alto e forma anche papille durante i processi di stress fisiologico come pubertà, gravidanza o altre situazioni emozionali o fisiche. nella colloide è contenuta la tireoglobulina che è una proteina che lega i 2 ormoni inattivi T3 e T4 che vengono secreti dalle cell e immagazzinati nei follicoli. quando arriva il TRH ipotalamico si libera il TSH ipofisario che agisce sull'epitelio follicolare andando a stimolare una proteina G che attiva l'ac e produce camp il quale aumenta la sintesi ed il rilascio in circolo di ormoni. gli ormoni liberati sono la tiroxina e in piccola parte triiodotironina (t3 e t4). queste si legano a proteina plasmatiche come la transtiretina e raggiungono le cell che hanno il recettore

14 nucleare per gli ormoni tiroidei (TR). qui la tiroxina viene deiodata e convertita a T3 che ha una affinità per il recettore molto più elevata. T3 si lega al recettore nucleare che va ad attivare un complesso di riconoscimento sul genoma detto TRE che trascrive geni specifici. gli effetti principali sono l'aumento del metabolismo basale con aumento del catabolismo lipidico e glucidico con aumento zonale della sintesi proteica. importante anche per lo sviluppo completo cerebrale. quando arriva lo stimolo specifico di necessità di ormoni tiroidei si verifica trasformazione colonnare dell'epitelio e riassorbimento massivo della colloide per immettere in circolo gli ormoni. ci sono sostanze chimiche dette gozzigene perchè fanno aumentare il volume della tiroide ma a seguito di inibizione della secrezione ormonale di T3 e T4. così i livelli di TSH aumentano enormemente e la tiroide si ingrossa. anche la somministrazione di iodio esogeno porta a blocco della secrezione tiroidea e viene usato x curare l'ipertiroidismo. lo iodio inibisce il processo di degradazione della tireoglobulina che quindi nn rilascia in circolo gli ormoni e in + agisce anche in periferia andando a bloccare la conversione del T4 in T3 riducendo gli effetti dell'ipertiroidismo. nella tiroide ci sono anche le cell parafollicolari o cell C che secernono calcitonina che serve per aumentare il deposito osseo di calcio e inibisce il riassorbimento osteoclastico. Malattie della tiroide - ipertiroidismo - ipotiroidismo - tiroiditi - malattia di Graves-Basedow - gozzo diffuso e multinodulare - neoplasie PARATIROIDI ANATOMIA E FISIOLOGIA PTH Le quattro ghiandole paratiroidi sono localizzate posteriormente alla ghiandola tiroide e producono il PTH che svolge un ruolo primario nella regolazione del metabolismo del calcio. Hanno dimensioni simili ad un granello di riso e colore simile al grasso. Il PTH agisce direttamente sul tessuto osseo, dove induce riassorbimento del calcio e sul rene in cui stimola il riassorbimento del calcio e la sintesi dell 1,25 diidrossivitamina D, un ormone che incrementa l assorbimento intestinale di calcio. I livelli sierici di PTH sono strettamente controllati da un feedback negativo; la sintesi e il rilascio del PTH sono inibiti dal calcio (tramite il recettore sensibile al calcio) e dalla vitamina D (tramite un rec nucleare). Il PTH è un peptide di 84 AA a singola catena; la sequenza AA 1-34 è altamente conservata ed è critica per l attività biologica della molecola. La funzione principale del PTH è quella di mantenere la concentrazione di calcio nel liquido extracellulare entro uno stretto intervallo di normalità.

15 L ormone agisce direttamente sul tessuto osseo e sul rene e indirettamente sull intestino, favorendo la sintesi dell 1,25(OH) 2 D e aumentando così la concentrazione sierica del calcio ionizzato. Qualsiasi tendenza all ipocalcemia è contrastata da un aumento della secrezione di PTH che: - aumenta la velocità di riassorbimento osseo, aumentando l afflusso del calcio dal tessuto osseo - riduce la clearence renale del calcio, aumentando il riassorbimento tubulare del calcio filtrato dal glomerulo - incrementa l assorbimento intestinale di calcio stimolando la produzione di 1,25(OH) 2 D. Il PTH ha molteplici azioni sull osso, alcune dirette altre indirette; aumenta in modo rapido il rilascio di calcio dall osso al sangue con effetti evidenti entro pochi minuti mentre gli effetti a lungo termine sono rappresentati da un aumento numerico delle cellule ossee, sia osteoblasti che osteoclasti e da un aumentata velocità di rimodellamento osseo. Gli osteoblasti che possiedono i recettori per il PTH, sono fondamentali per l effetto anabolico sull osso da parte del PTH stesso; gli osteoclasti, che invece non presentano recettori per il PTH, mediano il riassorbimento osseo. Il PTH stimola gli osteoclasti indirettamente e questo avviene in parte attraverso il rilascio da parte di osteoblasti di citochine che stimolano l attività osteoclastica. In risposta a una condizione di ipocalcemia viene immediatamente rilasciato l ormone preformato In secondo luogo l ipocalcemia marcata induce l espressione del mrna del PTH in poche ore. Infine se lo stimolo persiste, entro pochi giorni si ha una replicazione cellulare che porta a iperplasia della massa ghiandolare. La repressione trascrizionale del gene del PTH da parte del calcio è pressoché massimale a concentrazioni fisiologiche di calcio. L ipocalcemia aumenta l attività trascrizionale nel volgere di ore; quando la concentrazione di calcio scende a 7,5-8 mg/dl la secrezione di PTH aumenta rapidamente fino a cinque volte il valore basale. La 1,25(OH) 2 D 3 reprime fortemente la trascrizione genica del PTH. Il PTHrP, peptide correlato al PTH, è responsabile nella maggior parte dei casi di ipercalcemia secondaria a neoplasie. Molti tipi di cellule producono il PTHrP, comprese le cellule cerebrali, del pancreas, del cuore, del polmone, della mammella, endoteliali e muscolari lisce. Il latte contiene concentrazioni molto alte di questo ormone. Il PTH e il PTHrP sebbene siano due prodotti distinti di differenti geni, mostrano elevati omologie funzionali e strutturali.

16 IPOPITUITARISMO DEFINIZIONE EZIOLOGIA L ipopitituarismo è una condizione patologica caratterizzata dalla diminuzione patologica di uno o più ormoni dell ipofisi anteriore e/o posteriore e conseguentemente da un deficit di funzione delle ghiandole bersaglio. Si riconoscono: o Panipopituitarismo o ipopituitarismo totale: un deficit totale della secrezione ipofisaria: o Ipopituitarismo multiplo oppure isolato: un deficit multiplo o anche solo isolato delle secrezioni ormonali ipofisarie. - Infanzia o Disordini genetici: ipotituarismo familiare, deficienza familiare isolata o multipla o Insulti perinatali: displasia ipofisaria che determina uno sviluppo della gh. aplastica/ipoplastica o traumi alla nascita come parti podalici, asfissia, emorragia cranica o Masse ipotalamo/ipofisarie: craniofaringioma: massa espansiva che distrugge il parenchima normale o Irradiazione cronica per disturbi ematologici maligni (lo sviluppo di ipop. avviene 5-15 aa dopo irr.) - Adulto o Tumori pituitari, chirurgia, irradiazione, infarto o Masse ipotalamico-ipofisarie + meningiomi, gliomi, metastasi o Ipofisite linfocitaria: insorge nel periodo post-partum e si presenta con iperprl e evidenza di una massa ipofisaria alla RMN; il deficit può essere transitorio o permante e richiede terapia tempestiva (si risolve in genere dopo alcuni mesi di terapia con glucorticoidi) o Traumi:l ipofisi risente di onde d urto o Infezioni/ascessi: TBC, miceti nei pz immunodepressi, III stadio della lue o Malattie infiltrative: sarcoidosi, emocromatosi, istiocitosi X, amiloidosi. N.B. L apoplessia ipofisaria è determinata da emorragie acute ipofisarie; insorge in caso di adenomi ipofisari, post-partum, diabete, ipertensione. E un urgenza endocrina che porta a grave ipoglicemia, ipotensione, emorragia del SNC con cefalea intensa, segni di irritazione meningea, perdita di coscienza. CLINICA Il quadro clinico è spesso sfumato e si manifesta in un arco di tempo anche lungo. E dunque una diagnosi molto difficile e che può essere anche tardiva esponendo il pz a notevoli rischi, anche di decesso. I principali rischi per la vita sono dati dalla mancanza di cortisolo e TSH. 1. Carenza di TSH: sofferenza per il freddo, stitichezza ostinata, stato di sonnolenza, astenia, facile affaticabilità e ritardo della crescita nei bimbi

17 DIAGNOSI 2. Carenza di ACTH: astenia grave, affaticabilità, perdita di peso, possibile ipoglicemia, nausea, vomito, collasso circolatorio 3. Carenza di FSH/LH: ridotta libido, impotenza, infertilità maschile, testicoli di ridotto volume e consistenza; oppure anomalie mestruali, amenorrea, osteoporosi 4. Deficit dell ormone somatotropo (GHD): bassa statura nel bimbo e alterazioni nella composizione corporea negli adulti 5. Deficit di ADH: poliuria insipida di grado variabile e polidipsia 6. Deficit di PRL: incapacità a allattare - Sospetto clinico (segni, sintomi) - Indagini ormonali (basali, dinamiche) - Indagini strumentali (radiologiche, oftalmologiche) Il sospetto di ipopituitarismo si pone in presenza di una patologia ipotalamoipofisaria. Sul piano clinico, l ipopituitarismo presenta segni e sintomi conseguenti al deficit dei diversi ormoni ipofisari. L accertamento di un ipopituitarismo prevede teoricamente la documentazione di: - una secrezione ridotta di uno o più ormoni ipofisari o - degli ormoni periferici dipendenti dalle tropine ipofisarie. I livelli ormonali basali sono fortemente indicativi o persino dimostrativi di stati di ipersecrezione mentre assai più raramente permettono la dimostrazione di stati di ipopituitarismo persino quando si riscontrano valori assai ridotti. Pertanto è spesso determinante una valutazione dinamica mediante test di stimolo (al contrario di quando si sospetta una ipersecrezione, in cui si fanno test di sopressione) al fine di valutare la riserva ormonale ipofisaria. Deficit di TSH Nell ipotiroidismo secondario è diagnostico il rilievo di bassi valori di FT4 associato ad un inappropriato valore normale o basso-normale di TSH. All opposto un basso valore di FT4 associato ad un alto valore di TSH costituisce il marker diagnostico di un ipotiroidismo primitivo. Il test di stimolo del TSH con il TRH ha una sensibilità troppo bassa e può essere impiegato eventualmente nella diagnostica differenziale tra ipotiroidismo secondario e ipotiroidismo terziario. Se TSH resta basso c è deficit ipofisario (II), se TSH è molto elevato il deficit è ipotalamico (III) poiché l ipofisi, non sentendo TRH da tempo, risponde in maniera esagerata. Deficit di Gonadotropine - Se i flussi mestruali sono normali non è richiesto alcun test per la valutazione della secrez. di FSH e LH. - Se oligomenorrea o amenorrea, la secrezione di FSH e LH va misurata per escludere la presenza di una malattia primitivamente ovarica. Bassa concentrazione di E2 con valori normali/ bassi di FSH/LH ipogonadismo ipogonadotropo Bassa concentrazione di E2 con aumento dei valori di FSH/LH ipogonadismo primitivo

18 - E sempre opportuno valutare la concentrazione di PRL di fronte ad un quadro compatibile con un ipogonadismo ipogonadotropo nella donna (l iperprl è capace di indurre un ipog. ipogonadotropo). - Nell uomo l ipogonadismo ipogonadotropo si diagnostica sulla base della combinazione di bassa concentrazione di Testosterone (+ SHBG) e bassonormali concentrazioni di gonadotropine. - All opposto la condizione di ridotti valori di testosterone plasmatico e alti valori di LH e FSH è il marker inconfondibile dell ipogonadismo primitivo. - Anche in questo caso è necessario escludere la possibilità di una iperprl di per sé capace di indurre un ipogonadismo ipogonadotropo. Deficit di ACTH La formazione degli androgeni surrenali è regolata dall ACTH; gli androgeni surrenalici sono soppressi dalla somministrazione di glucocorticoidi esogeni. Possiamo quindi dosare DHEA-s (deidroepiandosterone solfato), il principale androgeno prodotto dal surrene per valutare l attività corticosurrenalica relativa all ACTH. La diagnosi di insufficienza ipofisaria ACTH-dipendente è ancora molto complicata Quando si ha un deficit surrenalico ACTH aumenta e soggetto si pigmenta (derivazione da POMC). In caso di deficit ipofisario l ACTH presenta livelli molto bassi ma non va mai a zero. Si effettuano: - 2 determinazioni basali di Cortisolo Libero Urinario (UFC) (valori di normalità: µg/24 h richiede dunque la raccolta delle urine nelle 24 h problematica soprattutto negli anziani) + - determinazione basale di: ACTH, cortisolo (da effettuarsi alle ore 8.00 per il ritmo circadiano nei soggetti che fanno vita diurna) - Se si riscontrano due valori di UFC < 30 µg/24 h non è necessario eseguire test di stimolo provocativi, ma il paziente deve essere posto in trattamento sostitutivo adeguato - Qualora i valori di UFC siano entrambi di norma o discordanti per arrivare alla diagnosi di ipopituitarismo latente sarà necessario effettuare: o ITT (Ipoglicemia insulinica): (Insulina rapida UI/kg e.v. al tempo 0 ) per la valutazione del cortisolo e ACTH ai tempi: 0, 30, 45, 60, 90. Si considera patologica la risposta del Cortisolo < 180 µg/l. N.B. La ITT presenta controindicazioni; visto che la glicemia è portata a valori < 40 mg/dl può determinare alterazioni nei pz con coronaropatia attiva o disturbi epilettici ed è da eseguire con cautela in pz con con sospetto ipocortisolismo, data l aumentata sensibilità all ipotensione e alla ipoglicemia se questa compare si somministra glucosio e.v. Si può fare anche il test con ACTH, misurando la risposta del cortisola - dà buoni risultati nel caso di insufficienza surrenalica - i risultati sono meno precisi nel caso di insufficienza ipofisaria

19 Diabete Insipido La comparsa di una sindrome poliurica-polidipsica (> 2,5-3 litri/24 h) ipotonica (<300 mmol/kg), con urine a basso PS (1000) o diabete insipido (DI), può costituire l unica espressione clinica di un ipopituitarismo ed esprime inequivocabilmente una compromissione anatomo-funzionale dell ipotalamo, del peduncolo ipofisario e dell ipofisi posteriore. N.B. La differenza tra pz psichiatrico e pz con DI è che il primo non si alza alla notte per bere. Da ricordare: - i tumori ipofisari comunemente non causano DI nel pre-intervento; - Il DI si evidenzia nel 10-15% degli interventi di NCH per adenomi ipofisari; - Il DI si evidenzia nel 40% degli interventi di NCH per lesioni sopra-sellari; - Il DI si evidenzia nel 90% degli interventi di NCH per craniofaringioma. Deficit di GH nel paziente adulto Il GH ha vari effetti: - stimola la crescita ossea (matrice) - toglie massa grassa - aumenta la massa muscolare (in caso di esercizio fisico) - aumenta le dimensioni del cuore (ipertrofia dei miociti) Per la diagnosi è necessario: - Appropriato contesto clinico - Dosaggio di IGF-I e IGFBP-3 - Test provocativi I test provocativi vengono eseguiti con vari stimoli (ARG, ITT, L-DOPA) ma in genere si usa quello più potente: ARG+GHRH che determina una stimolazione sovramassimale del GH (fa capire quanta effettivamente sia la riserva) Il GH viene prescritto solo ai soggetti con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica < 3 µg/l o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, per: a) ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni); b) ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e parasellari. N.B. GHRH + Arginina: test considerato positivo sotto i 16.5 µg/l (3 percentile), 9 µg/l (1 percentile) Solitamente il GH è il primo ad essere affetto da insulti patologici acquisiti della adenoipofisi; in pz con ipopitituarismo multiplo è molto probabile che vi sia anche deficit di GH. Inoltre i deficit acquisiti non vanno quasi mai da soli; quando vi sono tre deficit (ACTH, FSH/LH, TSH) sicuramente anche il GH sarà deficitario. Risultati di studi recenti hanno evidenziato con chiarezza che il Trauma Cranico in particolare e alcune patologie primitive del SNC (emorragie subaracnoidee e Tumori Cerebrali Primitivi) in generale, costituiscono una causa importante di ipopituitarismo. TERAPIA La terapia è sostitutiva:

20 - Diretta: mediante somministrazione di ormoni ipofisari (gonadotropine,gh ) - Indiretta: mediante somministrazione di ormoni delle ghiandole bersaglio (ormoni tiroidei,cortisolo,testosterone). La terapia ha lo scopo di migliorare la sintomatologia clinica, ridurre gli effetti collaterali correlati all ipofunzione e ripristinare le funzioni perdute. 1. Terapia del deficit di ACTH - Idrocortisone (15-30 mg/die) - Cortone Acetato (12,5-37,5 mg/die) - Desametasone (0,25-0,5 mg/die) - Prednisone (3,75-7,5 mg/die) Sovradosaggio: rischio di osteopenia/osteoporosi e iperglicemia 2. Terapia del deficit di TSH - L-Tiroxina 0,075-0,15 mg/die (dose unica al mattino o a digiuno) N.B. Iniziare a basse dosi se ipotiroidismo grave o cardiopatia ischemica Effetti collaterali (terapia a lungo termine): osteoporosi e aritmie cardiache 3. Terapia ipogonadismo maschile - Obiettivi: o Assicurare lo sviluppo e mantenimento dei caratteri sessuali secondari o Ripristino della libido e della normale funzionalità sessuale o Induzione della spermatogenesi - Benefici: Sulla composizione corporea Sulla densità ossea - Prima del trattamento è necessario eseguire Ecografia prostatica Antigene prostatico specifico - Testosterone: compresse, iniezioni bisettimanali, cerotti transdermici, cerotti transcrotali, gel, applicazioni gengivali, iniezioni trimestrali per ottenere una concentrazione di testosterone circolante di 3-7 ng/ml - HCG: UI i.m. 3 volte/settimana sino a ottenere valori nrl di testosterone poi FSH UI a giorni alterni per indurre la spermatogenesi. La dose e la frequenza di iniezioni deve essere personalizzata in base alla risposta clinica (funzione sessuale, benessere psico-fisico, variazioni della BMD) e dosaggio del testosterone sierico. 4. Terapia ipogonadismo femminile - Obiettivi: o Assicurare lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali secondari o Ripristino dei cicli mestruali o Induzione della gravidanza - Benefici: o Sulla densità ossea

21 o Sul benessere psico-fisico e qualità di vita - Prima e durante il trattamento è necessario eseguire o Ecografia pelvica o Visita ginecologica e PAP-test o Indici di coagulazione e ATIII N.B. In età postmenopausale il trattamento sostitutivo è soggetto alle indicazioni ed ai limiti riportati per la menopausa fisiologica. - Terapia estrogenica sostitutiva: o Per os o Per via transdermica o Gel - Gonadotropine: UI al giorno, sino ad ottenere l aumento dei livelli di estradiolo e la crescita del follicolo poi HCG UI i.m. 1-2 giorni dopo l ultima somministrazione di gonadotropine, per indurre l ovulazione. - Infusione pulsatile di GnRH Effetti collaterali - Testosterone acne ginecomastia ipertrofia prostatica epatocarcinoma N.B: In pazienti ipopituitarici in età fertile, opportune terapie con gonadotropine, possono indurre una fertilità sufficiente al raggiungimento della gravidanza o alla regolare produzione di spermatozoi. 5. Terapia deficit di GH nell adulto - Benefici app. muscolare, CV, osso, metabolismo lipidico e glucidico, gonadi, SNC, S.I., qualità di vita - Estro-progestinici tensione mammaria ritenzione idrica cefalea, emicrania k mammario, k utero trombosi venosa profonda - Somatostatina (con dosi diverse a seconda dell età) μg/kg/die infanzia Modalità di somministrazione μg/kg/die pubertà - giornaliera o a giorni alterni μg/kg/die giovani adulti - ore serali 2,5-10μg/kg/die adulti - via sottocutanea 2,5-5 μg/kg/die anziani - Effetti collaterali 4. Artromialgie e parestesie 5. Ipertrofia muscolare 6. Iperglicemia 7. Cefalea 8. Ritenzione idrica 9. Edema dei tessuti molli 10. Sleep apnea 6. Terapia del diabete insipido - Monitoraggio della terapia: - Desmopressina Bilancio liquidi I/E Elettroliti plasmatici Osmolarità plasmatica ed urinaria Peso specifico urinario

22 Endonasale, mcg/12 ore Orale, mg/12 ore Parenterale, 1-4 g/12 ore s.c. Terapia - sostitutiva: conclusioni 1.La terapia sostitutiva ottimale con cortisone, tiroxina, steroidi sessuali, GH e desmopressina nei pazienti con ipopituitarismo si avvicina, ma non ristabilisce la condizione fisiologica. 2. I regimi terapeutici ottimali sono spesso un compromesso tra teoria, pratica e convenienza per i pazienti. 3. Le interazioni tra i diversi ormoni, mettono in risalto la necessità di seguire questi pazienti in centri specializzati. 4. Obiettivo principale della terapia sostitutiva è di garantire una buona qualità di vita ed un'aspettativa di vita normale.

23 MASSE IPOTALAMICHE, IPOFISARIE E ALTRE MASSE SELLARI CARATTERI GENERALI Gli adenomi ipofisari rappresentano la causa più frequente di ipersecrezione ormonale ipofisaria, nonché delle più frequenti sindromi da ipofunzione ipofisarie dell adulto. Costituiscono circa il 15% delle neoplasie intracraniche. La massima incidenza si riscontra nelle donne tra i 15 ed i 45 anni. La RMN rappresenta il gold standard per la diagnosi di RMN. Veri carcinomi ipofisari sono molto rari. I problemi degli adenomi sono essenzialmente tre: - iperincrezione - compressione - ipopitituarismo (a seguito della compressione) PATOGENESI Gli adenomi ipofisari sono neoplasie benigne che hanno origine da uno dei 5 tipi cellulari che costituiscono l ipofisi anteriore. I tumori endocrinologicamente attivi sono caratterizzata da secrezione ormonale autonoma, accompagnata da ridotta capacità di risposta ai meccanismi inibitori fisiologici. La secrezione endocrina non sempre pare correlate con le dimensioni del tumore (piccoli adenomi possono determinare imponenti sindromi da iperfunzione, mentre adenomi più voluminosi possono essere clinicamente silenti e rimanere non diagnosticati fino a che non si instaurano fenomeni compressivi centrali. Quasi tutti hanno origine monoclonale in quanto acquisiscono una o più mutazioni somatiche che conferiscono un vantaggio di crescita selettivo; la loro completa asportazione chirurgica di piccoli adenomi generalmente è in grado di far cessare l ipersecrezione ormonale. CLINICA o Macroadenoma > 1 cm

24 o Microadenoma < 1 cm Un adenoma, soprattutto in fase avanzata determina: - cefalea: sia da compressione degli organi vicini che da interessamento dei vasi meningei - deficit visivi: compressione chiasma ottico determina un deficit visivo laterale (i pz tendono a non accorgesene: indagare se precedenti incidenti in retromarcia) - rinorrea: cala liquido cefalorachidiano dal naso; è una condizione gravissima determinata dalla rottura della sella turcica predispone all ingresso di virus e batteri. - rare paralisi nervi cranici ALTRE MASSE TERAPIA - I craniofaringiomi sono masse cistiche benigne sovrasellari, localmente invasive che determinano cefalea, deficit campi metrici, ipopitituarismo, della P endocrina; colpiscono spt soggetti < 20 aa - La cisti della tasca di Rathke sono cisti < di 5 mm circondate da epitelio squamoso, che si formano in seguito alla mancata chiusura della tasca di R.; 1/3 dei pz presenta in età adulta sintomi compressivi, DI, e iperprl da compressione del peduncolo ipofisario - I cordoni della sella si presentano con erosione del clivus, invasività locale e talvolta calcificazioni. - I meningiomi che si sviluppano nella regione sellare possono causare sintomi di tipo compressivo - L istiocitosi X comprende una varietà di sd legate a granulomi eosinofili con DI, esoftalmo e lesioni osteolitiche - Le metastasi ipofisarie giungono per via ematica spt nell ipofisi post (DI) da ca. mammario, polmone - Gli amartomi ipotalamici e gangliocitomi possono produrre GnRH (pubertà precoce, ritardo psicomotorio, epilessia), GHRH, CRH - I gliomi ipotalamici nel bimbo determinano perdita dell acuità visiva, nell adulto sono più aggressivi - Disgerminoni si associano a DI e riduzione della vista - Germinomi, ca. embrionali, teratomi e corioca. producono HCG con pubertà precoce, DI, alterazioni campo visivo, senso della sete. A seguito di una corretta diagnosi effettuata con RMN l'obiettivo terapeutico è l'abolizione dell'eventuale ipersecrezione, l'annullamento dell'effetto massa con l'asportazione e la conseguente riduzione degli effetti compressivi sulle strutture circostanti.

25 Prolattinomi / iperprolattinemie EZIOLOGIA CLASSIFICAZ L'iperprolattinemia può riconoscere cause fisiologiche, farmacologiche o patologiche: è di estrema importanza, pertanto, escludere l'assunzione di farmaci iperprolattinemizzanti prima di fare la diagnosi. La prolattina risente molto dello stress ma anche di terapie concomitanti (estroprogenistici e droghe come oppiacei e cannabis): è dunque importante un anamnesi accurata. Tra i farmaci i responsabili sono quelli che agiscono sul SNC (escluse le benzodiazepine): dunque vi sono antidepressivi della nuova e vecchia generazione, i cinetici dell intestino (plasil) e gli antagonisti del recettore della dopamina D2. La gravidanza e la lattazione oltre allo stimolo della parete toracica sono gli stimoli principali per la secrezione di prolattina fisiologica (associato alla suzione del capezzolo). Nelle patologie risultano scatenanti l'insufficienza renale cronica che determina una ridotta escrezione renale di PRL e anche l'ipotiroidismo in quanto si pensa che il TRH aumentato per compensazione abbia un'azione influente. Il fattore principale dell'iperprolattinemia è l'adenoma ipofisario (prolattinoma). Qualsiasi lesione espansiva che provoca un danno al peduncolo ipofisario compromette la secrezione di dopamina che ha un controllo negativo sulla secrezione di PRL e dunque si ha iperprolattinemia. Anche gli estrogeni presi a dosi elevate tendono ad incrementare i valori di prolattina. Fra le iperprolattinemie patologiche l alterazione più frequente è rappresentata dal prolattinoma che è anche il più comune tumore ipofisario: circa il 40-50% (dati recenti: 66%) dei tumori ipofisari, con una prevalenza stimata a circa 100 (dati recenti 934 casi/milione) casi per milione a livello clinico (il suo riscontro casuale in serie autoptiche è molto più frequente) Il microprolattinoma (tumore con diametro minore di 1 cm) è di gran lunga più frequente e ha un rapporto donna/uomo di circa 20:1. Molto spesso è guaribile del tutto con la chirurgia La frequenza del macroprolattinoma è invece simile nei due sessi. L'età media alla diagnosi è di circa anni per i micro e anni per i macroprolattinomi. Risponde molto bene ai farmaci, ha un ingrandimento molto rapido, è un'entità diversa dal micro. Le dimensioni del tumore in genere sono ben correlate con i livelli di PRL circolanti; valori superiori a 100 μg/l si associano più frequentemente a macroadenomi. Il prolattinoma rappresenta il tumore ipofisario più frequente anche in età adolescenziale L'iperprolattinemia idiopatica è una diagnosi di esclusione (non evidenza neuroradiologica di adenoma ipofisario e assenza di altre cause di iperprolattinemia), che viene ancora posta in circa il 30% dei pazienti con

26 iperprolattinemia di grado moderato (<100 g/l). Fattore importante in questi casi è effettuare un wash-out di almeno 20 gg in quanto questo rappresenta il tempo necessario per ripulirsi dalle droghe in modo tale che l esame non venga inficiato. CLINICA Il sospetto di iperprolattinemia deve essere avanzato in tutte le alterazioni ipotalamo-ipofisarie e in presenza di una o più delle seguenti manifestazioni - Nella donna o amenorrea primaria ( iperprl prima del menarca) e secondaria, o oligomenorrea o polimenorrea o sterilità e infertilità o galattorrea (inappropriata secr liquido simil-latte persistente per più di 6 mesi dopo il parto o interruzione dell allattamento) o iperandrogenismo; - Nell'uomo o deficit erettile o perdita della libido o ginecomastia o galattorrea; - In entrambi i sessi (spt nelle donne in età post-menopausale e nei maschi > 50 aa): o cefalea o anomalie del campo visivo o riduzione dell acuità visiva sintomi da lesione espansiva ipofisaria o paralisi dei nervi cranici o ipopitituarismo (parziale o tot) o ritardo nello sviluppo puberale o osteoporosi N.B. Caratteristica è dunque, sia nel maschio che nella femmina la perdita della libido; la PRL infatti sposta le energie verso l allattamento. La storia naturale dei disordini iperprolattinemici varia in rapporto alla loro causa. Mentre il macroprolattinoma è un tumore invasivo in circa il 60-70% dei pazienti e può essere eccezionalmente maligno, il microprolattinoma, pur presentando frequentemente una microinvasività locale, solo raramente tende a crescere. I pazienti diagnosticati come iperprolattinemia idiopatica non presentano generalmente nel tempo la comparsa di un adenoma radiologicamente dimostrabile. La gravidanza solo di rado comporta la crescita del microprolattinoma, mentre le pazienti con macroprolattinoma vanno attentamente sorvegliate per la possibilità di un'espansione del tumore. Va peraltro sottolineato che l iperprolattinemia può migliorare dopo la gravidanza o dopo la menopausa. DIAGNOSI - Nell'anamnesi si dovrà specificare:

27 l'età del menarca e se questo è stato spontaneo o provocato, mentre nelle donne più anziane l età della menopausa il comportamento dei flussi mestruali: regolari, polimenorrea, oligomenorrea, amenorrea primaria o secondaria (precisando l entità del disordine e l ultima mestruazione) la presenza di gravidanze, aborti e di allattamento al seno con relativa durata l'assunzione di farmaci (estroprogestinici, antiemetici, tranquillanti, antagonisti dopaminergici, oppioidi), specificando dose, durata del trattamento e data dell'ultima somministrazione del farmaco la presenza di galattorrea e di cefalea, di alterazioni della libido, della potenza sessuale e del visus l'eventuale ricerca di prole e il tempo intercorso. - L'esame obiettivo dovrà in particolare evidenziare la presenza di: o galattorrea spontanea o provocata o ginecomastia o manifestazioni di ipogonadismo e di irsutismo, oltre alla normalità dell'apparato genitale. N.B. La galattorrea è la fuoriuscita di latte dal capezzolo; ciò è importante spt nella d.d. con la mastopatia fibrocistica (secrezione sierosa trasparante) e la mastite (pus giallo). La ginecomastia si definisce come la presenza di dotti all eco. Accertamenti In presenza del sospetto clinico di iperprolattinemia (riscontro di segni di ipogonadismo e/o di galattorrea e/o di alterazioni ipotalamo-ipofisarie) il primo accertamento diagnostico è rappresentato da un esame di PRL, FSH, LH, 17 E2 o T (rispettivamente nella donna e nell uomo), per evidenziare sia l iperprolattinemia sia eventuali alterazioni dell asse ipofisi-gonadi. Nelle donne normo-mestruate è inutile controllare FSH, LH e 17 E2. La prolattina risente dello stress; si misura dunque con la flebo (ago a dimora in modo che il pz perda la paura della puntura); si aspettano 10 min circa e poi si fanno almeno tre prelievi (ma si può arrivare fino anche a nove) a distanza non prestabilita (dai 10 min fino a 1 h). Se si vede un trend di discesa netto il responsabile della iperprl è lo stress. Se invece la prolattinemia è molto variabile si tratta di un prolattinoma. Il riscontro di una spiccata iperprolattinemia (> g/l) è già indicativo della presenza di un prolattinoma, ma la presenza di una neoplasia, soprattutto di piccole dimensioni, non può essere esclusa da valori di PRL solo modicamente elevati. Occorre d'altra parte considerare che, in presenza di elevata iperprolattinemia, i valori di PRL dosati con metodica IRMA possono essere sottostimati per l effetto gancio (mascheramento dai siti anticorpali per eccesso delle molecole di PRL nel campione) e devono pertanto essere ricontrollati dopo opportune diluizioni. Un importante aspetto diagnostico riguarda la differenziazione di un

28 prolattinoma da una neoplasia non PRL-secernente con iperprolattinemia (pseudoprolattinoma); nei tumori non PRL-secernenti si riscontrano generalmente livelli basali di PRL poco elevati, nonostante le grandi dimensioni della neoplasia. Già questo dato suggerisce la presenza di uno "pseudoprolattinoma" anche se, come è già stato sottolineato, non può escludere la presenza di un prolattinoma. Lo pseudoprolattinoma rappresenta quelle lesioni occupanti spazio (diametro > 1.0 cm) della regione ipotalamo-ipofisaria con concomitante iperprlemia. I livelli elevati di PRL (< 100 µg/l) non esprimono una aumentata secrezione autonoma di PRL ma dipendono dalla compressione del peduncolo ipofisario che non permette la secrezione di dopamina ipotalamica. In presenza di valori di PRL modicamente elevati, prima dell esecuzione della RMN (gold standard) è consigliabile confermare l iperprolattinemia eseguendo due determinazioni della PRL a distanza di 30 e 60 minuti dall inserimento in vena di una ago-cannula con conseguente infusione di soluzione fisiologica. Occorre infatti sottolineare che lo stesso stress della puntura venosa può essere responsabile di un modesto aumento dei livelli di PRL e che sono possibili transitori incrementi ormonali spontanei. La diagnosi di iperprl potrà essere confermata solo in presenza di valori costantemente elevati di PRL. Un reperto normale di RMN o TC permette di definire l iperprolattinemia idiopatica e l alterazione non richiede ulteriori indagini. In presenza di una neoplasia ipofisaria sono invece consigliabili le seguenti indagini: o determinazione della calcemia (meglio calcio ionizzato) e del paratormone per evidenziare od escludere un iperparatiroidismo primario (il prolattinoma rappresenta il tumore ipofisario più frequentemente associato alla sindrome MEN-I); o esplorazione basale della funzione ipofisaria con la determinazione di GH, IGF-I, ACTH cortisolemia e cortisolo libero urinario. Nei pazienti asintomatici o paucisintomatici con valori aumentati di PRL occorre escludere la presenza di macroprolattinemia. Occasionalmente gli elevati livelli di PRL sono determinati dalla macroprolattinemia (pseudoiperprolattinemia), rappresentata da macroaggregati di molecole di PRL monomerica e autoanticorpi anti-prl ad alto peso molecolare, biologicamente inattivi. Quasi tutti i pazienti con macroprolattinemia sono asintomatici e non presentano lesioni espansive ipofisarie. Confermata l iperprolattinemia si dovrà escludere od accertare la presenza di ipotiroidismo primario, acromegalia, malattia di Cushing, policistosi ovarica, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica, di lesioni della parete toracica o del midollo spinale. Si dovrà inoltre eseguire una risonanza magnetica nucleare (RMN) della regione sellare con somministrazione di m.d.c. paramagnetico e valutazione delle scansioni precoci.

29 Nell impossibilità di eseguire una RMN, si potrà eseguire una tomografia computerizzata (TC) con m.d.c. N.B. La RMN è il gold standard per la diagnosi degli adenomi ipofisari; la TC non dà informazioni. Importante è il cut-off di 25 μg/l; oltre è opportuno compiere altre indagini (anamnesi più accurata, E.O. più approfondito). TERAPIA Il trattamento dell'iperprolattinemia varia in rapporto all'eziologia della sindrome. - Nell'iperprolattinemia iatrogena occorre, quando è possibile, sostituire il farmaco in causa con altri non iperprolattinogeni; nei pazienti in cui non è possibile eliminare il farmaco può essere presa in considerazione l'opportunità di associare un agonista dopaminergico, se l'iperprolattinemia crea disturbi. - Nei pazienti con ipotiroidismo l'iperprolattinemia è facilmente corretta da un adeguato trattamento sostitutivo con L-tiroxina, mentre l'iperprolattinemia dell'insufficienza renale cronica può essere trattata con agonisti dopaminergici in attesa, quando ne sussistano le condizioni, del trapianto renale. Il trattamento delle neoplasie ipofisarie e parasellari non PRL-secernenti è rappresentato dalla rimozione della neoplasia, ma può essere presa in considerazione anche una terapia con agonisti dopaminergici. - In presenza di iperprolattinemia idiopatica, ma anche di sindrome dell'ovaio policistico, la terapia del sintomo iperprolattinemia è rappresentata dalla somministrazione di agonisti dopaminergici. Terapia medica - Bromocriptina - Cabergolina La bromocriptina viene utilizzata soprattutto nel trattamento delle donne in gravidanza. La cabergolina presenta meno effetti collaterali e funziona a dosi minori (si dà anche nel Parkinson ma a dosaggi 100 volte superiori, può dare valvulopatie come effetti collaterali). La cabergolina è efficace nell 80-96% dei casi e determina: - normalizzazione della PRL - scomparsa della massa tumorale E più facile ottenere la scomparsa di un macroadenoma rispetto a un microadenoma (il macro è maggiormente vascolarizzato). Se 2-3 aa dopo trattamento con cabergolina non migliora è necessario l intervento chirurgico. Alcune volte un soggetto può inizialmente rispondere alla terapia e poi non rispondere più; in tali casi con la terapia si è creati delle sottoclassi che non presentano rec 2 della dopamina: tali cellule tendono a crescere di numero in maniera vertigionosa: la R ai farmaci rappresenta un pessimo indice prognostico e indicazione alla chirurgia. Monitoraggio della terapia con agonisti dopaminergici

30 - Sono opportuni controlli bimestrali della PRL basale fino al raggiungimento della normoprolattinemia; successivamente controlli trimestrali o semestrali. Per confermare lo stato di normoprolattinemia nell arco della giornata si possono eseguire più determinazioni di PRL. Nelle donne in età fertile è consigliabile controllare il progesterone plasmatico quale indice di ovulazione. - In presenza di prolattinoma è opportuno eseguire un esame RMN dopo 6-12 mesi (il tempo dell'esame è condizionato dalle dimensioni del tumore e dall'entità della riduzione della prolattinemia) e successivamente a intervalli variabili da 1 a 3 anni in relazione alla persistenza dell'immagine di tumore e ai livelli di PRL. - Nell'iperprolattinemia idiopatica è consigliata l'esecuzione di esame RMN dopo 4-5 anni, quando l'iperprolattinemia non è trattata o in caso di resistenza alla terapia medica Iperprolattinemia & gravidanza - Non vi sono evidenze di teratogenicità durante gravidanza né di aumentato rischio di aborto o gravidanze multiple associate a uso di D2-agonisti - In caso di gravidanza accertata il trattamento con D2-agonisti viene interrotto (soprattutto se micro) - Tutte le pazienti devono essere seguite regolarmente dal punto di vista ormonale durante la gravidanza (ogni 2-3 mesi). - Il monitoraggio del campo visivo viene consigliato soprattutto in caso di sintomi o macroadenoma - In caso di comparsa di deficit campimetrico è indicato il trattamento con D2-agonisti o, se già in atto, l intervento chirurgico Terapia chirurgica e radioterapia - Macroadenomi Resistenza alla terapia medica Intolleranza alla terapia medica Rinoliquorrea Lesioni evolutive - Microadenomi (sintomatici) Resistenza alla terapia medica Intolleranza alla terapia medica Scelta del paziente CONCLUSIONI - Nell iperprolattinemia il trattamento di prima scelta è la terapia medica con dopamino-agonisti - La terapia chirurgica (± RT) è indicata nei pazienti resistenti o intolleranti - In caso di microprolattinoma l opzione chirugica può essere proposta come prima scelta considerando l elevata possibilità di guarigione - Nei pazienti responsivi alla terapia medica, con RMN negativa il trattamento può essere sospeso (...follow up per eventuale recidiva) - La sospensione del trattamento non è seguita da recidiva della lesione adenomatosa - I microprolattinomi sono più frequenti nel sesso femminile e i macroprolattinomi hanno una medesima incidenza nei due sessi - I farmaci D2 agonisti non sono teratogeni: la gravidanza può determinare normalizzazione dei livelli di PRL; solo in caso di macroprolattinomi è stata

31 osservata espansione tumorale. - Gli estrogeni hanno fisiologicamente un effetto stimolatorio sulla sintesi e secrezione di PRL. Peraltro il trattamento con EP a scopo contraccettivo o sostitutivo nell iperprl patologica non determina aumento dei livelli ormonali nè delle dimensioni tumorali - La terapia medica dei prolattinomi è caratterizzata da un certo numero di pazienti resistenti; questo fenomeno può essere superato cambiando farmaco o aumentando il dosaggio. - La chirurgia (± RT) rappresenta un opzione alternativa. I microprolattinomi asintomatici possono non essere trattati In caso di microprolattinoma l opzione chirugica può essere proposta come prima scelta considerando l elevata possibilità di guarigione

32 ACROMEGALIA DEFINIZIONE EZIOLOGIA E una sindrome caratterizzata da specifiche alterazioni somatiche e viscerali dovute all ipersecrezione patologica di GH e di IGF-I. Si definisce gigantismo quando tale patologia si presenta prima o durante lo sviluppo puberale. L età di insorgenza è soprattutto tra i 20 e 50 anni Eccessiva secrezione di GH - Ipofisarie (98%) o Adenoma a cellule GH o Adenoma misto a cellule GH e a cellule PRL o Adenoma pluriormonale o Carcinoma ipofisario GH secernente (raro) CLINICA - Extraipofisarie (<2%) o Tumori delle insule pancreatiche o Linfomi o Adenoma ectopico (seno sfenoidale o parafaringeo) Eccessiva secrezione di GHRH (iperplasia ipofisaria con aumento di dimensioni alla RMN) - Ectopico-centrale (< 1%) o Neoplasie ipotalamiche (amartoma, coristoma, ganglioneuroma) - Ectopico-periferico (1%) o Carcinoide, Tumore delle isole pancreatiche, carcinoma a piccole cellule del polmone Stati di ipersecrezione di GH - Organici Acromegalia e Gigantismo Adenomi GH secernenti Tumori GHRH secernenti - Funzionali Ipersecrezione fisiologica di GH Neonati Alta statura costituzionale Resistenza periferica al GH Sindrome di Laron Malnutrizione Anoressia nervosa Cirrosi epatica Insufficienza renale cronica Diabete mellito tipo 1 Ipertiroidismo Segni e sintomi Estremità ingrossate 97% Visceromegalia 90% o Cefalea 40% o Astenia 36% o Irregolarità mestruali 35% o Sindrome del tunnel carpale 30% o Deficit campimetrici 25% o Diabete mellito 25% o Alterazione del tono dell umore

33 Artralgie 80% Cute umida 68% Iperidrosi 66% Diastasi dentaria 65% Ipertensione arteriosa 55% Gozzo 40% Ridotta tolleranza glucidica 40% Si hanno caratteristiche modificazioni del soma con protrusione frontale, aumento di dimensioni delle mani e dei piedi, ingrandimento mandibola con prognatismo e aumento dello spazio tra i due incisivi inferiori. A livello dei mani e piedi si ha un caratteristico aumento di diametro delle ossa corta con allargamento delle dita; importanti dati anamnestici sono il cambio delle fede (diventa stretta) ma anche scarpe e cappello. In genere tale patologia è caratterizzata da ritardo diagnostico (vi è incapacità di riconoscerlo a causa di pochissimi casi/anno). Il caratteristico aumento del IGF-I determina un aumento non solo delle ossa ma di tutti i visceri; si sviluppa cardiomegalia con ipertrofia concentrica che determina grosse alterazioni fino all exitus. DIAGNOSI Dimostrazione dell ipersecrezione di GH (e PRL). - IGF-I: invariabilmente rispetto ai controlli paragonabili per sesso e età - OGTT 75 gr per GH (3 ore): nei soggetti nrl dopo ingestione di glucosio i livelli di GH dovrebbero calare sotto 1 μg/l visto che il GH è un antagonista dell'insulina; nei pz patologici ciò non accade - Secrezione spontanea GH (3 ore): nadir GH < 1.0 µg/l - IGFBP-3 - PRL ed -subunità: nel 20% dei casi - Funzione tiroidea, gonadica e surrenalica: compromissione in presenza di eventuale effetto massa Si possono ritrovare condizioni cliniche refrattarie all effetto inibitorio del carico orale di glucosio sulla secrezione di GH: - Diabete mellito tipo 1 - Cirrosi epatica - Malnutrizione - Anoressia nervosa - Insufficienza renale cronica - Depressione - Obesità N.B. Le due principali condizioni (ne basta una ma meglio due) che permettono la diagnosi di acromegalia: - IGF1 sopra limiti di norma distribuiti per sesso e età - mancata soppressione del GH dopo curva da carico del glucosio Indagini strumentali (RMN) Al fine di evidenziare: - la presenza di un tumore ipofisario (o ipotalamico) o ectopico

34 - le caratteristiche e i rapporti con le strutture circostanti (chiasma ottico, seni cavernosi, strutture ossee) COMPLICANZE - Poliposi intestinali - Cardiopatia acromegalica e CVD - Osteoporosi - Struma tiroideo - Diabete mellito secondario - Dislipidemia - Ipertrofia prostatica benigna - Sindrome dell apnea ostruttiva notturna - Aumentata incidenza neoplasie (GH stimola proliferazione) TERAPIA Obiettivi terapeutici - Soppressione dell ipersecrezione di GH-IGF-I (regressione e/o controllo dei segni e sintomi della malattia) - Rimozione del tumore ipofisario o extraipofisario (correzione dei deficit campimetrici) - Mantenimento integrità di una normale funzione ipofisaria residua - Prevenzione delle recidive - Miglioramento e prevenzione delle complicanze - Raggiungimento di una normale qualità e aspettativa di vita Terapia - Chirurgia o Transnasosfenoidale o Transcranica - Farmacologica o Analoghi somatostatina: Octreotide/Lanreotide o Dopamino agonisti: Cabergolina/Bromocriptina o Antagonisti recettoriali GH: Pegvisomant - Radioterapia o Tradizionale a campi contrapposti - Stereotassica Per quanto riguarda la terapia farmacologia molto importante sono gli analoghi della somatostatina (agiscono sui rec 2 e 5) che riescono a ottenere una diminuzione della secrezione e del volume; tuttavia non tutti i pz sono responsivi e dunque si usa un farmaco, il pegvisomant che spazza via il vero GH. In caso di microadenoma con terapia chirurgica nell 80% dei casi si ha risoluzione In caso di macroadenoma con terapia chirurgica non ce la si fa a toglierlo tutto e lo si toglie solo in parte; poi si utilizza somatostatina al quale se inefficace viene aggiunto il GH antagonista (che però è molto costoso). Radioterapia Progressivo calo della secrezione ormonale nei due anni successivi; remissione nel 60-70% dei casi.

35 Nel 60% dei pazienti ipopituitarismo nei 5-10 anni successivi al trattamento. Altre complicanze: neuropatia ottica e neoplasie secondarie (es. meningiomi). L insorgenza di tali problematiche può essere limitata dall utilizzo di tecniche stereotassiche alla minore dose efficace. Allo scopo di valutare l opportunità di effettuare terapia radiante negli adenomi non-secernenti alcuni autori hanno proposto di adottare come criteri: l età del paziente, il MIB-1 (anticorpo che quantifica l espressione del Ki-67, marker di proliferazione) ed il tempo necessario alla neoplasia per raddoppiare di volume. MA.la terapia di prima scelta è quella chirurgica! Una gestione efficace è finalizzata alla normalizzazione e preservazione della secrezione ormonale dell ipofisi sana, alla decompressione delle strutture adiacenti il tumore ed alla prevenzione della ricorrenza di malattia per cui è necessario effettuare controlli periodici per tutta la vita del paziente. L efficacia del trattamento chirurgico dipende dalle dimensioni e dall estensione dell adenoma, e dall esperienza del chirurgo. Outcome chirurgici degli adenomi GH-secernenti -Emerge la necessità di affidarsi a neurochirurghi di vasta esperienza e con ampie casistiche data la notevole differenza nelle percentuali di remissione e ricorrenza di malattia osservate tra i vari studi. -Le dimensioni dell adenoma e l invasività correlano negativamente con le percentuali di remissione a breve ed a lungo termine. -Il diametro del tumore correla positivamente con la presenza di ipopituitarismo preoperatorio e negativamente con il grado di recupero della funzione ghiandolare residua dopo l intervento. -I criteri di diagnosi basati su esami MRI sono validi anche per il follow-up. Utile anche la valutazione del campo visivo per verificare eventuali difetti prima dell intervento. -In alcuni studi si afferma che la radioterapia adiuvante è efficace nel migliorare la percentuale di remissione negli adenomi non-secernenti invasivi; controverso l utilizzo di tale terapia nelle forme non-invasive data l elevata incidenza di ipopituitarismo, l evoluzione generalmente lenta di queste neoplasie e l età media di insorgenza. Programma ragionato di intervento terapeutico Microadenomi E importante valutare la presenza di iperfunzione da parte dell adenoma - Se iperfunzionante: o Ampliare le indagini ormonali o Avviare la terapia medica o chirurgica - Se non funzionante: Ricordare che la crescita degli adenomi è spesso lenta Controllo morfologico ogni 6-12 mesi Macroadenomi 11. Valutare la presenza di iperfunzione da parte dell adenoma, qualora fosse secernente ampliare le indagini Valutare la contiguità dell adenoma con strutture vicine: chiasma ottico, seni venosi e la tendenza della massa all invasione o Valutare la tendenza alla crescita a distanza di 6-12 mesi

36 DEFICIT DI GH BAMBINO 1. Alterazioni della crescita e dello sviluppo La formazione della placca di accrescimento dipende da una varietà di stimoli ormonali (GH, IGF-I, steroidi sessuali, ormoni tiroidei); tale processo di crescita causa il consumo di circa il 10% della produzione totale di energia. La malnutrizione danneggia quindi l attività dei condrociti e provoca una riduzione dei livelli circolanti di IGF-I e IGFBP-3. La velocità di crescita lineare è molto alta durante l infanzia ed è ipofisidipendente; i picchi di crescita si osservano durante la pubertà. Lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari si associa a aumento degli steroidi sessuali che provocano una progressiva saldatura delle cartilagini di accrescimento. L età ossea risulta ritardata nei pz con qualsiasi forma di vero deficit di GH o con difetti recettoriali che provocano una riduzione dell ormone. a) Carenza di ormone della crescita Il deficit di GH isolato è caratterizzato da bassa statura, micropene, aumento della massa grassa, voce acuta e tendenza all ipoglicemia (viene a mancare azione anti insulinica). In 1/3 dei pz è presente una trasmissione di tipo famialiare b) Mutazioni del recettore del GHRH Sono mutazioni recessive e si associano a nanismo armonico. Non è risolvibile con somministrazione di GHRH esogeno, GHRP o ipoglicemia insulinica c) Insensibilità all ormone della crescita E causata da difetti nella struttura del rec o della via di trasduzione del segnale del GH. Si associa a livelli di GH normali/aumentati e livelli di IGF-I. d) Bassa statura di origine nutrizionale Da deprivazione calorica e malnutrizione, diabete mal controllato, IRC; tali condizioni inducono la sintesi di citochine pro infiammatorie che potenziano il blocco del segnale mediato dal GH stesso. Presenta valori elevati di GH e bassi valori di IGF-I e) Bassa statura di origine psicosociale Deprivazioni emotive e sociali portano a ritardo della crescita accompagnato da ritardo nell acquisizione del linguaggio, iperfagia e risposta alla ridotta somministrazione di GH. Una bassa statura viene indagata da punto di vista clinico se è più di 3 DS sotto la media in base all età, in presenza di una riduzione della velocità di crescita. La maturazione scheletrica viene valutata radiologicamente (valutazione età ossea dal grado di fusione delle cartilagini di accrescimento). Per la valutazione laboratoristica, visto il carattere pulsatile della secrezione si valuta la risposta a stimoli provocativi (es. fisico, ipoglicemia insulino

37 indotta, test farmacologici) in grado di indurre nel bambino normale un aumento dei livelli maggiore di 7 μg/l Si valutano anche i livelli di IGF-I per conferma del deficit di GH. La RMN può mettere in evidenza lesioni tumorali o deficit strutturali. La terapia può essere: - sostitutiva con GH ricombinante che ristabilisce la velocità di crescita nei bambini con deficit di GH - trattamento con IGF-I nei bimbi con insensibilità al GH e mutazioni del rec del GH. ADULTO 2. Deficit di GH nell adulto Tale disturbo è causato in genere da un danno ipotalamo-ipofisario; in genere la riduzione del GH precede tutti gli altri deficit tropinici (in ordine si ha di GH, LH/FSH, TSH, ACTH) Clinica E caratterizzata da: - Alterazioni della qualità della vita o Isolamento sociale, bassa autostima, riduzione energia e concetrazione - Alterazioni della composizione corporea o Aumento della massa grassa, riduzione della massa magra - Diminuzione del rendimento dell esercizio fisico o Alterazioni funz. cardiaca, riduzione massa muscolare - Fattori di rischio cardiovascolari o Alterazioni struttura e funzione cardiaca, aterosclerosi Diagnosi - RX, RMN o Ipofisi: lesione espansiva/danno strutturale o Osso: riduzione densità ossea o Addome: eccesso grasso viscerale Laboratorio Data la specificità dei sintomi le indagini dovrebbero essere limitate ai pz che presentano: - Pregressa chirurgia ipofisaria - Tumori/granulomi ipotalamo/ipofisari - Anamnesi positiva per irradiazione cronica - RMN per lesioni ipofisarie - Terapia sostitutiva con GH nell infanzia - IGF-I sierico Si ha dunque: - GH sotto stimolo < 3 μg/l - IGF-I e IGFBP3 bassi o nrl - Aumento del colesterolo LDL - Possibile deficit concomitante di gonadotropine, TSH, e/o ACTH La terapia si basa su somministrazione di GH con monitoraggio dei livelli di IGF-I

38 ADENOMI TSH SECERNENTI GENERALITA' TERAPIA I macroadenomi che secernono TSH sono rari, ma al momento della diagnosi sono spesso di grandi dimensioni e localmente invasivi. I pz si presentano con gozzo e ipertiroidismo, come conseguenza dell iperproduzione di TSH. La diagnosi viene posta in presenza di aumentati livelli di T 4 libera con valori di TSH inappropriatamente elevati, in associazione con evidenza RMN di adenoma ipofisario. Si rimuove il tumore (o se ne riducono le dimensioni) attraverso un approccio transsfenoidale/sub frontale: - in 2/3 dei pz si ha normalizzazione di T 3 e T 4 liberi - in 1/3 dei pz non si ha normalizzazione o Ormoni tireostatici o Ablazione tiroide o Analoghi somatostatina

39 DEFICIT DI tsh GENERALITA' Clinica Mima quella dell ipotiroidismo primitivo con un quadro molto meno grave. L ipotiroidismo ipofisario è caratterizzato da livelli di TSH bassi, associati a ridotti valori di ormoni tiroidei liberi; al contrario i pz con ipotiroidismo ipotalamico presentano livelli di TSH normali o aumentati (anche se tale TSH ha ridotta attività biologica). La terapia sostitutiva con H tiroideo deve essere instaurata solo dopo che sia stata accertata un adeguata funzione surrenalica.

40 SINDROME DI CUSHING GENERALITA' Per malattia (morbo) si intende un adenoma ipofisario. Per sindrome si intendono alterazioni a livello ipofisario, tumori ectopici, alterazioni surrenali e aumentata somministrazione di glucorticoidi e tutta la sintomatologia a essi correlata. E attualmente opinione comune che sia fondamentale sospettare un ipercortisolismo prima che i caratteristici segni e sintomi divengano evidenti. Le caratteristiche del Cushing sono quelle di una elevata concentrazione in circolo di cortisolo con tutte le conseguenze dannose associate. EZIOLOGIA E PATOGENESI a) assunzione di cortisolo esogeno (Cushing iatrogeno): causa + frequente di ipercortisolismo che si manifesta con atrofia generalizzata dei surreni a causa del feedback negativo imposto dagli ormoni esogeni sull'ipofisi che nn produce + ACTH e ne deriva atrofia corticosurrenalica sia della zona fascicolata che della reticolare con riduzione parziale degli steroidi sessuali. L'aldosterone non risente di ciò perchè è indipendente dall'acth. b) ipersecrezione di ACTH: la secrezione ipofisaria aumentata è la causa + frequente di ipercortisolismo endogeno e viene definita anche come morbo di Cushing. La maggior parte dei casi vede un adenoma a cell corticotrope, oppure un'iperplasia delle cell corticotrope senza che ci sia un vero e proprio tumore; questa iperplasia può essere primitiva o secondaria al rilascio di CRH eccessivo per un tumore ipotalamico. Il surrene corticale si manifesta con iperplasia nodulare di vario grado da cui deriva la secrezione cortisolica. c) neoplasie surrenaliche primitive: adenomi, carcinomi o iperplasia corticale primitiva. Queste alterazioni provocano la liberazione diretta di cortisolo in circolo e i livelli di ACTH saranno bassi per feedback. Gli adenomi sono più frequenti anche se nei bambini in genere sono tipici i carcinomi, il parenchima non interessato e il surrene controlaterale sono più piccoli per riduzione dell'acth a causa del feedback. d) secrezione ectopica di ACTH: causa più rara in cui tumori secernenti come carcinomi a piccole cellule del polmone o carcinoidi producono ACTH, oppure anche tumori secernenti CRH. surreni sono bilateralmente iperplastici. La malattia colpisce di + l'uomo tra 40 e 60 anni. Patogenesi della Sindrome di Cushing ACTH-dipendente Un Cushing ACTH-dipendente dipende dall ipofisi o da un tumore ectopico.

41 Molte volte può essere difficile trovare evidenze strumentali ed effettuare la terapia: - non si riscontra un tumore alla RMN (può essere anche di 1 mm) - è ectopico ma alla RMN vedo massa ipofisario (incidentaloma lo si toglie ma il Cushing permane) - il tumore può essere multicentrico con cellule che si inerpicano sulla cellula turcica - i tumori ectopici sono molto piccoli e possono trovarsi dovunque. Patogenesi della Sindrome di Cushing - ACTH-indipendente Eziologia - ACTH-dipendente Malattia Cushing (53%) ACTH-ectopico (5%) - ACTH-dipendente o Iperplasia bilaterale surrene (6%) o Carcinoma surrene (7%) o Adenoma surrene (29%) CLINICA - Ipertensione arteriosa o Soggetti in apparente buona salute o Mancato controllo nonostante una politerapia o Assente familiarità - Diabete mellito e insulino-r/sd metabolica o Soggetti giovani o Assenza di familiarità e fattori predisponenti o Necessità di frequenti cambi di terapia o Necessità di una terapia aggressiva - Rachialgie/osteoporosi Soggetti giovani - Disturbi dell umore Mancato controllo nonostante politerapia - Cambiamento della conformazione corporea - Alterazioni del ciclo mestruale - Comparsa di irsutismo/acne - Riduzione della libido/potenza sessuale Si deve sospettare in tutti quei pz con obesità addominale, ipertensione, diabete/intolleranza, dislipidemia, PCOS/iperandrogenismo, acne,

42 osteoporosi, miopatia /fragilità cute, depressione/labilità emotiva, stato Protrombotico, nefrolitiasi, deficit erettile. Dunque coinvolge una grandissima varietà di medici. - obesità viscerali 94% - faccia a luna piena 84% - irsutismo 82% - alterazioni mestruali 76% - ipertensione arteriosa 72% - astenia 58% - fratture ossee 58% - striae rubrae 52% - acne 40% - turbe psichiche 40% - ecchimosi 36% - scompenso cardiaco 22% - edemi 18% - blocco di crescita Una caratteristica dell di cortisolo è la riduzione del diametro delle cosce: infatti il cortisolo è un ormone catabolizzante (brucia le proteine). Sono sintomi abbastanza comuni e vaghi (obesità, irsutismo). Le strie rubrae (cicatrici rosse localizzate a livello delle spalle e addome) sono presenti solo nel 50%. CUSHING IATROGENO Cushing iatrogeno E una patologia frequente, dovuta all uso frequente di CSS, spesso inadeguato ed indiscriminato. Per tale diagnosi è molto importante un anamnesi farmacologica accuratissima che deve tenere conto anche di eventuali lozioni per capelli (spt antiforfora), creme, prodotti di palestra americani, doping. Importante è anche l utilizzo di determinati farmaci (ad esempio il desametazone ha un azione 26 volte superiore al cortisolo). Quando viene somministrato il cortisone, dopo 2-3 settimane, viene soppresso ACTH (per feedback negativo); il problema è che viene bloccato anche il surrene. Dunque se dopo tale periodo il cortisone non viene più assunto si ha un deficit di cortisolo in circolo (proprio per il blocco dell asse ipotalamoipofisi-surrene e si sviluppa una sindrome simil-addison). DIAGNOSI Screening con cortisolo e ACTH

43 Il cortisolo cresce nella prima mattinata poi progressivamente decresce Nel Cushing l ACTH può essere non molto più alto del normale alle 8; tuttavia si ha perdita del ritmo circadiano (valutazione alle 18 ACTH e cortisolo alti). Tali misurazioni sono comunque difficili (dipendono da diversi condizioni) Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore 18) Valutazione dell escrezione del cortisolo libero urinario E importante spiegare la modalità per una corretta raccolta delle urine delle 24 ore: E necessario un bidone per raccolta delle urine nelle 24 ore disponibile in farmacia; si buttano via le prime urine del mattino e si raccolgono le altre nel bidone fino e comprese le prime del mattino successivo avendo cura di svegliarsi alla stessa ora del giorno precedente. Deve essere ripetuta per più giorni (meglio se giorni diversi) Non sono raccolte semplici (legate a difficoltà del test). Non determina diagnosi però indirizza Test di soppressione con desametasone 1 mg Assunzione di 1 mg desametasone alle ore della notte precedente il mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a digiuno. Corretta inibizione del cortisolo: nmol/l (=50 ng/ml) > 50 ng/ml rischio elevato - 50 nmol/l (=15 ng/ml) < 15 ng/ml il soggetto non presenta Cushing In questo modo il desametasone ha la sua massima azione attorno alle 4-6 di mattina quando è presente il picco del cortisolo bloccando se il pz è sano mentre se è presente un adenoma ipofisario non vi è soppressione (si sottrae al feedback). Però il desametasone è un farmaco e viene assorbito e si distribuisce in maniera diversa. Inoltre l assunzione dipende dal pz (se l assume o quando). Test di soppressione notturno con 1 mg Dex - Cut-off: <15 ng/ml (50 nmol/l)

44 o Falsi positivi nell 8% delle forme ipofisarie mild - Cut-off classico : <5 µg/dl (140 nmol/l) o Falsi negativi nel 18 % delle forme ipofisarie mild Falsi positivi - Errore nell assunzione del farmaco - Aumento delle globuline leganti il cortisolo (estrogeni, gravidanza) - Alcolismo - Disturbi psichiatrici (depressione) - Obesità (differente assorbimento del farmaco) - Aumentato metabolismo del cortisolo (anticonvulsivanti) - Insufficienza renale - Stress - Errore nella determinazione di laboratorio Dosaggio del cortisolo salivare Si dà da mangiare un chewing-gum trattato (dopo che il pz ha subito pulizia orale): poi lo si fa mettere in un tubetto e poi in frigo; poi il chewing-gum viene sottoposto a trattamento in laboratorio così da dosare il cortisolo salivare. Pseudo-Cushing - Depressione o modesto ipercorticismo o bioritmo meno compromesso o Dex/CRH test - Alcoolismo o Anamnesi o controllo funz. epatica, MCV o normalizzazione del cortisolo dopo sospensione alcool - Gravidanza anamnesi normale ritmo di ACTH e F - Stress F elevato transitoriamente - Anoressia nervosa anamnesi; es. obiettivo Test alla desmopressina (vasopressina) Si iniettano 10 μg in vena di desmopressina (le cellule ACTH secernenti sono responsive a rec della desmopressina); non c è risposta nei soggetti obesi, con pseudo-cushing, nei normali e una risposta patologica sopra i 6 pmol/l di ACTH nei soggetti con Cushing. Tuttavia la sensibilità è del 86.8% (vi é un 13% di soggetti che risponde come gli altri). La clinica deve quindi aiutare Diagnosi differenziale

45 Se ACTH è soppresso devo cercare nel surrene. Si fa test di soppressione con alte dosi di desametazone (16 mg) in modo da distinguere tra Cushing ipofisario e surrenalico: in tal modo inibisco ACTH ipofisario ma mai il cortisolo prodotto dal surrene (e neanche quello ectopico). Altra metodica per distinguere un tumore ipofisario da uno surrenalico è il cateterismo dei seni petrosi; si entra con due cateteri dalla femorale e si arriva ai seni petrosi (portano fuori sangue dall ipofisi) e si fanno prelievi seriati a livello femorale o toracico. A livello dei seni petrosi si inietta CRH (in modo da stimolare al massimo ACTH) e si fanno prelievi seriati in loco; se si sviluppa un gradiente di ACTH tra prelievi ipofisari e sistemici si ha un adenoma ipofisario, se sono equivalenti il problema non è a livello ipofisario. Importante (soprattutto come indicazione chirurgica) sarebbe anche definire la lateralizzazione del tumore, cioè il gradiente di ACTH tra dx e sx. Il test del CRH può anch esso fornire utili indicazioni; viene iniettato CRH nel braccio: - se ho iperrisposta adenoma ipofisario - se non ho risposta tumore surrenalico - se ho risposta alta ma stabile tumore ectopico - se ho risposta normale soggetto sano TERAPIA Il riscontro di un tumore ectopico è difficile; per questo in genere si tende a togliere i surreni (anche se sani). Se, per errore, un tumore ipofisario viene diagnosticato come ectopico, la rimozione dei surreni fa sì che venga a mancare il feed-back del cortisolo e si sviluppi una malattia destruente (malattia di Nelson); in tali casi è necessario anche irradiare la sella determinando lo sviluppo di panipopitituarismo. Ciò che può aiutare nella diagnosi di un tumore ectopico è la velocità di insorgenza: quando la sintomatologia è rapida si tratta o di un tumore ectopico o di un carcinoma surrenalico (e in questo caso basta una TC per la diagnosi). E chirurgica e di tipo transsfenoidale; solo il 70% guarisce ma vi sono casi di recidive a 20 aa. Il 30% restante va incontro a radioterapia e/o reintervento; il 40-80% guarisce mentre il 20-60% deve andare incontro a bisurrenalectomia. La terapia medica è in genere fallimentare anche se si è trovato un agonista dei recettori della somatostatina (Pasireotide) (1,2,4,5: agonista su 4 rec su 5); è ancora sperimentale.

46 DEFICIT DI ACTH GENERALITA' E caratterizzato da astenia, debolezza, anoressia, nausea e vomito e talvolta ipoglicemia. E in genere dovuto a brusca sospensione di una terapia steroidea a cui si associa abitualmente inibizione dell asse IIS (tale fenomeno è segno di guarigione chirurgica). Può essere determinato anche dall effetto massa determinato da altri adenomi ipofisari. A differenza dell insufficienza surrenalica primitiva: - non si presentano iperpigmentazione cutanea, in quanto i livelli di ACTH e peptidi correlati sono bassi - ACTH plasmatico è basso - presenza di livelli quasi normali di aldosterone (infatti i segni di disidratazione, iponatremia e iperkalemia sono caratteristici della grave insufficienza mineralcorticoide e depongono per la diagnosi di insufficienza surrenale primitiva). Dal punto di vista laboratoristico si hanno: - livelli di ACTH inappropriatamente bassi - livelli di cortisolo ridotti Test attuabili: - ipoglicemia insulino indotta: nei soggetti normali cortisolo - metopirone: farmaco che inibisce 11βidrossilasi cortisolo plasmatico nrl ACTH > 75pg/ml - iniezione CRH: nei soggetti normali ACTH - test rapido con ACTH sintetico: o Insuff. primitiva: risp del cortisolo e aldosterone è patologica o Insuff. secondaria: risp del cortisolo patologica, aldosterone Terapia - Sostitutiva: con idrocortisone e prednisone

47 Adenomi gonadotropinosecernenti GENERALITA' CLINICA DIAGNOSI I non funzionanti sono in genere macroadenomi al momento della diagnosi, proprio per l assenza di manifestazioni cliniche fino allo sviluppo di un effetto massa. In genere, basandosi sull immunoistochimica, molti di tali tumori sembrano avere origine dalle cellule gonadotrope e possono produrre piccole quantità di gonadotropine. I tumori clinicamente non secernenti si rendono spessi manifesti con segni di compressione del chiasma ottico e altri sintomi di espansione locale o possono essere scoperti casualmente in corso di RMN. Raramente, se secernenti, nella donna si osservano disturbi del ciclo mestruale. Più comunemente la compressione del tumore da parte del peduncolo ipofisario o altre strutture provoca una forma attenuata di ipogonadismo con lieve aumento di PRL (importante d.d. con prolattinoma vero). - Negli uomini un adenoma secernente può essere identificato dal riscontro di FSH e LH; i livelli di testosterone sono però aumentati per ridotta attività biologica LH o perdita della pulsatilità) - Nelle donne in età peri/postmenopausale con FSH (d.d. tra adenoma funzionante o fisiologico perimenopausale del FSH) - Nei tumori gonadotropi si ha della sub β dell LH in risposta a TRH (a differenza dei soggetti normali). La diagnosi definitiva viene effettuata mediante immunoistochimica del pezzo operatorio, dato che l effetto massa rende necessario l intervento. TERAPIA I microadenomi non sintomatici vengono osservati nel tempo con regolari RM e del campo visivo. In caso di macroadenomi si effettua chirurgia tran sfenoidale ( dimensioni del tumore, clinica da effetto massa con anche dell ipopitituarismo derivante dalla massa stessa) con follow-up annuale con RMN per eventuale ricrescita; se dopo l intervento residua una discreta massa si associa una terapia adiuvante per impedire ricrescita.

48 Deficit di gonadotropine GENERALITA' EZIOLOGIA E PATOGENESI CLINICA DIAGNOSI TERAPIA L ipogonadismo è il quadro clinico più frequente di ipopitituarismo anche quando sono deficitarie altre tropine ipofisarie. L ipogonadismo ipogonadotropo isolato è determinato da: - Patologie ereditarie o Patologie legate all X, alterazioni del gene che codifica per il rec del GnRH geni che codificano per le subunità β di FSH e LH - Acquisti o In caso di anoressia nervosa, stress, digiuno e esercizio fisico E reversibile con la rimozione della causa o ripristino di un adeguato apporto calorico. - Donne in premenopausa o Ridotta funzione gonadica con oligomenorrea, infertilità, della libido e atrofia mammaria - Adulto o della libido, potenza sessuale, massa muscolare, debolezza, caratteristiche rughe facciali In entrambi i sessi si verifica osteoporosi. Indagini di laboratorio Vi sono normali livelli di FSH e LH in presenza di basse concentrazioni di ormoni sessuali. Poiché la secrezione è pulsatile sono necessarie misurazioni ripetute. Quando la somministrazione di GnRH per vi e.v. mette in evidenza una normale funzione delle cellule gonadotrope con normale secrezione di FSH (picco dopo 20 min) e LH (plateau dopo 60 min) si può pensare a un deficit ipotalamico (però una mancata risposta non li distingue in maniera chiara) Nei maschi si effettua terapia sostitutiva con testosterone associato a HCG per il recupero della fertilità. Nelle donne in età fertile la terapia sostitutiva ciclica con estroprogestinici mantiene i caratteri sessuali secondari e previene l osteoporosi precoce. La terapia con gonadotropine è riservata all induzione dell ovulazione.

49 DIABETE INSIPIDO DEFINIZIONE EZIOLOGIA E una sindrome caratterizzata dalla produzione di quantità elevate di urine diluite a causa della ridotta azione o secrezione di AVP. Il flusso urinario giornaliero è superiore a 50 ml/kg di peso corporeo e l osmolarità è inferiore a 300 mosm/l La poliuria si associa a sintomi come urgenza minzionale, enuresi e/o nicturia. Si associa a sete e a un aumento dell assunzione di liquidi (polidipsia) mentre i segni clinici della disidratazione si manifestano piuttosto raramente. a) Forma idiopatica b) Forma gestazionale/gravidica La riduzione di AVP può anche essere legata all aumento della produzione di aminopeptidasi N-terminali di origine placentare; i segni e i sintomi si manifestano durante la gravidanza e si risolvono alcune settimane dopo il parto. c) Forma nefrogenica - acquisito o Farmaci, metabolico (ipercalcemia, ipokalemia), ostruzione uretere/uretra, vascolare, granulomi, neoplasie, infiltrativo - genetico o Recessivo X-linked (rec V 2 ), autosomico dominante (Aqp-2), recessivo d) Polidipsia primaria Si tratta di deficit secondari dovuti alla diminuzione della secrezione di AVP quando si introducono liquidi in eccesso - dipsogena o sete inappropriata secondaria a del set-point dei meccanismi di osmoregolazione - psicogena o manifestazione di tipo psicotico (schizofrenia etc..) - iatrogena o da raccomandazione di assumere grandi quantità di liquidi per i presunti benefici alla salute e) Forma ipofisaria centrale/centrale - acquisito o traumi cranici, neoplasie, granulomi, malattie infiammatorie, tossici (TTX, veleno di serpente) - congenito o displasia setto-ottica, oloprosencefalia, ectopia ipofisaria - genetica PATOGENESI Quando la secrezione e l effetto antidiuretico dell AVP si riducono a livelli < 80-85% del normale, la concentrazione cessa e il flusso urinario aumenta fino a determinare sintomi. Se il difetto è primitivo (pz con DI ipofisario, gestazionale o nefrogenico) la

50 poliuria porta a modesta riduzione dell acqua corporea con aumento dell osmolalità plasmatica e natremia, con aumento della sete e dell assunzione di acqua. Dunque in questa situazione non si sviluppano altri segni o alterazioni di laboratorio caratteristiche della disidratazione, a meno che il pz non presenti un disturbo del meccanismo della sete. La gravità del difetto è variabile nei pz con DI ipofisario, gestazionale e nefrogenico; in alcuni soggetti il difetto di secrezione o azione di AVP è tale da indurre un flusso urinario elevato, fino a l/g. In altri pz il deficit di secrezione è incompleto, tanto che lievi stimoli come alcune ore di assetamento o reazione vasovagale fanno aumentare i livelli di AVP così da ottenere un effetto antidiuretico. Nella polidipsia primitiva si ha un eccessiva assunzione di liquidi che aumenta di poco il contenuto dell acqua corporea, con riduzione dell osmolalità plasmatica, della secrezione di AVP e della capacità di eliminare urine concentrate; tale situazione porta a compensatorio dell escrezione di acqua libera, la cui entità varia con la quantità di liquidi introdotti. DIAGNOSI TERAPIA Quando sono presenti sintomi come minzione frequente, enuresi, nicturia e/o sete persistente dovrebbe essere eseguita una raccolta delle urine nelle 24 h senza limitazioni dell apporto di liquidi. Se il volume supera 50 ml/kg/gg si pone diagnosi di poliuria Se l osmolalità è superiore a 300 mosm/l la poliuria è dovuta a diuresi di soluti. Se l osmolalità delle urine nelle 24 h è inferiore a 300 mosm/kg, si identifica la forma di DI alla base della diuresi idrica. Nel differenziare le diverse forme di DI possono essere utili anamnesi, E.O., esami di laboratorio. L esame del pz deve iniziare con il test dell assetamento che deve essere iniziato al mattino e il bilancio idrico deve essere monitorato costantemente con misurazioni del peso corporeo, osmolarità plasmatica e/o natremia, del volume e osmolarità urinaria. Se la privazione di liquidi non porta alla concentrazione delle urine il pz ha grave DI ipofisario o nefrogenico; queste due patologie possono essere distinte somministrando desmopressina e ripetendo la misurazione dell osmolalità urinaria 1-2 h più tardi. Un aumento > del 50% è indice di DI ipofisario, una risposta < 50% è suggestiva di DI nefrogenico. I segni e sintomi del DI ipofisario non complicato possono essere eliminati con la desmopressina, analogo sintetico di AVP che agisce selettivamente sui recettori V 2 aumentando il processo di concentrazione delle urine e riducendo il flusso urinario con modalità dose-dipendente. L azione del farmaco è rapida La polidipsia iatrogena può essere corretta con adeguato supporto psicologico I segni e sintomi del DI nefrogenico possono essere attenuati sommistrando un diuretico tiazidico e associando una dieta a basso contenuto di sodio.

51 iponatriemia DEFINIZIONE EZIOLOGIA PATOGENESI DIAGNOSI TERAPIA Riduzione della concentrazione di sodio plasmatica associata ad una marcata diluizione da eccesso di secrezione di ADH. Fa parte di un contesto di malattie dette SIAD (sindrome da inappropriata antidiuresi). o Neoplasie: soprattutto microcitomi polmonari che secernono ADH (secrezione ectopica) o Traumi cranici o Farmaci: nicotina o ciclofosfamide (secrezione eutopica) o Eccesso di desmopressina e vasopressina esogene. o Elevate quantità di ossitocina L'ipo-osmolarità plasmatica può derivare anche da una sregolazione dei meccanismi endogeni di controllo dell'osmolarità che sono alla base dello stimolo della sete. Nella SIAD esistono meccanismi di inappropriata secrezione di ADH che causano una riduzione di sodio sia per l'aumento della volemia per riassorbimento renale cospicuo, sia per attivazione del ANP che causa una maggior escrezione di sodio a livello renale per compensare l'ipervolemia, tuttavia questo peggiora la situazione di carenza di sodio. A livello sistemico il danno principale si verifica nel SNC dove la ridotta osmolarità determina una riduzione della pressione oncotica e per la legge di Starling i liquidi tendono a passare nel versante intracellulare causando ipertensione endocranica anche fatale. La diagnosi viene posta per esclusione in base a storia clinica, dati di laboratorio ed esame obiettivo. La vera iponatriemia si evidenzia quando si hanno valori di natriemia che non si riducono per aumento di glucosio e abbassamenti della concentrazione di sodio si associano a riduzioni dell'osmolarità Dipende dalle diverse eziologie, tuttavia è necessario come primo approccio evitare l'introito di liquidi eccessivo fino ad una quantità inferiore a quella escreta con le urine e non quantificabile.

52 IPOTIROIDISMO DEFINIZIONE L ipotiroidismo è una condizione caratterizzata da una diminuzione dell attività secretoria della tiroide primitiva (associata ad una stimolazione compensatoria della secrezione del TSH) o secondaria (associata ad una ridotta attività funzionale ipofisaria). Il mixedema è invece una condizione clinica (segni/sintomi) dovuta alla carenza/mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti. Ipotiriodismo primario deficit della tiroide ft 3, ft 4, TSH Ipotiroidismo secondario deficit ipofisario ft 3, ft 4, TSH Ipotiroidismo terziario deficit ipotalamico EZIOLOGIA Principali cause di ipotiroidismo Forme periferiche (primarie) Fome centrali Congenito Agenesia/disginesia Difetti ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare di farmaci o anticorpi Acquisito Tiroidite cronica autoimmune Iatrogena Tiroidectomia Terapia con radioiodio Processi infiammatori/degenerativi Tiroidite subacuta, di Riedel Da ridotta funzione Carenza iodica Farmaci Gozzigeni naturali (secondarie/terziarie) Panipopituitarimo Deficit isolato di TSH Deficit TRH ipotalamico Forme da resistenza alle iodo Generalizzata Ipofisaria PATOGENESI a) Ipotiroidismo congenito Si manifesta in 1 su 4000 neonati e può essere transitorio ma la maggior parte è permanente. E dovuto alla disgenesia della tiroide nell 80% dei casi, a errori congeniti nella sintesi degli H tiroidei nel 10-15% ed è mediato da Ab anti-tsh-r nel 5%. La maggioranza dei bambini è normale alla nascita e meno del 10% viene diagnosticato su basi cliniche, che comprendono ittero fisiologico prolungato, difficoltà nell alimentazione, ipotonia, macroglossia, ritardata maturazione scheletrica o ernia ombelicale. Se il trattamento viene ritardato si può verificare un danno neurologico

53 permanente. Importante è dunque lo screening neonatale che si basa su dosaggio dei livelli di TSH o T 4. Quando la diagnosi viene confermata si inizia la terapia con tiroxina (10-15 μg/kg) al gg b) Tiroidite cronica autoimmune Nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo e infiltrazione linfocitaria con struma linfomatoso ; solo negli anni 50 vennero descritti gli Ab antitiroide E una patologia molto comune (dati autoptici fanno pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 5-15 % degli uomini avrebbe forme più severe). La patologia autoimmune è frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali il GMN ed il K tiroideo. La presenza di titoli anticorpali aumenta con l età. La tiroidite cronica autoimmune si può presentare nella forma: - con gozzo (T.Hashimoto classica) - forma atrofica (T. atrofica) Patogenesi Nella tiroidite di Hashimoto vi è un importante infiltrazione linfocitaria della tiroide con formazione di centri germinali, atrofia dei follicoli accompagnata da metaplasia ossifila, assenza di colloide e fibrosi da lieve a moderata. Nella tiroidite atrofica la fibrosi è molto più estesa, l infiltrazione linfocitaria è meno marcata e i follicoli sono quasi completamente assenti. La tiroidite atrofica rappresenta verosimilmente lo stadio finale della tiroidite di Hashimoto. E determinata da un attivazione dei linfociti CD4 (helper): - virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle del tireociti che attiva i linfociti T - i tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai linfociti T (le cellule dei pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ del MHC, le quali vengono presentate ai T linfociti); a sua volta l IFN- prodotta dai linfociti T attivati, indurrebbe l espressione delle proteine MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo autoimmune. Una volta stimolate, le cellule T CD4+ stimolerebbero le cellule B autoreattive, perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vs la Tg, le perossidasi, i TSHr e la pompa Na-I I T CD4+ recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella tiroide; i primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale) e anche gli autoanticorpi avrebbero un ruolo (AbTPO: inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH). I fattori predisponenti sono genetici e ambientali: - Genetici La tiroidite autoimmune è familiare; più del 50 % dei parenti di II grado ha Ab (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che la TCA possono svilupparsi (o essersi sviluppati) nei parenti delle persone affette.

54 o aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica o aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite + gozzo o possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di Down e Alzheimer) o > 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune - Ambientali o elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali) o farmaci (amiodarone, litio) o cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in terapia con IFNα (no IFNγ, nonostante sia implicato nella patogenesi) Tipi di presentazione clinica: - eutiroidismo/ipotiroidismo - Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea - (raramente oftalmopatia) - Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine, DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica precoce,..) CLINICA N.B. La prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineuropatia + organomegalia + proteine M + alterazioni cutaneee), del 50% nel Turner, del 20% nell Addison e del 20 % nel Down. La sintomatologia più conosciuta, legata agli effetti dello scarso funzionamento tiroideo, è polimorfa e legata alla gravità: debolezza muscolare, facile affaticabilità, intolleranza al freddo, stipsi, ptosi palpebrale, facies ottusa e inespressiva, voce rauca, cute e capelli secchi, ipotermia. A livello sistemico si potrà avere: alterazione del ciclo mestruale, bradicardia, ipotensione, parestesie, rilassamento dei riflessi tendinei profondi, aumento di peso. Si hanno alterazioni e deficit che colpiscono sia il metabolismo, sia diversi organi e strutture: - Metabolismo glucidico Assorbimento intestinale e uptake tissutale di glucosio, degradazione di insulina glicogenolisi epatica - Metabolismo lipidico o innalzamento di trigliceridi e del colesterolo per drastica diminuzione dell uptake periferico, nonostante la concomitante diminuzione di sintesi epatica - Metabolismo proteico Deficit di accrescimento nel bambino (cretinismo), nell'adulto mixedema (aumento di mucopolisaccaridi igrofili nella matrice extracellulare con un conseguente aumento di peso). Il mixedema regredisce con la terapia sostitutiva. - Alterazioni della termoregolazione o della termogenesi per mancato effetto favorente degli ormoni tiroidei con intolleranza al freddo. - Alterazioni cutanee o crioestesia e iposudorazione (90%) con cute fredda (85%) e secca

55 dovuta ad aumento della scarica adrenergica selettivamente diretta alla cute come risposta fisiologica riflessa appropriata a risparmiare calore riducendo la termolisi per compensare la bassa termogenesi. Inoltre o Caduta di capelli e dei peli (evidente nel 1/3 interno delle sopracciglia, ascelle e pube) o Ipercheratosi o Facies mixedematosa: edema periorbitale, macroglossia, restringimento della rima palpebrale, voce rauca (per ispessimento delle mucose dei seni paranasali e della laringe). o Edema periferico non improntabile. - Alterazioni neuropsichiche o Rallentamento di tutte le funzioni psichiche e motorie: o Bradipsichismo, apatia, sonnolenza, bradilalia o Difficoltà di deambulazione, sopratutto nell'alzarsi da posizione seduta o Rallentamento dei riflessi tendinei, in particolare achilleo. - Alterazioni cardiovascolari o Stato di circolo ipocinetico con riduzione della frequenza cardiaca e della gittata sistolica e aumento delle resistenze periferiche per cui la pressione differenziale diminuisce; tutti questi effetti sono dovuti sia al deficit ormonale sia al rallentato metabolismo e quindi all'autoregolazione del flusso con vasocostrizione (per meccanismo miogeno visto che la portata è bassa), e forse ad una diminuita sensibilità alle catecolamine. Segni: o Bradicardia o Ridotta pressione differenziale polso piccolo o A lungo termine si hanno alterazioni mixedematosi dei tessuti, cuore incluso: o Cardiomegalia, versamento pericardico o pleurico che comporta la riduzione dei voltaggi all'ecg e riduzione dell'intensità dei toni cardiaci. Possono essere presenti turbe di conduzione. L'insieme di queste alterazioni va sotto il nome di cuore mixedematoso che regredisce con la terapia sostitutiva. o Aterosclerosi e ipertensione arteriosa che comportano un rischio coronarico. L'angina può manifestarsi in terapia sostitutiva quando aumentano le richieste metaboliche dell'organismo e quindi cresce il consumo di O2. - Alterazioni gastrointestinali o Dispepsia, scarso appetito o Stipsi per riduzione della peristalsi fino a megacolon ed ileo paralitico mixedematoso. - Alterazioni della sfera sessuale o Donna: polimenorrea, libido, anovulazione o Uomo: impotenza, oligospermia, libido o Iperprolattinemia per effetti del TRH - Alterazioni di sviluppo Caratterizzate da ipoevolutismo: o Sviluppo psichico: cretinismo o Sviluppo somatico: nanismo disarmonico ipotiroideo o Sviluppo sessuale: ritardo della crescita.

56 Il quadro clinico critico è però costituito da: - coma mixedematoso - cardiopatia mixedematosa - manifestazioni psichiatriche - laboratorio critico Coma mixedematoso E raro e si verifica per lo più in pazienti anziani, ipotiroidei da tempo, che interrompono la terapia (o non l hanno mai fatta); il pz è caratteristicamente ipotermico, bradicardico, ipotensivo, profondo, calmo, con iporeflessia ed ipoventilazione. Importante è la diagnosi differenziale da coma da patologia cerebrovascolare N.B.: Ipoventilazione, ipotensione ed ipotermia partecipano allo sviluppo del coma I prerequisiti diagnostici del coma mixedematoso: Alterazione dello stato mentale Termoregolazione inefficace Fattori precipitanti: Infezioni o Narcosi CO2 Traumi o Sovra-dosaggio di farmaci o Diuretici Ictus o Sedativi Ipotermia o Tranquillanti Ipoglicemia Disordini psichiatrici L ipotiroidismo severo può determinare molteplici alterazioni dello stato psichico - Depressione - Psicosi, spesso di tipo paranoico o maniacale (demenza mixedematosa) Importanti sono anche le interferenze dei farmaci antipsicotici (è un problema specifico da sorvegliare) Ipotiroidismo e cuore Si ha depressione della contrattilità del miocardio con riduzione della gittata sistolica, della F.C., del volume plasmatico e delle resistenze periferiche che portano a dispnea e crisi stenocardiche. A livello miocardico infatti la mancanza di H tiroidei fa sì che vengano richiamati GAG che infarciscono il miocardio. Cardiomiopatia mixedematosa (CM) E caratterizzata da - Bradicardia - Bassi voltaggi (risultato di effusione pericardica, alterazioni conduzione ionica di membrana dei miociti, atrofia miocardica) e alterazioni aspecifiche della ripolarizzazione - Possibili battiti vn prematuri - Possibili torsades de pointes con QT lungo e tachicardia ventricolare

57 Il cuore mixedematoso è un grosso cuore con deboli contrazioni, talora di tipo vermicolare La CM è riconducibile a meccanismi molecolari che comportano alterazioni degli isoenzimi miosinici, così come a variazioni del tipo 2 della Ca ++ -ATPasi del reticolo sarcoplasmico, che si esprimono con il deprimersi della contrattilità cardiaca e della gittata sistolica. DIAGNOSI Quadro laboratoristico dell ipotiroidismo Vi sono inoltre diversi farmaci che influenzano la funzione della tiroide: - glucocorticoidi: determinano una secrezione di TSH - amiodarone: determina secrezione di H tiroideo - iodio: determina secrezione di H tiroideo - steroidi anabolizzanti: la concentrazione sierica di TBG - citochine: IFNα - Laboratorio o test di funzione tiroidea, test di autoimmunità (per valutare associazione con altre pat. autoimmuni) o i marker della patologia sono Ab vs TPO e Ab vs Tg; quando sono negativi è esclusa la patologia autoimmune (a differenza del Basedow in cui il 10% può avere Ab negativi) - Ecografia tiroidea o si mostrano delle formazioni pseudo nodulari; importante è il followup annuale in quanto può esservi la degenerazione verso il ca. capillifero TERAPIA Terapia sostitutiva - L-Tiroxina: stati ipotiroidei clinici e subclinici (è necessario un II riscontro a distanza di mesi) - Iodio (alimenti): Deficit di iodio (vita fetale, neonatale, infantile, adulta e durante la gravidanza) N.B. La terapia sostituiva non si interrompe mai Generalmente, si definiscono ormoni tiroidei per la terapia i sali sodici della L-tiroxina (l-t4) La L-T4 è il trattamento di elezione dell ipotiroidismo primario e secondario, clinico e subclinico La T3 ha un ruolo specifico e selettivo, in alcune condizioni terapeutiche e diagnostiche (ad es. fase soppressiva pre-scintigrafia TB per k tiroide). La combinazione l-t4+t3 può essere utilizzata in alcuni casi. Come si misura l efficacia della terapia - Misurazione di TSH, FT4, FT3 nel sangue:

58 o Il TSH rappresenta il marcatore ideale dell efficacia della terapia. o I valori normali, con gli attuali metodi, sono mu/ml o L obiettivo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare valori normali o Misurazione di parametri biologici dell azione ormonale: colesterolo totale ed HDL, CPK, SHBG, osteocalcina, ecc. - Valutazione funzionali d organo: ECG, RX torace, ecc. La concentrazione del TSH definisce, in genere, l adeguatezza della terapia sostitutiva con L-T4 - Obiettivo ragionevole della terapia sostitutiva: TSH 1-3 U/mL

59 Ipertiroidismo e tireotossicosi DEFINIZIONE EZIOLOGIA CLINICA La tireotossicosi è un quadro clinico caratterizzato da aumentata esposizione degli organi bersaglio all azione ormoni tiroidei (effetto tossico); essa può essere anche indipendente da un aumentata secrezione ormonale della tiroide. L ipertiroidismo è una condizione caratterizzata da un aumento dell attività secretoria della tiroide di iodotironine associato o no a tireotossicosi (espressione dell azione tossica delle iodotironine a livello tissutale): le concentrazioni circolanti delle iodotironine possono essere aumentate o normali L ipertiroidismo è classicamente associato a ft 3 e ft 4 TSH. 12. Morbo di Basedow-Graves 13. Congenito: passaggio transplacentare di IgG anti-tpo 14. Ereditario (non autoimmune): mutazione TSHr 15. Gozzo multinodulare tossico 16. Adenoma tossico 17. Iodio indotto 18. Iatrogeno 19. Iperemesi gravidica 20. Adenoma ipofisario 21. Carcinoma tiroideo metastatico Le manifestazioni metaboliche sono determinate da un aumentata velocità metabolica e, soprattutto, catabolica con conseguente aumento della produzione di calore e aumento dei consumi di O 2. - Metabolismo glucidico: o Assorbimento intestinale e uptake tissutale di glucosio, o Degradazione di insulina, Glicogenolisi epatica - Metabolismo lipidico: ipocolesterolemia, ipotrigliceridemia, perdita di tessuto adiposo. - Metabolismo proteico: sintesi ma catabolismo: deplezione delle masse muscolari, calo ponderale, deplezione delle proteine dell'osso con una conseguente demineralizzazione e osteoporosi secondaria. - Manifestazioni termo-cutanee: Termoestesia e ipersudorazione con cute calda e umida dovute a riduzione della scarica adrenergica selettivamente diretta alla cute come risposta fisiologica riflessa appropriata a disperdere calore aumentando la termolisi per compensare l eccessiva termogenesi. o Aumentata termogenesi e termodispersione (intolleranza al caldo) con vasodilatazione, iperemia e sudorazione. o Fragilità degli anessi cutanei unghie e capelli. - Manifestazioni neuropsichiche: accelerati processi psichici o Nervosismo (99%), labilità emotiva, crisi di riso o di

60 pianto o Ideazione vivace: tachipsichismo, tachilalia o Insonnia - Manifestazioni motorie: il paziente non riesce a stare fermo, presenta movimenti afinalistici. Allo stesso tempo è presente astenia (70%) dovuta alla deplezione delle masse muscolari (facile esauribilità muscolare). I riflessi osteotendinei sono accelerati e spesso hanno una risposta clonica. È tipico un fine tremore delle mani - Manifestazioni cardiovascolari: stato cardiovascolare iperdinamico con G.C. e F.C.; questo effetto è dovuto agli effetti diretti degli ormoni tiroidei sui tessuti e ad un'aumentata sensibilità alle catecolamine ( recettori β) con riduzione delle R periferiche per vasodilatazione: le singole manifestazioni sono o Tachicardia avvertita come cardiopalmo. La tachicardia può essere associata o meno ad aritmie sopraventricolari, più frequentemente FFA (fibrillo-flutter atriale) per cui tutti i pazienti con fibrillazione atriale devono essere controllati per escludere tireotossicosi. o Polso ampio e rapido per aumento della pressione differenziale o Palpitazioni per aumentata inotropia cardiaca e accresciuto ritorno venoso (ciclo cardiaco iperdinamico) o Crisi tireotossica: tachicardia con FA che possono portare il paziente allo scompenso cardiaco e a crisi anginose. Complicanze: Il sovraccarico di lavoro è ben tollerato nel pz con cuore normale ma la riserva funzionale in risposta allo sforzo è ridotta. Se si instaura FFA può comparire insufficienza cardiaca specie in pz con preesistente cardiopatia (anziani!!). L eccesso di TH deprime l efficacia della digitale: occorre aumentare le dosi; il sovraccarico di lavoro accentua il consumo di O2 con possibilità di angina specie in pz con preesistente coronaropatia (anziani!!) - Manifestazioni oculari: sono di due tipi Oftalmopatia non infiltrativa (pseudoesoftalmo, 70%): compare in tutti gli stati di tireotossicosi. Lo pseudoesoftalmo è dovuto ad un aumentato tono del muscolo elevatore della palpebra superiore per cui si ha l'aspetto di occhi sbarrati, con allargamento della rima palpebrale, rarità dell ammiccamento e tremori delle palpebre socchiuse. Oftalmopatia infiltrativa (esoftalmo vero): è patognomonico del morbo di Basedow (appare nel 50%). L'esoftalmo vero è dovuto alla deposizione di mucopolisaccaridi e infiltrazione di cellule infiammatorie nei tessuti retrobulbari e nei muscoli estrinseci dell'occhio (possibili oftalmoplegie). Di conseguenza il bulbo oculare protrude dall'orbita (proptosi). o segno di Stellwag: rarità dell ammiccamento per persistente allargamento delle rime palpebrali; o segno di Graefe: difettoso sollevamento o abbassamento sinergico delle palpebre, quando gli occhi sono rivolti in alto o in basso; in tal modo una parte della sclera rimane sempre scoperta; o segno di Moebius: scorretta o difficoltosa convergenza oculare;

61 o segno di Joffroy: mancato corrugamento della cute frontale nello sguardo verso l alto. - Manifestazioni gastrointestinali: appetito (65%) per accelerato svuotamento gastrico. In alcuni casi invece compare anoressia (anziani); calo ponderale. peristalsi: iperdefecazione (35%), raramente diarrea (30%), frequentemente viene risolta una stipsi precedente. Disfunzioni epatiche con transaminasi, gamma-gt e fosfatasi alcalina. - Manifestazioni della sfera sessuale: o Femmine: più spesso amenorrea o Maschi: impotenza e possibile ginecomastia per acc. conversione periferica androgeni estrogeni. - Manifestazioni scheletriche: o Osteoporosi secondaria ad un accelerato turn-over osseo con prevalenza dell'assorbimento. o Ipoparatiroidismo secondario ad alti livelli calcemici PATOGENESI, DIAGNOSI E TERAPIA a) Malattia di Graves Epidemiologia La malattia di Graves è responsabile del 60-80% delle tireotossicosi, sebbene la prevalenza vari tra le diverse popolazioni, principalmente in relazione all apporto di iodio. Colpisce più del 2% nelle donne mentre negli uomini la frequenza è un decimo rispetto alle donne. La malattia inizia raramente prima dell adolescenza e compare tra i 20 e 50 aa, ma può manifestarsi anche negli anziani. Patogenesi E una malattia autoimmune nella quale possono essere presenti nel siero una varietà di Ab, tra i quali Ab anti rec TSH (fondamentali nella patogenesi), antiperossisomi tiroidei e antitireoglobulina. La TSI (thyroid stimulating Ig) è una IgG capace di legarsi ai recettori del TSH, simulandone l azione e determinando l immissione in circolo degli ormoni tiroidei (è inoltre specifico per la malattia di Graves) Le TGI (Ig stimolanti la crescita tiroidea) sono anch esse dirette contro i rec del TSH e sono implicati nella proliferazione dell epitelio follicolare tiroideo Le TBII (Ig inibenti il legame TSH-recettore) impediscono il corretto legame di TSH al rec. Importante è anche la patogenesi dell oftalmopatia infiltrativa che sembra essere determinata da una reazione autoimmunitaria mediata dai linfociti T e fibroblasti I fibroblasti vengono stimolati da fattori sconosciuti, presumibilmente di origine tiroidea, oppure locali, a trasformarsi in adipociti che esprimono TSHr La produzione locale di citokine o altri fattori stimolano l espressione di immunomoduline immunomodulatrici e la produzione di glicosaminoglicani idrofilici da parte dei fibroblasti orbitali, il che ulteriormente favorisce l aumento di volume dei tessuti orbitali Il risultato finale è la proptosi, l aumento e la disfunzione dei mm

62 extraoculari e la congestione periorbitale In tale oftalmopatia si osserva dunque un aumento del volume del connettivo retro-orbitario a causa di: - notevole infiltrato infiammatorio in sede retrorbitaria da parte spt di linf T - edema infiammatorio e tumefazione muscoli extraoculari - accumulo di componenti della MEC, spt GAG - numero degli adipociti Vi sono poi anche importanti fattori ambientali - Il maggior rischio della donne dipende dalla modulazione della risp autoimmune da parte degli estrogeni - Stress - Fumo - Supplementazione iodica nelle aree con carenza di iodio (fenomeno del Jod- Basedow) - Litio (raramente) - Terapia antiretrovirale nei pazienti con AIDS (> numero delle modificazioni dei T linfociti CD4+) - Infezioni (non ci sono evidenze) Morfologia La tiroide mostra un ingrandimento simmetrico a causa di diffusa ipertrofia e iperplasia delle cellule follicolari; si possono avere aumenti di peso di oltre 80 g mentre la ghiandola appare liscia e soffice. Dal punto di vista istologico la caratteristica dominante è costituita dall ipercellularità. Si ha un caratteristico aspetto smerlato per il riassorbimento attivo di colloide da parte delle cellule ipertrofiche. Alla scintigrafia con Tc99 la ghiandola è uniformante aumentata L Eco-Power-Doppler mostra un aumento diffuso del flusso determinando un apparenza a inferno tiroideo. Il Power Doppler trasverso può mostrare l aumento diffuso della vascolarizzazione in entrambi i lobi. Fisiopatologia La tireotossicosi non è dovuta ad acquisizione di autonomia funzionale intrinseca tiroidea ma a sovrastimolazione mediata dagli anticorpi che mimetizzano l azione biologica del TSH: ne consegue: - Iperplasia tiroidea = gozzo - Ipertiroidismo TH soppressione TSH Sono accelerate tutte le tappe dell ormonogenesi: uptake iodico ipercaptazione alla scintigrafia, organificazione, accoppiamento iodo-tirosine, sintesi tireoglobulina, produzione di T3 e T4 ma con aumento di T3 proporzionalmente maggiore: in qualche caso T3 arriva ad eguagliare T4 (T3-tossicosi). - Ipervascolarizzazione Clinica La forma classica si presenta con triade clinica: - Gozzo diffuso tossico (99%)

63 - Oftalmopatia infiltrativa (~50%): - Dermopatia infiltrativa (~5%) Gozzo diffuso E il componente di gran lunga più importante della triade, quasi immancabile; di entità variabile (lieve o vistoso) comunque sempre uniforme e simmetrico: ha consistenza elastica o soffice, superficie liscia, senza nodosità (salvo preesistenza: GMN Basedowificato), c è talora palpazione di fremito e frequente ascoltazione di soffio (75%) da ipervascolarizzazione. L esordio della tireotossicosi è generalmente graduale con nervosismo, intolleranza al caldo, ipersudorazione, palpitazioni, astenia, segni oculari; nelle donne si può avere amenorrea tra i primi disturbi. Il quadro si completa nel giro di qualche mese; esistono forme ad andamento più rapido (poche settimane) con esito nella crisi tireotossica. Oftalmopatia basedowiana E caratteristicamente bilaterale (monolaterali sono processi maligni endocranici). Le manifestazioni più precoci sono la sensazione di sabbia negli occhi, il fastidio oculare e l eccessiva lacrimazione; circa 1/3 dei pz presenta proptosi che nei casi più gravi può provocare l esposizione della cornea e un suo danneggiamento, spt quando le palpebre non sono in grado di chiudersi durante il sonno. Nel 5-10% dei pz il rigonfiamento dei muscoli extraoculari è così grave da determinare diploipia. La manifestazione più grave è la compressione del nervo ottico all apice dell orbita, che causa papilledema, difetti campi metrici periferici e, nei casi trattati, perdita permanente della vista. Dermopatia infiltrativa E presente solo nel 5% dei casi (quasi sempre coesiste una grave oftalmopatia) e si presenta in forma di placche violacee, a buccia d arancia, dure, separate o confluenti che si localizzano prevalentemente in sede pretibiale e dorso dei piedi, raramente al dorso delle mani o al volto. Classificazione semiologica dell oftalmopatia - Werner S.C Classificazione (NOSPECS) o CLASSE I No symtomps Only signs (Asinergia oculo-palpebrale isolata - Retrazione palpebrale) o CLASSE II Soft tissue (Interessamento tessuti molli) o CLASSE III Proptosis (esoftalmometria > 20 mm) o CLASSE IV Extraocular muscles (deficit oculomotori-diplopia) o CLASSE V Cornea (interessamento corneale) o CLASSE VI Sight loss (Calo visivo per neuropatia ottica) Evoluzione Variabilissima e imprevedibile, poco dipendente da quella della tireopatia (e dal suo trattamento) - Forme lievi e moderate 95% non evolutive (miglioramento spontaneo) - Forme aggressive 3-5% con severi danni funzionali ed estetici che richiedono terapia specifica sulla base di 2 criteri: attività e severità

64 - Forme attive: possono rispondere a terapie conservative, necessarie però solo per forme severe - Forme inattive: non rispondono a terapie conservative, richiedono chirurgia, necessaria però solo per forme severe - Forme non severe (attive e non): solo misure locali ed eliminazione fattori di rischio La storia naturale è dunque molto variabile e non influenzato da terapia; la tireotossicosi in alcuni casi persiste per anni pur riducendosi di intensità, in altri ha andamento ciclico con remissioni alternate a riaccensioni con modalità imprevedibile, in altri si spegne dopo molti mesi (o anni) ma possono comparire recidive o infine vira in Tiroidite di Hashimoto che evolve poi in ipotiroidismo. L oftalmopatia decorre in modo variabilissimo, pressoché indipendente dall andamento della tirotossicosi. Diagnosi Non offre problemi nella forma classica dato che l oftalmopatia è patognomonica; è utile comunque una conferma laboratoristica: - TH (specie forme libere) con T3 >T4 per cui talora si eguagliano (T3- tossicosi) - TSH soppresso - alto titolo di Ab-anti TPO (80%) e Ab-anti TG (30%) - alto titolo di Ab-anti TSH recettori (90%) - aumento di volume con ipercaptazione diffusa e senza nodosità b) Adenoma tossico o Morbo di Plummer E una tireotossicosi con ipertiroidismo sostenuto da un adenoma funzionante autonomamente dal TSH. Colpisce maggiormente gli individui fra anni. Patogenesi Serie di mutazioni puntiformi del gene del TSH che porta a sintesi del recettore in stato di attivazione costitutiva (non necessita del legame con il TSH). Anatomia patologica Adenoma follicolare quasi sempre singolo. Cellule normali ma proliferanti (senza atipie) disposte in follicoli di dimensioni variabili (varietà Micro e Macrofollicolari). Frequenti fatti necrotici o emorragici con successive calcificazioni grossolane. Fisiopatologia e storia naturale Per definizione è dotato di intrinseca autonomia: progressivo (anni) dell output TH progressiva inibizione secrezione TSH progressiva inibizione funzionale del tessuto sano che compensa l iperattività crescente dell adenoma (FASE PRETOSSICA). Il compenso viene meno quando l inibizione funzionale del tessuto sano è divenuta completa per cui l output globale di TH comincia a crescere proporzionalmente alla crescita

65 dell Adenoma (FASE TOSSICA). In caso di necrosi spontanea o emorragia la tirotossicosi migliora, il TSH risale e il tessuto sano riprende a funzionare. Clinica: Fase pretossica: asintomatica salvo rilievo di nodulo isolato; possibile dolore acuto in caso di emorragia intranodulare. Fase tossica: segni di tirotossicosi (più lievi che nel Basedow) con prevalenza di quelli cardiovascolari. Diagnosi Fase pretossica: TH, TSH (come nell ipertiroidismo subclinico); Scintigrafia: area calda con inibizione funzionale parziale del restante parenchima Fase tossica: TH, TSH (come nell ipertiroidismo franco); Scintigrafia: area calda con inibizione funzionale completa del restante parenchima. Fase necrotica: TH, TSH (come nell eutiroidismo); Scintigrafia: area fredda e normocaptazione del restante parenchima (Ca?). Terapia Fase pretossica: nessun trattamento, solo follow-up per cogliere viraggio in tossicosi (mai LT4) Fase tossica: <20-30 anni ovvero noduli voluminosi: emitiroidectomia; >20-30 anni: radioiodio indi follow-up per possibile ipotiroidismo post-attinico. c) Gozzo tossico multinodulare E una tireotossicosi con ipertiroidismo da acquisita autonomia funzionale da parte di aree iperplastiche-adenomatose di un vecchio gozzo multinodulare non tossico. È più frequente nelle donne (dato che deriva da un gozzo non tossico), e in persone >50 anni (dato che evolve da gozzo di lunga data). Patogenesi Tipica eterogeneità morfo-funzionale (come GMN non tossico): alternanza di aree involute colloido-cistiche e di aree iperplastico-adenomatose che nel corso degli anni tendono ad assumere autonomia funzionale intrinseca e a produrre eccesso di TH progressiva inibizione di TSH progressiva inibizione aree non autonome che compensa l iperattività delle aree autonome (FASE PRETOSSICA). Il viraggio in fase tossica avviene con 2 modalità: - Lentamente nel corso di anni come conseguenza del progressivo aumento delle aree autonome - Bruscamente per esposizione ad un carico iodico: ipertiroidismo da Iodio o Jod-Basedow: si ammette che lo iodio smascheri uno stato di preesistente autonomia funzionale. La possibilità di viraggio tossico brusco sconsiglia l uso in soggetti anziani di mezzi di contrasto radiologici e farmaci ricchi di iodio. Clinica Segni di tireotossicosi (più lievi) con prevalenza di segni cardiovascolari (pericolosi perché si tratta di anziani); gozzo multinodulare spesso molto

66 voluminoso con frequenti fenomeni compressivi. Diagnosi Storia clinica di vecchio gozzo non tossico; TH con TSH ; Scintigrafia: volume, captazione disomogenea per aree calde alternate ad aree fredde di ipocaptazione parziale (parziale o completa). Terapia Fase pretossica: nulla Fase tossica: terapia ablativa: - Gozzi voluminosi e compressivi: Tiroidectomia subtotale Ipotir. postablativo terapia sostitutiva. - Gozzi non chirurgici: Radioiodio possibile ipotir. post-ablativo followup ed ev. terapia sostitutiva. d. Ipertiroidismo da iodio - Eccessivo supplemento di iodio per gozzo endemico - Eccessiva somministrazione di iodio a pazienti con M. di Basedow eutiroidei, specialmente in quelli in remissione dopo un trattamento farmacologico con antitiroidei - Eccessiva somministrazione di iodio in soggetti eutiroidei con precedente episodio di: o tiroidite post-partum o distiroidismo indotto da amiodarone o Gozzo nodulare non tossico o Nodulo autonomo o Gozzo diffuso non tossico - Somministrazione o assunzione di iodio in pazienti con patologia tiroidea latente, specie nelle aree di deficit iodico lieve-moderato - Iodio per uso cosmetico, improprio, alternativo, ecc. e. Ipertiroidismo subclinico La combinazione di livelli soppressi di TSH (<0.1 mu/l) e normali di iodotironine FT4 ed FT3 definisce il quadro biochimico dell ipertiroidismo subclinico La sintomatologia è assente o minima D.D. con altre condizioni non ipertiroidee Le cause possono essere endogene o esogene. La causa più frequente è la terapia soppressiva con L-T4 del gozzo nodulare e della prevenzione delle metastasi nel follow-up post-chirurgico+131-iodio del k tiroideo differenziato Inoltre, vi è un abuso di ormoni tiroidei assunti per altri motivi La prevalenza è del 0-6%-16%, in relazione alla definizione I fattori da considerare sono: - Introito iodico, sensibilità del metodo analitico del TSH, livelli raccomandati di TSH da raggiungere Le forme endogene sono più frequenti in aree di deficit di I Effetto dell ipertiroidismo subclinico

67 - Cuore o < frequenza cardiaca (studi Holter) o < prevalenza ed incidenza di FA, soprattutto dopo i 60 anni o Non c è consenso sull effetto sulla funzione ventricolare sx a riposo; tutti gli studi hanno evidenziato un aumento della massa vn sn, con tendenza al rimodellamento concentrico. o Riscontro di alterato rilassamento vn, ridotta performance all esercizio, ecc. o L effetto positivo indotto sulla performance diastolica è controbilanciata dall effetto negativo della ipertrofia miocardica sulla funzione diastolica stessa o Significato prognostico dell aumento della massa vn sinistra non chiaro (no studi epidemiologici) - Osso e metabolismo minerale: BMD osteocalcina sierica - Altri organi e funzioni o < ore di sonno o > enzimi epatici o > CPK o < qualità della vita (Short-Form score) (nervosismo, cardiopalmo, tremori, sudorazione). f. Ipertiroidismo nell anziano Nell anziano le caratteristiche della tireotossicosi possono essere subdole o mascherate e i pz possono presentarsi principalmente con astenia e perdita di peso: si parla di ipertiroidismo apatetico Non vi sono sintomi da iperattività I sintomi sono dunque cardiopolmonari (tachicardia, FA, dispnea, edema),anoressia, perdita di peso, stipsi, disturbi dell umore,ecc. TERAPIA Terapia (Basedow) E solo palliativa, non causale. Le terapie si distinguono in 1. Terapia del gozzo tossico: mira a ridurre l iperproduzione di TH tramite azione di farmaci vari: a. La terapia conservativa utilizza farmaci che riducono la sintesi o la secrezione di TH o i loro effetti periferici. - inibitori della sintesi di TH (tireostatici): deprimono la sintesi di nuovi TH ma non la secrezione di TH preformati: quindi l effetto compare solo dopo un periodo di latenza in cui le scorte si esauriscono (solo 2 settimane nel Basedow rispetto a 2-3 mesi nel normale). I tionamidi inibiscono l organificazione e l accoppiamento delle iodotirosine: Metimazolo: mg divisi in 2-3 dosi Propiltiuracile: mg divisi in 3 dosi oltre all azione tireostatica deprime anche la conversione periferica di T4 a T3 per inibizione della 5 D1. Reazioni avverse: agranulocitosi (con febbre, mal di gola), piastrinopenia, edemi, artro-mialgie, epatiti, reazioni cutanee. In gravidanza, poiché passano la placenta (Metimazolo > Propiltiuracile) bisogna ridurre le

68 dosi (non sospenderle) per ridurre il rischio di ipotiroidismo con gozzo nel feto. In allattamento il Metimazolo (non il Propiltiuracile) passa nel latte: evitare l allattamento. Durata terapia: mesi nella speranza di remissione spontanea (la terapia non influenza il decorso); si riduce gradualmente la dose. Se compaiono esacerbazioni (70%) si passa a provvedimento definitivo (terapia ablativa); idem in caso di intolleranza. - inibitori della secrezione di TH: deprimono acutamente la secrezione di TH preformati ma non la sintesi di nuovi TH: quindi l effetto compare rapidamente ma è transitorio (con frequenti esacerbazioni alla sospensione); sono utili in situazioni di emergenza in cui non si può attendere il periodo di latenza delle tionamidi (cardiotirotossicosi, preparazione ad interventi chirurgici urgenti). Vanno sempre associati alle tionamidi e sospesi appena trascorso il periodo di latenza. Desametasone: miglioramento rapido per inibizione acuta della secrezione tiroidea e della conversine periferica di T4 a T3. Iodio: duplice azione: inibizione acuta secrezione tiroidea (spesso incompleto) ma transitoria, e involuzione dell iperplasia e dell ipervascolarità (entro 7-10 giorni): tale effetto è sfruttato per facilitare interventi sulla tiroide: riduce il rischio di crisi tirotossica da liberazione acuta di TH nel corso della manipolazione chirurgica. - β-bloccanti: deprimono acutamente moltissimi effetti dell eccesso di TH senza influenzare né la sintesi né la secrezione tiroidea; sono utili per alleviare rapidamente i sintomi della tireotossicosi (cardio-vascolari, termoregolatori, oculari (non oftalmopatia), nervosi) in attesa che compaiano gli effetti delle tionamidi (sempre da associare). Agiscono con meccanismo ignoto (probabilmente simpaticolitico). Il più usato è il Propranolo che oltre all effetto antagonista non selettivo ( 1 e 2), deprime anche la conversione periferica T4 a T3. b. TERAPIA ABLATIVA: corregge definitivamente l iperproduzione di TH con provvedimenti che riducono la massa tiroidea funzionante. - Radioiodio: 131 I. È il provvedimento più impiegato perché, semplice ed economico, evita ricovero e intervento chirurgico. I rischi sono molto bassi, e sussistono rarissime complicanze a breve termine (Tiroidite da raggi), ma le complicanze a lungo termine sono più favorevoli di quelle chirurgiche. È scevro di danni radiobiologici perché captato elettivamente da tiroide iperattiva, quindi ottiene una distruzione parziale della tiroide per cui corregge l iperattività senza aumentare il rischio di carcinogenesi tiroidea od extratiroide (tuttavia è meglio non somministrarlo sotto i 30 anni ed evitare gravidanze entro 1 anno; è assoluta controindicazione una gravidanza in atto). Complicanze: ipotiroidismo post-attinico con elevata frequenza nel tempo (30% a 5 anni, 40-70% a 10) e possibile peggioramento dell oftalmopatia infiltrativa - Tiroidectomia sub-totale: è il provvedimento meno impiegato perché impegnativo e costoso con discreto rischio intraoperatorio (incidenti anestesia, emorragia) e post-operatorio (lesioni nervo ricorrente con paralisi laringea, ipoparatiroidismo ipocalcemico (transitorio o permanente), e ipotiroidismo post-chirurgico pressoché certo).

69 Terapia dell oftalmopatia: L oftalmopatia è poco influenzata dalla terapia della tirotossicosi (sia conservativa sia ablativa); non esiste terapia specifica veramente efficace; fortunatamente in genere sono forme lievi, o anche importanti che però migliorano spontaneamente. Tentativi terapeutici per forme severe con Proptosi elevata ed Oftalmoplegia: o CORTISONICI in alta dose o Terapia radiante retro-bulbare o Tarsoraffia (per correggere gravi deficit apposizione palpebrale) + antibiotici locali Per forme severe con rischio di perdita dell occhio intervento di decompressione: demolizione di una o più pareti dell orbita. Terapia della dermopatia Raramente necessaria, ev corticosteroidi per uso topico. N.B. Per quanto riguarda la chirurgia - nel Basedow la terapia è una tiredectomia totale - nel Plummer si toglie il nodulo - nel multinodulare si effettua una tiredectomia totale

70 GOZZO DEFINIZIONE EZIOLOGIA e PATOGENESI Il gozzo (o struma) è definito come aumento volumetrico della tiroide. Le classificazioni dei gozzi sono diverse: in base alla morfologia sono distinti i gozzi semplici (diffusi) dai gozzi multinodulari. In base funzionale si distinguono - Gozzo non tossico: Ipotiroideo Eutiroideo - Gozzo tossico (ipertiroideo) o Diffuso (morbo di Basedow) o Adenoma di Plummer o Multinodulare I gozzi non tossici (che siano ipo- o eutiroidei) hanno eziologia e patogenesi comune. Si ritiene che la causa sia un iniziale difetto tiroideo e i conseguenti bassi livelli ormonali stimolerebbero la secrezione di TSH che aumentando trofismo, vascolarizzazione ed organogenesi tenta di riportare alla norma i livelli di TH; a seconda se ci riesce o meno il gozzo diverrà eutiroideo o ipotiroideo. Quando l'output ormonale tiroideo raggiunge i livelli normali i livelli di TSH si stabiliscono a valori leggermente più alti della norma e il gozzo smette di crescere. Quando invece il compenso di TSH non riesce a riportare alla normalità i livelli ormonali tiroidei cresce la secrezione di TSH che stimola il trofismo ghiandolare e porta ad un progressivo accrescimento del gozzo. Evoluzione da forme diffuse a multinodulari 1 Teoria: L eterogeneità morfo-funzionale risulta da fluttuazioni cicliche del TSH: ripetuti cicli di iperplasia ed involuzione finiscono con lo scompaginare l architettura parenchimale producendo il quadro eterogeneo della Fase di Gozzo Multinodulare. 2 Teoria. L eterogeneità morfo-funzionale risulta da preesistente eterogeneità dei cloni cellulari originari della tiroide normale: o cloni più sensibili al TSH danno luogo a aree di iperplasia e tendono ad acquisire autonomia o cloni meno sensibili a TSH danno luogo a aree di iperplasia ma conservano dipendenza dal TSH per cui vanno in involuzione quando il TSH cala in risposta all aumento dell output di TH dalle aree autonome. Gozzi endemici: presenti nel 10% della popolazione. Sono gozzi da carenza di iodio nella dieta. Il deficit di iodio impedisce la sintesi degli ormoni tiroidei i cui bassi livelli circolanti portano a elevati livelli di TSH con effetti trofici sulla ghiandola che può in questo modo normalizzare la sua funzione. Causa Primaria: Carenza Iodica sintesi di TH TSH Gozzo con compenso funzionale: o completo se il deficit iodico è lieve: G. Endemico Eutiroideo o incompleto se deficit iodico è severo: G. Endemico Ipotiroideo e Cretinismo Endemico Concause possibili: fattori legati ad isolamento geografico: alimentazione

71 ricca di cibi gozzigeni; endogamia: seleziona ceppi genetici con diverso adattamento al deficit di Iodio. Gozzi sporadici: casi in popolazioni con prevalenza del gozzo minore al 10%. I gozzi sporadici sono dovuti a varie cause: o Sostanze tireostatiche: farmaci antiipertiroidei (tionamidi passano la placenta), litio, alimentazione monotona con cruciferi (contengono tiocianati; cavoli, rape, manioca, tapioca) o Gozzi da eccesso di iodio: amiodarone o in alcune popolazioni giapponesi abbondante consumo di alghe marine iodate, o in neonati da madri che hanno fatto consumo di sostanze iodate. o Gozzi da deficit ereditari di enzimi dell'ormonosintesi tiroidea (trasporto di iodio, organificazione, condensazione iodotirosine, deficit di iodotirosina dealogenasi). Generalmente si manifestano già in età infantile. o Gozzi post-tiroidite: questa è la causa principale dei gozzi sporadici: o 95% tiroidite di Hashimoto, il gozzo, piccolo, evolve in ipotiroideo o Tiroidite subacuta: rara; gosso asimmetrico che evolve in eutiroideo o Tiroidite silente: autoimmune, asintomatica, spesso esordisce nel periodo post-partum, può dare un gozzo piccolo che spesso rimane eutiroideo ma a volte può andare in ipofunzione. CLINICA I quadri clinici sono diversi e sono determinati da o Segni di ipo- o ipertiroidismo o Gozzo e le sue dimensioni o Effetto massa del gozzo DIAGNOSI o o o o Funzionalità del gozzo: livelli ormonali Dimensioni: ecografia, Rx Diagnosi eziologica: provenienza, famigliarità, autoimmunità Agoaspirato in noduli 10mm TERAPIA Terapia gozzo benigno: o Gozzo eutiroideo con noduli <1cm: follow up o Gozzo con noduli >1cm: terapia soppressiva (levotiroxina a livelli tali da sopprimere la secrezione di TSH) per 1 anno, in caso di insuccesso (mancata regressione del gozzo) chirurgia. o Gozzo ipotiroideo: terapia sostitutiva con levotiroxina (LT4) con lo scopo di arrivare a livelli ottimali di TSH e di ormoni tiroidei circolanti. La terapia chirurgica è indicata in presenza di grossi noduli che creino problemi di compressione o estetici, o in noduli neoplastici: emitiroidectomia (i noduli tendono a recidivare nel lobo controlaterale) o tiroidectomia totale.

72 TUMORI TIROIDEI DEFINIZIONE Tumori benigni: Microadenomi / Macroadenomi Papillari (forma più frequente) / Follicolari Tumori poco differenziati Tumori maligni: Carcinoma papillifero Carcinoma follicolare Carcinoma anaplastico Carcinoma midollare 1 2,5 % di tutte le tireopatie 20 % dei tumori maligni infantili Prevale nel sesso femminile ( 7 3 : 1 ) + frequente nei pazienti di gruppo sanguigno A Familiarità: ca. midollare (10-15%), spesso nel contesto di MEN (eredità autosomica dominante) Forma + diffusa: Ca. capillifero EZIOLOGIA e PATOGENESI CLINICA MORFOLOGIA - Affezioni predisponenti o Tiroidite linfocitaria autoimmune Per alterazioni indotte dalla o Tiroidite di Hashimoto flogosi cronica o Gozzo (Per iperattività mitotica da stimolo TSH) o Irradiazione tiroidea: o In passato, nella terapia di tonsilliti infantili o Esposizione ambientale I tumori benigni si presentano con una nodularità singola o multipla, dimensioni variabili, consistenza normale, e sono mobili e indolenti (salvo in caso di emorragia acuta); possono dare tireotossicosi se si tratta di a.funzionanti in fase tossica (> 3-4 cm). I tumori maligni in genere hanno un quadro clinico rapidamente progressivo: - Esordio o Tumefazione tiroidea indolente e/o o Linfoadenomegalia latero-cervicale (1 sintomo) - Esame obiettivo o Consistenza, dolenzia, mobilità rispetto ai piani superficiali e profondi e con la deglutizione. o Deve comprendere la palpazione dei linfonodi latero-cervicali. - Sintomi tardivi o Disfagia (interessamento esofageo) o Dispnea (interessamento tracheale) o Tosse, raucedine o Disfonia (da interessamento del n. laringeo ricorrente paralisi della corda vocale omolat) o Iperparatiroidismo (nel carcinoma midollare) Adenomi

73 Sono lesioni benigne circoscritte, solide, capsulate e funzionalmente autonome. L adenoma semplice può essere - non funzionante (Nodulo freddo alla scintigrafia) - funzionante: produce Tireoglobulina ed ormoni tiroidei ( caldo, ipercaptante alla scintigrafia) o Singolo : Adenoma Plummer o Multinodulare: Struma tossico Determina blocco del TSH con depressione funzionale parenchima sano N.B. Tutti gli adenomi possono cancerizzare ma più spesso gli adenomi papilliferi. Carcinomi La diffusione può essere - Locale o Nn. Ricorrenti, trachea, mm. Tireoidei - Via linfatica: ( ca. papilliferi, midollari e anaplastici) o LL. LATEROCERVICALI o LL. SOVRACLAVEARI o LL. MEDIASTINICI - Via ematica (ca. follicolari, anaplastici). o Metastasi osteolitiche a: POLMONI, OSSA, FEGATO, ENCEFALO, RENI, SURRENI, CUTE Carcinoma papillifero Rappresenta il % dei tumori tiroidei maligni Colpisce Bambini e adulti < 40 anni Può essere multifocale e in genere piccolo Aggressività moderata Diffusione per via linfatica (loco-regionale linfogh del collo) Carcinoma follicolare Rappresenta il % dei tumori tiroidei maligni Colpisce donne di età > 40 anni Angioinvasivo con diffusione per via ematogena; dunque è molto importante follow-up. Carcinoma anaplastico Prevale negli anziani Tumefazione lignea, fissa, a margini indistinti Determina > del TPA sierico Non produce TG né ormoni tiroidei Molto aggressivo, anche a livello locale Carcinoma midollare Origina dalle cellule C del sistema APUD Rappresenta il % dei casi: più della metà è familiare (MEN 2 o non- MEN), il resto è sporadico (MEN 3 e/o non-men) Produce Tireocalcitonina ed Istamina A volte: PG, ACTH, VIP, Serotonina, S.paraneoplastiche Il biomarker che lo rappresenta è la calcitonina. Aggressività moderata.

74 DIAGNOSI E' problematica per la difficoltà di riconoscere le lesioni maligne nell ambito della vastissima patologia nodulare. Lo scopo è evitare di sottoporre a intervento chirurgico i moltissimi (95%) noduli benigni ed evitare, soprattutto, di non sottoporre a intervento chirurgico necessario i pochi (5%) noduli maligni. Una discriminazione certa è impossibile, ma è possibile aumentare la probabilità diagnostica mediante opportuno iter. 22. Esame obiettivo del collo: Molto importante è la palpazione: permette di valutare tutte le alterazioni strutturali, che si verificano soprattutto sottoforma di noduli che sono esofitici. Si chiama gozzo qualsiasi tumefazione diffusa (gozzo iperplastico) o circoscritta (nodulo) della tiroide. Il gozzo può essere endemico o sporadico Oltre alla palpazione molto importante è anche la l ecografia (permette di identificare anche noduli piccoli). L incidenza è maggiore nelle donne La patologia nodulare è in genere silente; la sintomatologia non esiste (è legato a patologie disfunzionali o da compressione). L unico fattore evolutivo è l aumento dei volumi dei noduli o della tiroide. I fattori che favoriscono l evoluzione sono di tipo ambientale e di tipo genetico e molecolare. Ecografia (lesioni non palpabili; D.D. cisti/noduli): - struttura della tiroide (omogenea o disomogenea); una disomogeneità è espressione di una tiroidite. - ecogenicità (normale o aumentata): distinguere cisti/calcificazioni/presenza di liquido - margini (definiti o sfumati) - noduli (presente o assente): è importante studiare il volume aree anecogene: formazione cistica quasi sempre benigna (specie se <4cm, non emorragica e non recidiva dopo svuotamento) area iper/ipoecogena: formazione interamente solida area anecogena con interno ipoecogeno: formazione mista o Calcificazioni: se grossolane sono quasi sempre in noduli benigni; se puntiformi a spruzzo sono sospette (corpi pasmmomatosi di Ca Papillari)

75 o Scintigrafia tiroidea (131-I; 99-Tc; MIBG; 201-Tl):Aree calde: quasi sempre benigne Aree fredde: non si distinguono le aree solide da quelle cistiche, e sono pertanto sospette. Se la captazione avviene diffusamente si ha un iperplasia di tutta la tiroide, se invece è focale si ha un adenoma (dd tra gozzo ed adenoma). La scintigrafia è oggi è un po in disuso; vi possono aree che captano I 2 normalmente o ipercaptano (in maniera diffusa o nodulare) e/o che non captano I 2 (aree disattivate dal punto di vista funzionale ad es. in caso di adenomi secernenti si verifica un feedback negativo sull ipofisi con TSH e mancata stimolazione di tali aree). o o Tipizzazione istologica (Agobiopsia, chirurgia diagnostica): L agoaspirato permette di effettuare la citologia e discriminare tra patologie di tipo neoplastico o non neoplastico (in genere si tratta di patologie benigne); però può anche non trovare niente (15%) è cmq l esame più importante per la ricerca di patologie neoplastiche. o quadri benigni: colloide abbondante, macrofagi e/o cell.flogistiche: cisti, noduli colloidei, tiroiditi, adenomi follicolari o quadri sospetti: ipercellularità e scarsa colloide: possibile adenoma follicolare (80%) o Ca follicolare (20%). Sono sospetti, pertanto è necessario ricorrere alla chirurgia. o quadri maligni: tipici da Ca Papillare, Ca. Anaplastico, Ca. Midollare, metastasi CHIRURGO Sul citologico è possibile ricercare la Calcitonina (in casi sospetti per Ca Midollari) o altri markers per lesioni follicolari. Il FNA è semplice, economico, sicuro, affidabile (accuratezza 90%), ma l accuratezza diagnostica dipende dall esperienza del prelevatore e del citopatologo (può al 50%); spesso il materiale prelevato è insufficiente per diagnosi e comunque informa su un singolo punto della lesione quindi sono possibili falsi negativi. Non discrimina fra Adenoma Follicolare e Carcinoma Follicolare per cui occorre esplorazione chirurgica in tutti i casi. Markers neoplastici: o Tireoglobulina ( ca. indifferenziati ) o TPA ( ca. anaplastici ) o Calcitonina ( ca. midollare) TC cervico-mediastinica Scintigrafia ossea - RX tubo digerente (dislocazioni esofago-tracheali) TERAPIA La terapia del gozzo in genere non esiste (nel 90-95% non si fa niente). Si può fare terapia con tiroxina: blocca l ipofisi TSH (viene a mancare stimolo che favorisce crescita della tiroide) In alcuni paesi si fa la terapia iodio-metabolica (non è cruenta ma è costosa). - La tiroidectomia totale, per via extracapsulare, assicura la massima

76 radicabilità nei ca. differenziati eventualmente associata a linfoadenectomia dei linfonodi latero-cervicali positivi (anche possono rimanere dei residui) - La ormonoterapia soppressiva dopo l intervento determina soppressione dell increzione di TSH (stimolo alla proliferazione); la L-tiroxina funge anche terapia sostitutiva - La terapia con radioiodio (131-I) permette di siderare il tessuto tiroideo residuo o patologico e in caso di metastasi - La radioterapia viene utilizzata nel ca. anaplastico e nel ca. midollare dopo ablazione chirurgica e nei casi avanzati Il fenomeno di Wolf-Chiakof è un fenomeno per il quale dopo somministrazione di I2 si ha un attivazione della captazione seguita da un blocco della tiroide, che poi riprende a funzionare: dunque con quantità di I2 sovrafisiologiche blocchiamo la tiroide, lo iodio emette raggi che creano danni. PROGNOSI Le forme differenziate sono relativamente benigne (mortalità<0,1%) La sopravvivenza, per ca. differenziati, è dell 87 % I carcinomi papilliferi hanno bassa mortalità ( 2,7 %) (prognosi migliore ) I ca. anaplastici sono altamente maligni: Sopravvivenza media 2-6 mesi Sopravvivenza a 3 anni: 4 % FOLLOW UP Verifica periodica dell efficacia soppressiva dell LT4 tramite dosaggio di TSH e TH. Verifica periodica dell assenza di tessuto tiroideo: dosaggio TIREOGLOBULINA (deve essere <1 mg/ml); se : metastasi?? Verifica dell assenza di metastasi (almeno una volta all anno): SCINTIGRAFIA TOTAL-BODY con 131 I (previa sospensione dell LT4 per circa 3 settimane onde indurre un incremento marcato del TSH!) FOLLOW-UP di Ca Midollare

77 PAPILLIFERO FOLLICOLAR ANAPLASTIC MIDOLLARE E O (5%) Prevalenza 15-20% 20% familiare: 50-70% 10% adulti e anziani giovani in MEN 2 giovani e adulti < 45 a. anziani >50 aa >40 a. A/B 80% donne 2-3:1 donne donne 2-3 : 1 sporadico>50 a. Fattori di Hashimoto, Graves Gozzo endemico irradiazione rischio irradiazione irradiazione irradiazione Crescita molto lenta lenta tumultuosa rapida Capsula no sì no no enorme sia locale scarsa, sia elevata, sia tiroidea (invasione marcata, sia intratiroidea tiroidea (in (spesso multifocale tiroide, cute, LINFO (spesso multifocale) sia genere nelle forme nervi, muscoli, INVASIVITA' metastasi precoci ma unifocale) sia a familiari) sia trachea, stabili per anni linfonodi linfonodi (metastasi esofago) sia (metastasi rare) precoci linfonodi regionali ANGIO INVASIVITA' CLINICA ECOGRAFIA SCINTIGRAFI A scarsa: meatsatasi ematogene scarse (polmone, ossa, cervello) scarsa colloide, ipercellularità spesso in Riassunti FNA GEM - Luca cordoni, Croci nuclei atipici. Varietà "Follicolare" discreta: metastasi ematogene relativamente precoci (polmoni, ossa, fegato) Esordio subdolo, spesso asintomatico con primo riscontro casuale con : nodo tiroideo duro, indolente, mobile (fisso solo in fase avanzate) possibili linfoadenopatie satelliti evidenti ancor prima del tumore primitivo solidi: iper/ipoecogeni;misti: anecogeni con gettone ipoecogeno; calcificazioni puntiformi a spruzzo (corpi psammomatosi: Ca. papillare) conservano qualche dipendenza da TSH; captano iodio ma meno del tessuto sano quindi appaiono come aree fredde scarsa colloide, ipercellularità spesso in gettoni; varietà "ossifila" (C.Hurtle). Varietà insulare enormi con metastasi precoci e disseminate Esordio tumultuoso con: massa irregolare, lignea, fissa; invasione dei linfonodi ma anche cute, disfonia, disfagia, dispnea, spesso emorragie acute solido iper/ipoecogeno indipendenti dal TSH; non capta iodio: area fredda 1) Cell. giganti, spesso polinucleate; 2) Cell. Piccole atipiche, fusate; 3) Cell. chiare "squamoidi" marcata: metastasi ematogene talvolta evidenti prima del primitivo (ossa, polmoni, fegato) Esordio subdolo (v.ca. differenziati) + sintomi da ormoni: calcitonina, serotonina (Sd. da carcinoide), PG, VIP (diarrea acquosa), ACTH (S. di Cushing); segni di MEN 2 A/B (feocromocitoma, iperparatiroidismo, neurinomi). Mutazioni di Ret solido iper/ipoecogeno indipendenti dal TSH; non capta iodio : area fredda 1) ipercellularità con cell. poligonali o fusate; 2) assenza di colloide, presenza di amiloide

78 MALATTIA DI ADDISON DEFINIZIONE EZIOLOGIA E una malattia insidiosa, solitamente progressiva, derivante dall'ipofunzione del corticosurrene; la descrizione originaria debolezza generale e debilitazione, spossatezza, ridotta funzione cardiaca, irritazione gastrica e una caratteristica modificazione del colore della cute riassume le principali caratteristiche cliniche della malattia. Nei casi avanzati la diagnosi è facile, nelle fasi precoci il riconoscimento può presentare difficoltà. Nella forma primitiva è dovuto nel 70% ad atrofia della corteccia surrenale,determinata da processi autoimmuni (in passato Tbc). Vi sono circa 6-10 casi/ abitanti. Colpisce soggetti tra i anni d età, perlopiù donne. Oggi è sempre più frequente la forma secondaria, a causa dell utilizzo del utilizzo terapeutico di steroidi. La malattia di Addison primitiva è il risultato di una progressiva distruzione del surrene, che deve coinvolgere più del 90% delle ghiandole prima che si manifestino segni e sintomi dell insuff. surrenalica, di origine autoimmune mediata da linfociti T citotossici. Sono presenti anche autoab diretti contro la 21-idrossilasi e l enzima di scissione della catena laterale del colesterolo; tuttavia il ruolo di questi Ab è sconosciuto. E stato riscontrato anche un aumento dell incidenza di tiroidite cronica linfocitaria, insufficienza ovarica prematura, diabete mellito tipo I e ipoipertiroidismo; la presenza di due o più di queste patologie endocrine di tipo autoimmune definisce la MENII, associata a mutazione nel cromosoma 6, oltre che alleli B8 e DR3. L associazione di ipoparatiroidismo, insufficienza surrenale e candidosi muco cutanea cronica costituisce la MEN I. Nei pz con AIDS dovrebbe essere tenuta in considerazione la possibilità di un insufficienza surrenalica. PATOGENESI Riduzione aldosterone Si ha aumento dell'escrezione di Na e diminuzione dell'escrezione di K, specialmente nelle urine, che sono isotoniche, ma anche nel sudore, nella saliva e nel tratto GI: ne risultano basse concentrazioni ematiche di Na e Cl e un'alta concentrazione sierica di K. L'incapacità di concentrare le urine, associata alle modificazioni dell'equilibrio elettrolitico, determina la comparsa di grave disidratazione, ipertonicità plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante, ipotensione e collasso circolatorio. Riduzione cortisolo Contribuisce all'ipotensione e causa alterazioni del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine, nonché un notevole aumento della sensibilità all'insulina e vengono sintetizzate quantità insufficienti di carboidrati a partire dalle proteine; ne risultano ipoglicemia e diminuzione

79 del glicogeno epatico. A causa della ridotta secrezione surrenalica diminuisce la resistenza alle infezioni, ai traumi e ad altri stress. L'astenia del muscolo cardiaco e la disidratazione determinano una riduzione della gittata cardiaca e può comparire insufficienza circolatoria. La riduzione dei livelli ematici di cortisolo comporta un aumento della produzione di ACTH ipofisario con iperpigmentazione della cute e delle mucose. CLINICA E caratterizzata da un insorgenza insidiosa con progressiva astenia, affaticabilità, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione ortostatica e pigmentazione (tonalità bronzea) solitamente aumentata sia nelle parti esposte sia in quelle non esposte del corpo. A seconda della durata e del grado di ipofunzione surrenale, le manifestazioni variano da un astenia cronica lieve a uno shock fulminante associato alla distruzione acuta delle ghiandole. Si può osservare una ridotta tolleranza alle basse temperature, associata a ipometabolismo. Possono presentarsi vertigini e attacchi sincopali. I pz hanno spesso una modificazione marcata della personalità, sottoforma di un eccessiva irritabilità e irrequitezza. Una caratteristica è il segno di Trousseau cioè uno spasmo muscolare del braccio con flessione del polso e irrigidimento delle dita a seguito di interruzione dell afflusso ematico all arto dovuto all alcalosi. La crisi surrenalica è caratterizzata da profonda astenia, forti dolori all'addome, ai lombi o alle gambe, collasso vascolare periferico e infine insufficienza renale acuta con iperazotemia. La temperatura corporea può essere al di sotto della norma, benché spesso si osservi grave ipertermia dovuta alle infezioni. La crisi nella maggior parte dei casi viene precipitata dalle infezioni acute (specialmente con setticemia), dai traumi, dagli interventi chirurgici e dalla perdita di Na per eccessiva sudorazione in presenza di elevate temperature ambientali. Esami di laboratorio Nelle prime fasi possono non essere dimostrabili anomalie negli esami di laboratorio, ma la riserva surrenale è diminuita (l escrezione basale di steroidi è normale, ma non si osserva aumento in risposta allo stress) L'insufficienza corticosurrenalica può essere diagnosticata dimostrando l'incapacità ad aumentare i livelli plasmatici di cortisolo dopo la somministrazione di ACTH. Negli stadi più avanzati della malattia si riscontrano alterazioni dei livelli sierici degli elettroliti con Na, K, HCO 3 e azoto ureico. I livelli plasmatici di renina e ACTH sono aumentati; quando l'insufficienza corticosurrenalica è provocata da un'inadeguata produzione di ACTH da parte della ghiandola ipofisaria, i livelli degli elettroliti sono generalmente nella norma. Vi sono anemia, neutropenia. L'ECG può mostrare la presenza di bassi voltaggi e dell'allungamento degli intervalli PR e QT.

80 DIAGNOSI TERAPIA La diagnosi di insufficienza surrenalica dovrebbe essere posta solo con il test di stimolazione con ACTH per valutare la capacità della riserva surrenale di produrre steroidi. Se la risposta è alterata, la d.d. tra iposurrenalismo primitivo e secondario può essere posta dosando sugli stessi campioni ematici i livelli di aldosterone. Nell iposurrenalismo secondario l aumento dell aldosterone sarà normale mentre i livelli di ACTH sono bassi o inappropriatamente normali. Nell iposurrenalismo primitivo i livelli di ACTH sono elevati, poiché viene meno il normale feedback negativo del cortisolo sulla funzione ipotalamicoipofisaria. In genere si ricorre al trattamento delle complicanze infettive, alla terapia sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcorticoidi e, se necessario, reidratazione e riequilibrio elettrolitico. Il riconoscimento dei pazienti con morbo di Addison non è difficile; tuttavia, un numero significativo di pazienti apparentemente sani con "ridotta riserva corticosurrenale" sviluppa un'insufficienza corticosurrenalica acuta in condizioni di stress: gli unici segni presenti possono essere lo shock e la febbre. Non bisogna attendere che la diagnosi sia certa prima di istituire il trattamento; è invece necessario somministrare idrocortisone. Il fabbisogno di sodio e di acqua può essere considerevolmente inferiore rispetto a quello dei pazienti con deficit totale.

81 IPERTENSIONE ENDOCRINA DEFINIZIONE L ipertensione interessa circa 1/3 della popolazione (ma solo il 30% di questi viene trattato) ed è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolari: porta a un maggiore rischio di IMA e ictus. In base all eziologia si riconoscono due forme di ipertensione: - primitiva: essenziale o idiopatica - secondaria: a eziologia nota Ipertensione arteriosa secondaria - Ipertensione nefrovascolare - Ipertensione nefroparenchimale - Ipertensione endocrina - Ipertensione neurogena - Ipertensione indotta da gravidanza - Ipertensione indotta da farmaci: soprattutto estroprogestinici - Ipertensione associate a OSAS: apnea di tipo ostruttivo nel sonno - Ipertensione dismetabolica? - S.metabolica, ipercolesterolemia EZIOLOGIA Ipertensione endocrina E una forma di ipertensione la cui eziologia e/o patogenesi è identificabile in una causa endocrina (ormonale) responsabile integralmente o in parte del quadro fisiopatologico e clinico. Le cause endocrine di ipertensione sono: - Ipertensione primitiva (essenziale) (?) - Mediata dal sistema renina-angiotensina 23. Renovascolare 24. Tumori secernenti renina 25. Malattie del parenchima renale (?) 26. Coartazione aortica 27. Farmacologica (EP, ecc.) - Mediata dai mineralcorticoidi Iperaldosteronismo primario Sindrome di Cushing: cortisolo ha anche attività mineralcorticoide Iperplasia surrenalica congenita Deficit di 11 -HSD - Esogena o Liquirizia, Glucocorticoidi, Mineralcorticoidi La liquirizia contiene una sostanza che compete a livello recettoriale con aldosterone. - Mediata dal volume o Ritenzione primaria di sodio (sindrome di Liddle/Gordon) o Acromegalia o Aumento del volume intravasale (policitemia) - Mediata dalle catecolamine Feocromocitoma e neuroblastoma Stress acuto (postoperatorio, ipoglicemia, abuso alcolico)

82 Malattie neurologiche (> p. intracranica, tetraplegia, porfiria) - Sostanze esogene Simpaticomimetici Inibitori delle MAO e cibi contenenti tiramine - Meccanismi vari: o Ipercalcemia (iperparatiroidismo, altri stati ipercalcemici) o Iper- Ipotiroidismo o Terapia con steroidi gonadici e ipertensione gestazionale PATOGENESI Iperaldosteronismo primario L aumento inappropriato dell aldosterone determina ritenzione sodica e ipervolemia. Si ha inoltre un aumento della portata cardiaca e una vasocostrizione con R periferiche che determinano un peggioramento della P arteriosa. L iperaldosteronismo primario è determinato da un assoluto o relativo della produzione di aldosterone con soppressione della sintesi e secrezione di renina. E una patologia abbastanza frequente. Gli iperaldosteronismi primitivi sono determinati da: - Adenoma surrenalico o Monolaterale o Atipico renino-sensibile bilaterale familiare (FH-II) - Iperaldosteronismo idiopatico micronodulare macronodulare - Iperplasia surrenalica primaria - Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (GRA) - Iperaldosteronismo familiare (FH-II) - Carcinoma: rarissimo - Tumore extrasurrenalico L adenoma surrenalico è in genere unilaterale, piccolo e si presenta con egual frequenza in entrambi i reni. E più frequente nelle donne rispetto agli uomini (2:1); si manifesta tra i 30 e 50 anni ed è presente in circa l 1% di pz ipertesi non selezionati. L iperaldosteronismo idiopatico è caratterizzato da un iperplasia nodulare corticale bilaterale a causa sconosciuta. Tali pz, a differenza di quelli con aldosteronoma, presentano più raramente ipopotassemia, hanno livelli più bassi di aldosterone. Iperaldosteronismo secondario Si indica una condizione in cui si ha un aumentata produzione di aldosterone in risposta all attivazione del sistema renina-angiotensina. Di solito si presenta in associazione con la fase accelerata dell ipertensione o in seguito a malattia edemigena preesistente. Durante la gravidanza invece costituisce una risposta fisiologica agli estrogeni che determinano un aumento dei livelli circolanti del substrato della

83 renina e dell attività della renina plasmatica. Negli stati ipertensivi può essere dovuto a una iperproduzione di renina primitiva (rari tumori) o secondaria alla riduzione del flusso ematico renale o della P di perfusione (stenosi di una o entrambe le arterie renali) o conseguente a una nefrosclerosi arteriolare grave (ipertensione maligna) o a una importante vasocostrizione renale (fase accelerata dell ipertensione). L iperaldosteronismo secondario è caratterizzato da alcalosi ipokalemica, modesto o marcato aumento dell attività reninica plasmatica e aumento più o meno marcato dei livelli di aldosterone. E presente anche in numerose situazioni di edema determinato, ad es., da cirrosi o da sindrome nefrosica. Nell insufficienza cardiaca congestizia l aumento della secrezione di aldosterone è variabile e dipende dalla gravità dello scompenso; in queste situazioni lo stimolo sembra essere l ipovolemia arteriosa. CLINICA La continua ipersecrezione di aldosterone aumenta lo scambio a livello del tubulo renale distale tra gli ioni K + e H + secreti e il Na + intratubulare, determinando una progressiva deplezione di potassio dall organismo e sviluppo di ipokalemia. Il segno principale è però sicuramente l ipertensione. La deplezione di potassio può essere responsabile di debolezza e affaticamento muscolare. L ipertensione è almeno in parte responsabile dei segni elettrocardiografici di ipertrofia ventr sx. Se è presente deplezione di K + possono esservi segni ECG caratteristici quali onda U prominente e aritmie. Non vi è edema in seguito al fenomeno di fuga dalle conseguenze della ritenzione di sodio dovuta ai mineralcorticoidi. N.B. La sintomatologia è rappresentata dall ipertensione; l ipokalemia può anche non esservi. DIAGNOSI I criteri per la diagnosi di iperaldosteronismo primario sono:

84 o ipertensione (spt diastolica) non associata a edema o iposecrezione di renina che non in modo adeguato in seguito a deplezione del volume circolante o ipersecrezione di aldosterone che non si riduce in risposta all espansione del volume circolante Tuttavia la valutazione dell attività reninica plasmatica è scarsamente utile per distinguere i pz con iperald primitivo da quelli con altre cause di ipertensione (manca di specificità). Invece il rapporto tra aldosterone plasmatico/attività reninica è un test di screening utilissimo; un rapporto aumentato (>40) è suggestivo di una secrezione autonoma di aldosterone. Per porre la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo è necessario dimostrare la non sopprimibilità dell aldosterone (dopo carico orale di sodio). A questo punto si procede alla localizzazione dell adenoma aldosteronesecernente con la TC; se è negativa si procede alla cateterizzazione venosa trans femorale bilaterale con prelievi dalla surrenale dx e sx al fine di dimostrare un aumento di 2-3 volte dell aldosterone dal lato affetto (se iperplasia nodulare bilaterale manca la laterizzazione). Attività Reninica Plasmatica(PRA)/Aldosterone Plasmatico (paldo) Come detto in precedenza è un test fondamentale per la diagnosi di iperaldosteronismo e la d.d. - PRA paldo (ARR =10) Ricercare le cause di Iperaldosteronismo secondario: Ipert. reno-vascolare Uso di diuretici Tumore secernente renina Ipertensione maligna Coartazione dell aorta - PRA paldo (ARR>40) Indagare eventuale Iperaldosteronismo Primitivo: o Carico salino o Test al Captopril o al Losartan o Test posturale - PRA paldo Indagare per: o Iperplasia surr. congenita Mutazioni recett. attivanti Mineralcorticoidi o Mineralcorticoidi esogeni Alterato metabolismo aldosterone o Tumore producente DOC Sindrome di Liddle o Sindrome di Cushing o Deficit 11-ß-HSD2 Criteri utilizzabili per la misurazione del rapporto aldosterone (ng/dl)/renina (ng/ml/h) (A/R): - Va eseguito il mattino, in posizione seduta, dopo almeno 30 min di quiete e da ripetersi 2 volte in casi di positività; - Va eseguito dopo adeguata sospensione dell eventuale terapia ipotensiva già instaurata (almeno 3 settimane per antialdosteronici e diuretici) - E necessario provvedere un sufficiente apporto dietetico di sodio (4-6 gr/die per 5 giorni) - Deve essere corretta eventuale ipokaliemia, se presente.

85 Possibili interferenze - Dieta o Iposodica probabili falsi negativi o Eccesso di sale possibili falsi positivi - Farmaci o ß-bloccanti possibili falsi positivi o Calcio-antagonisti possibili falsi negativi o ACE-inibitori falsi negativi (improbabili) o sartanici possibili falsi negativi o Antialdosteronici probabili falsi negativi o diuretici possibili falsi negativi o -bloccanti non effetti o vasodilatatori non effetti Test di soppressione - Test di infusione di salina 0.9% - Test captopril - Test della postura N.B. La mancata soppressine dell aldosterone è indicativa di una produzione autonoma in eccesso Diagnosi differenziale La valutazione dell attività reninica plasmatica è utile per distinguere iperaldosteronismo primario e secondario; nel primo caso si hanno livelli di renina soppressi, nel secondario i livelli di renina sono. Importante è poi distinguere tra adenoma e iperplasia nodulare bilaterale (importante soprattutto dal punto di vista terapeutico i pz con iperplasia non traggono benificio da surrectomia bilaterale). La diagnosi viene posta essenzialmente su rilievi radiografici e cateterizzazione. Diagnosi classica di IAP - Forme sporadiche vs forme genetiche: (IA sopprimibile con GC (gene ibrido CYP11B1(11 -idrossilasi) /CYP11B2 (aldosterone-sintetasi) - DD ipertensione con bassi livelli di K: con bassa renina (IAP, iatrogene, pseudo-ia) con alta renina (reno-vascolare, feo, tumori sec. renina) Bassi livelli di K Aumento aldosterone (sangue/urine) Bassa PRA (esclusione di altre cause ) Clinica: asintomatica vs sintomatica (sintomi dovuti all ipokaliemia: astenia, nicturia, febbricola, poliuria, parestesie, sete, alcalosi metabolica, tachiaritmie, paralisi flaccida, ecc.) Come e dove sospettare la diagnosi La diagnosi è in genere effettuata o su rilievi di masse incidentali alla TC o in studi medici, centri dell ipertensione in seguito a esami più approfonditi su pz ipertesi. La prevalenza nell ambito TC/RM addome è del 3-4%

86 Il riscontro occasionale autoptico è variabile dal 2,4% al 10% Vi sono inoltre marcate differenze di prevalenza in relazione alla diversa popolazione selezionata (fino al 4,4% dei casi in pazienti neoplastici) La prevalenza è maggiore nel sesso femminile mentre l incidenza è in aumento all aumentare dell età: picco intorno alla sesta-settima decade di vita La sede più frequentemente interessata è il surrene destro. Le cause di masse surrenaliche alla TC sono varie; la maggioranza sono adenomi, ma si riscontrano anche carcinomi, cisti, metastasi e il mielolipoma, cioè un surrene infarcito di grasso. C è dunque una grande poliedricità di masse. Qual è il paziente tipo per porre il sospetto diagnostico? - Ogni paziente con ipertensione di prima diagnosi - Pz in trattamento resistenti alla terapia - Pz in giovane età - Pz con massa incidentale surrenalica di ndd ed ipertensione TERAPIA Nell adenoma surrenalico la terapia è - Chirurgica o Laparoscopica o laparotomica Nell iperaldosteronismo idiopatico la terapia è: - Medica Antialdosteronici (spironolattone)

87 Altre patologie surrenaliche SINDROME ADRENO-GENITALE DEFINIZIONE E CARATTERI GENERALI CLINICA E DIAGNOSI TERAPIA Consiste nella modificazione istologica risultante dalla aumentata increzione cronica di ACTH e nelle alterazioni sistemiche dovute al deficit di produzione di cortisolo. L'incremento di ACTH è causato da livelli bassi di cortisolo, la cui sintesi è compromessa dall'assenza o dalla riduzione di uno dei cinque enzimi necessari per la sua produzione dal colesterolo. Nelle forme più comuni di iperplasia surrenalica congenita (o sindrome adreno-genitale, SAG), i precursori prossimali al blocco enzimatico si accumulano e sono convogliati verso la sintesi di androgeni surrenalici. Quando il blocco enzimatico causa accumulo di androgeni, il disturbo che ne consegue è una forma virilizzante di SAG, causando gradi differenti di virilizzazione di un feto femmina affetto. Se il blocco enzimatico compromette la sintesi di androgeni, si ha una forma ipovirilizzante, per la virilizzazione inadeguata di un feto maschio affetto. Il lattante affetto si può presentare con ambiguità dei genitali esterni; è necessario il test di stimolazione con ACTH per distinguere le varie cause di SAG. In alcuni dei deficit enzimatici meno gravi la virilizzazione può non diventare evidente che nella tarda infanzia, nell'adolescenza o durante l'età adulta. I sintomi possono comprendere ingrossamento del pene o del clitoride, irsutismo, seborrea, abbassamento del tono della voce, accelerazione dell'accrescimento con chiusura precoce delle epifisi che comporta bassa statura, aumento delle masse muscolari, calvizie in sede temporale, amenorrea e oligomenorrea durante l'età adulta. Somministrazione sostitutiva di glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o prednisone) e, quando necessario, con il ripristino della omeostasi normale di sodio e potassio con i mineralcorticoidi. L'ipertrattamento con glucocorticoidi determina la malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell'infanzia con obesità, crescita ridotta e ritardo dell'età ossea. L'ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si manifesta nell'infanzia con virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma e infine interruzione precoce dell'accrescimento con bassa statura finale. FEOCROMOCITOMA DEFINIZIONE È il tumore del 10%: 10% bilaterale, 10% extra-surrenalico, 10% pediatrico, 10% maligno. C è familiarità ed associazione con neurofibromatosi, displasia dell arteria renale, sindrome di Von Hippel/Lindau e con le MEN (MEN 2, o sindrome di

88 Sipple: ca. midollare della tiroide + feocromocitoma spesso bilaterale + 50% iperplasia paratiroidea). Colpisce con frequenza maggiore i maschi nella età preadolescenziale, le femmine nella età adulta, prevalentemente attorno ai anni. CLINICA Tachicardia, la sudorazione, l'ipotensione posturale, la tachipnea, le vampate, la cute fredda e sudaticcia, la cefalea intensa, l'angina, le palpitazioni, la nausea, il vomito, le epigastralgie, i disturbi visivi, la dispnea, le parestesie, la stipsi e un senso di morte imminente. Gli attacchi parossistici possono essere scatenati dalla palpazione del tumore, dai cambiamenti di posizione, dalla compressione o dal massaggio addominale, dall'induzione di un'anestesia, dai traumi emotivi, dai b-bloccanti e dalla minzione se il tumore è localizzato a livello vescicale. DIAGNOSI Valutazione dei prodotti metabolici urinari dell'adrenalina e della noradrenalina, l'acido vanilmandelico (VanillylMandelic Acid, VMA) e l'acido omovanillico (HomoVanillic Acid, HVA). o Test di soppressione: test alla clonidina: in caso di valori borderline dei componenti urinari, si esegue il dosaggio delle catecolamine plasmatiche dopo la soppressione della risposta simpatica con clonidina; test alla fentolamina: in corso di crisi ipertensiva da feocromocitoma, dopo una dose test di 0,5 mg, la somministrazione di 5 mg di fentolamina (α-bloccante) determina entro 2 minuti un abbassamento della pressione arteriosa di circa 30 mmhg persistente per 15 minuti; o Test di stimolazione. I test di provocazione sono potenzialmente pericolosi e trovano rara indicazione: test al glucagone. TERAPIA chirurgica. Tradizionale: o anteriore sottocostale transperitoneale per bilateralità o incerta identificazione preoperatoria della sede della lesione, o grandi dimensioni del tumore o eventuali infiltrazioni. o laterale lombotomica o posteriore extraperitoneali per tumori di piccole dimensioni (3 cm), o toracica transdiaframmatica oppure toraco-addominale transperitoneale e transpleurica. Laparoscopica: indicazioni: feocromocitomi non voluminosi, senza segni di infiltrazione delle strutture circostanti. CARCINOMA SURRENALICO CARATTERI GENERALI Rara neoplasia che compare tra IV-VI decade; sono più frequenti forme funzionanti (70%) nelle donne e non funzionanti negli uomini. Sintomi: astenia, dolori addominali (e sindromi collegate alla produzione di ormoni) Diagnosi: metaboliti urinari Eco, Scintigrafia, TAC, RMN Terapia chirurgica (talvolta bilaterali). Sopravvivenza dipendente dallo stadio: dal 60% a meno del 10%

89 Metastasi: fegato, rene, polmoni, ossa INCIDENTALOMA SURRENALICO CARATTERI GENERALI Si intende una massa riscontrata occasionalmente nel corso di un analisi per immagini (TC o altro) eseguita per altri motivi; l incidenza varia tra 1 e 5% di tutte le TC addominali. > del 30% in corso di autopsia in pazienti asintomatici. Sono più frequenti con il progredire dell età, con un picco massimo tra i 50 e i 70 anni: più colpiti sono il sesso femminile (58%) e il lato destro. Nel 10% dei casi le lesioni sono bilaterali. Il diametro della massa può variare da 0,5 a 25 cm e oltre; in media è di circa 3 cm. o 52% dei casi si tratta di adenomi (dimensioni medie 3,5 cm) o 12% di carcinomi cortico-surrenalici (Femmine - 90%; dimensioni medie 7,5 cm) o 11% di feocromocitomi. In pazienti che hanno presentato un tumore maligno primitivo in altra sede (polmone, mammella, rene, melanoma, linfoma), la probabilità che l incidentaloma sia una metastasi è piuttosto elevata (fino al 70%). In questo caso le dimensioni sono di solito intermedie tra carcinomi e adenomi. Più del 70% degli incidentalomi surrenalici non è secernente. Cortisolo. Alcuni pazienti con adenoma possono presentare modesti segni di ipercortisolismo, espressione di una condizione subclinica di sindrome di Cushing. 17α-idrossiprogesterone. Una alterazione endocrina frequente (17-71%) è la esagerata produzione di 17α-idrossiprogesterone in risposta al test di stimolazione con ACTH. Aldosterone. In circa il 30% dei casi il tasso plasmatico di aldosterone è normale.nel 60% dei pazienti si osserva una modesta ipopotassiemia. Catecolamine. La maggior parte dei feocromocitomi (76%) non viene diagnosticata fin dopo la morte. In tutti i casi di incidentaloma si impone uno studio ormonale specifico, valutando almeno la escrezione urinaria nelle 24 ore delle catecolamine e dell acido vanilmandelico Diagnosi TC e RMN: Solo nel 60-70% dei casi riescono ad evidenziare i segni della aggressività della massa neoplastica (irregolarità dei margini, struttura disomogenea,enhancement marcato dopo contrasto), mentre la diagnosi di benignità è certa in caso di cisti, ematomi, feocromocitomi, mielolipoma. La scintigrafia surrenalica con radiocolesterolo permette di localizzare la ghiandola e di studiarne la funzionalità. Difetti di captazione sono segno di malignità. La evidenziazione di un solo surrene è suggestivo per adenoma. Una tecnica molto promettente è la PET con 18F-fluorodeossiglucosio.

90 IPOGONADISMO MASCHILE DEFINIZIONE EZIOLOGIA CLINICA L'ipogonadismo viene definito come una riduzione della secrezione ormonale di testosterone che si abbassa a livello sierico sotto i 3 ng/ml. Può essere distinto in: o Primario: derivato da problemi testicolari sia congeniti che acquisiti o Secondario: derivato da una disfunzione dell'asse ipotalamo-ipofisi o Da resistenza agli androgeni o L'ipogonadismo primitivo è una forma che deriva da cause o Congenite: o Sindrome di Klinefelter: problema spesso misconosciuto e non del tutto infrequente, si presenta un maschio con cariotipo 47 XXY con manifestazioni di infertilità, ginecomastia, ipotrofia testicolare e aumento di LH per compensazione della patologia che causa anomalie strutturali dei testicoli che non permettono una spermatogenesi adeguata. o Ermafroditismo vero o Pseudoermafroditismo: gonadi di struttura testicolare ma fenotipo esterno femminile a seguito di deficit secretorio del testicolo nella fase di differenziamento, riduzione della 5alfa- R o resistenza al testosterone. o Criptorchidismo o Acquisite: o Post-orchite o Post-traumatico o Iatrogeno o Senile o L'ipogonadismo secondario o ipogonadotropo deriva da un deficit di produzione di LH da parte dell'ipofisi o anche di GnRH da parte dell'ipotalamo per cause: o Idiopatiche o Masse ipofisarie o Prolattinoma o Emocromatosi o Panipopituitarismo o L'ipogonadismo da resistenza al testosterone deriva da una resistenza degli organi periferici all'azione del testosterone ed è quindi come se non ci fosse benchè i suoi valori siano alti. o Aspetto aunucoide, osteopenia, osteoporosi o Riduzione della massa muscolare o Infertilità, ipoevolutismo sessuale, riduzione della potenza sessuale e della libido o Riduzione del tono della voce o Riduzione della distribuzione pilifera o Cute pallida, atrofica e rughe periorali e periorbitali o Obesità o Ginecomastia

91 Le cause dell'infertilità sono diverse: Endocrine: alterazioni ipotalamo-ipofisarie, alterazioni testicolari, iperplasia surrenalica congenita, ipo/iper tiroidismo, ipo/iper corticosurrenalismo. Alterazioni testicolari: aplasia, varicocele, criptorchidismo, farmaci, infezioni, disordini autoimmuni. Malattie sistemiche: cirrosi epatica, obesità, emocromatosi, diabete, stress cronico, stato febbrile acuto. Alterazioni ostruttive I meccanismi con cui si stabilisce l'infertilità sono: o Riduzione degli spermatozoi e della loro efficacia o Impotenza: la disfunzione erettile è anch'essa correlata alla riduzione del testosterone, oltre a numerose altre cause di origine psicologica, neurologica, vascolare, farmacologica e per malattie sistemiche. DIAGNOSI TERAPIA o Anamnesi o Esame obiettivo: valutazione dei genitali e della distribuzione del grasso e dei peli. o Esami di laboratorio: sono fondamentali per far diagnosi di ipogonadismo in quanto rilevamenti di T sotto i 3ng/mL sono diagnostici per ipogonadismo. In più è importante a volte valutare la quota libera e la quota legata per evidenziare un problema di legame alla SHBG. Altra indagine essenziale è il rilevamento dell'lh ed FSH. Se questi sono alti siamo di fronte ad un ipogonadismo primitivo, se sono bassi ad un ipogonadismo ipogonadotropo e se sono normali o ridotti con livelli elevati di T può essere una forma di resistenza al testosterone nel caso si abbia una sintomatologia congrua. Essenziale è la terapia sostitutiva per ripristinare la funzione ormonale. Tuttavia il testosterone non può essere somministrato direttamente nel circolo né per via orale in quanto viene degradato subito dal fegato e quindi necessita di una trasformazione chimica oppure di una variazione della modalità di somministrazione. 17-beta-idrossilati: Testosterone propionato (ma non ottimale perchè causa ampie fluttuazioni circadiane del T) intramuscolo Testosterone enantato intramuscolo Testosterone undecanoato orale (ampie fluttuazioni) Mix di esteri Possono essere somministrati anche per via transdermica attraverso adeguati cerotti, e in tal caso è possibile dare anche testosterone diretto visto che l'entrata dell'ormone in circolo senza il passaggio diretto epatico determina un'azione più efficace. L'unico effetto collaterale è che si può verificare un'infiammazione locale e inoltre ha un costo elevato. 17-alfa-alchilati: oggi non più utilizzati a causa di una notevole ed evidenziata epatotossicità. Chiaramente la terapia varia nelle diverse situazioni in quanto nel caso di un deficit secondario si interverrà con somministrazione di gonadotropine per

92 ripristinare la fertilità, oppure nel caso di una massa ipofisaria si deve togliere chirurgicamente. In certi casi si può anche provvedere ad una fecondazione assistita.

93 Iperandrogenismo femminile DEFINIZIONE EZIOLOGIA Gli stati iperandrogenici femminili sono condizioni patologiche secondarie ad un eccessiva produzione e/o azione degli androgeni, caratterizzati spesso da quadri clinici paradigmatici comuni ma con differenti aspetti eziopatogenetici. Le cause principali sono: o un eccessiva produzione di androgeni da parte dell ovaio, o un eccessiva produzione di androgeni da parte del surrene, o alterazioni dell azione periferica (recettoriale) degli androgeni, o assunzione di farmaci ad attività androgenica Cause di iperandrogenismo femminile - Ovariche Sindrome dell ovaio policistico, ipertecosi, tumori androgeno-secernenti - Surrenaliche Deficit della steroidogenesi (iperplasie surrenali congenite): deficit 21-idrossilasi deficit 11b-idrossilasi deficit 3b-idrossisteridodeidrogenasi Tumori androgeni-secernenti (adenomi, carcinomi), sd di Cushing, sd da resistenza al cortisolo. - Idiopatiche/periferiche: Irsutismo idiopatico, eccesso dell attività della 5a-reduttasi, polimorfismi del recettore degli androgeni, difetti dell SHBG - Altre endocrinopatie Iperprolattinemia, acromegalia, ipotiroidismo - Iatrogeniche Ormonali: corticosteroidi di sintesi, androgeni, progestinici Non ormonali: danazolo, fenitoina, difenilidantoina, ciclosporina, diazossido, minoxidil, esaclorofene, idralazina,metroimidazolo, isoniazide, acido valproico. SINDROME DELL'OVAIO POLICISTICO (PCOS) DEFINIZIONE E CARATTERI GENERALI La PCOS è la più comune patologia iperandrogenica femminile, che interessa, nelle sua molteplici forme fenotipiche, il 6-7 % della donne in età fertile. La definizione attuale della PCOS non differisce molto dalla descrizione originaria di L. Stein e M. Leventhal nel 1935 (i due ricercatori descrissero infatti una donna grassa, con la barba, con irregolarità mestruali e con ovaie aumentate con cisti pericapsulari) I criteri definiti nel 1999 prevedevano tre fattori: 1. Anovulazione cronica 2. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico 3. Esclusione di altre patologie (CAH, tumori, Cushing, farmaci) I criteri più recenti, attualmente utilizzati ed abbastanza condivisi, sono quelli definiti da una conferenza di consenso tenutasi a Rotterdam nel 2003 (e che riprendono sostanzialmente quelli del 1999).

94 Una volta escluse tutte le altri possibili patologie iperandrogeniche (condizione pregiudiziale) quali la sindrome di Cushing, i tumori ovarici o surrenalici androgeno-secernenti, le iperplasie surrenaliche congenite classiche e non classiche, le iperprolattinemie, l assunzione di steroidi androgenici, la diagnosi può essere posta in presenza di almeno due dei seguenti criteri: 1. iperandrogenismo (definito in base alle manifestazioni cliniche soprattutto l irsutismo- e/o al riscontro di elevati livelli di androgeni circolanti, in particolare il testosterone); 2. oligo-amenorrea, con oligo-anovulazione cronica 3. aspetto morfologico dell ovaio all esame ultrasonografico L iperandrogenismo rappresenta senza dubbio l elemento clinico fondamentale della diagnosi, anche se in alcuni casi non sembrano essere evidenti manifestazioni cliniche correlate e le indagini di laboratorio sono apparentemente normali. La PCOS spesso si aggrega ad una serie di alterazioni metaboliche che assumono una specifica rilevanza clinica con il passare degli anni e, al tempo stesso, giocano un importante ruolo fisiopatologico nel determinismo dell iperandrogenismo e dei disordini mestruali ed ovulatori. Esse includono il sovrappeso e l obesità, la resistenza insulinica, il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica ed i fattori di rischio cardiovascolare. Il sovrappeso e l obesità interessano il 30-70% delle donne affette, con frequenza variabile a seconda delle caratteristiche etniche e dei fattori socio-ambientali delle diverse aree geografiche; in circa il 50-70% dei casi, il fenotipo è di tipo addominale o androide. La resistenza insulinica, dalle forme più lievi a quelle più severe, è estremamente comune ed interessa quasi tutte le donne con sovrappeso o obesità e probabilmente più del 50% di quelle con peso normale. L incidenza del diabete di tipo 2 è significativamente maggiore che nella popolazione generale di riferimento e spesso tende a manifestarsi più precocemente, anche in età adolescenziale o giovanile. In Italia e presumibilmente in Europa, così come in alcuni paesi asiatici di cui sono disponibile studi, l incidenza è comunque inferiore rispetto al Nord America. Nonostante l assenza di sicure evidenze di una maggiore incidenza di patologie cardiovascolari, le donne con PCOS sono caratterizzate da un rischio cardiovascolare significativamente elevato. La prevalenza della sindrome metabolica, così come quella di altri fattori di rischio (basso grado di infiammazione sistemica, ecc.) è infatti maggiore della popolazione di riferimento. Con il passare degli anni, soprattutto dopo la fine dell età fertile, gli aspetti dismetabolici e di rischio cardiovascolare assumono una rilevanza clinica dominante, sia dal punto di vista clinico e terapeutico-preventivo anche se non esistono ancora chiari criteri classificativi né specifiche linee guida per la diagnosi con PCOS in post-menopausa. EZIOLOGIA E PATOGENESI Ruolo dell insulina L insulina gioca un ruolo molto importante nell iperadrogenismo. Agisce sull ovaio determinando una stimolazione diretta della secrezione di androgeni (ha effetto stimolante sull enzima P450c17α) e incrementando il numero di rec per LH sull ovaio. A livello ipofisario aumenta la sensibilità delle cellule LH-secernenti a GnRH. Determina inoltre una riduzione dei livelli di SHBG (la proteina che lega il testosterone) e della proteina che lega IGF. A livello metabolico determina una diminuzione della clearance di androgeni, una diminuzione dell attività aromatasica, un incremento dell attività della 5α-reduttasi. Ciò dimostra come l insulina giochi un ruolo fondamentale nella fisiopatologia

95 dell iperandrogenenemia nelle donne con PCOS. L insulina si comporta infatti come un ormone gonadotropo: agisce in sinergia con LH per aumentare la produzione di ormoni. Ruolo dell obesità La prevalenza è del 30-70% (incluse le donne in sovrappeso). L obesità è prevalentemente di tipo centrale (tipicamente maschile) che rappresenta un marker di obesità di tipo viscerale (sono fattori tipici della sd metabolica). L obesità è legata a: - modificazioni del fenotipo - aumento della produzione di androgeni - aumento della secrezione di gonadotropine - insulinoresistenza - riduzione del GH - sd metabolica - diabete mellito tipo II Ruolo dell insulino-resistenza L insulino-resistenza è caratterizzata da aumentati livelli di insulina (in quanto il sistema cerca di vincere la R) e di glucosio (in quanto non può essere captato). E un fenomeno tipico del diabete tipo II ma si è visto come la sua prevalenza sia alta anche nel PCOS. PCOS è una sindrome che racchiude e disordini metabolici, l eccesso di androgeni e l insulino-resistenza sono caratteristiche intrinseche che sono interconnesse in una relazione bidirezionale. Sia l eccesso di androgeni che l insulino reistenza sono inoltre aggravate dall infiammazione, eccessivi livelli di FFAe adiposità viscerale.

96 I marker clinici della resistenza insulinica sono: - Obesità addominale - Acanthosis nigricans - sindrome metabolica Sindrome Metabolica - Obesità addominale (waist circumference): o uomini > 102 cm o donne > 88 cm - Trigliceridi ( 150 mg/dl) - colesterolo-hdl o uomini < 40 mg/dl o donne < 50 mg/dl) - Pressione arteriosa ( 139/ 85 mm Hg) - Glicemia ( 110 mg/dl) Le donne con ovaio policistico tendono ad avere una prevalenza di quasi il 20% di diabete mellito con un incidenza del 14%. Il diabete nelle donne con PCOS insorge inoltre molto più precocemente. Aspetti fisiopatologici L eziopatogenesi della PCOS è complessa. In risposta alla stimolazione dell LH, secreto in misura maggiore sotto lo stimolo di fattori ipotalamici, la steroidogenesi delle cellule tecali è aumentata; la biosintesi degli androgeni è mediata dal citocromo P450c17, un enzima con attività 17aidrossilasi e 17,20-liasi, entrambi necessari per la formazione dell androstenedione il quale, tramite l enzima 17b-idrossisteroidodeidrogenasi, dà origine al testosterone. A loro volta, sia l androstenedione che il testosterone subiscono un processo di aromatizzazione (tramite il citocromo P-450arom) che porta alla formazione, rispettivamente, di estrone ed estradiolo. Nelle donne con PCOS l efficienza delle cellule tecali nel produrre testosterone è aumentata. L LH regola la funzione steroidogenetica tecale, mentre l FSH stimola l attività aromatasica delle cellule della granulosa, determinando in tal modo il pool degli estrogeni intraovarici. Nella PCOS la frequenza dei picchi di secrezione pulsatile dell LH è significativamente aumentata (a causa di un difetto intrinseco ipotalamico o di un difettoso controllo retroattivo da parte del progesterone, i cui livelli sono stabilmente ridotti dalla carenza di episodi ovulatori), il che determina una maggiore disponibilità di LH secreto dall ipofisi, a sfavore dell FSH, favorendo quindi un aumentata attività steroidogenetica a favore degli androgeni. Un ruolo importante nella regolazione della funzione ovarica e nella patogenesi dell iperandrogenemia è rappresentato dall insulina ed, in genere, dai fattori di crescita insulino-simili (IG-FI ed IGF-II). L insulina espleta un azione sinergica con l LH sulla steroidogenesi tecale. Inoltre, l insulina inibisce la produzione epatica di sex hormone-binding globulin

97 (SHBG), la principale proteina di trasporto del testosterone nel sangue, la cui concentrazione ematica diminuisce, con conseguente aumento della frazione libera biodisponibile. Poiché la maggior parte delle donne con PCOS presenta una resistenza insulinica e livelli di insulina circolante elevati, la concentrazione del testosterone libero biodisponibile tende di conseguenza ad aumentare, spesso oltre il limite fisiologico. E probabile che fattori genetici siano coinvolti, anche se a tutt oggi nessun gene e gruppo di geni ha dimostrato una sicura associazione eziologia (comunque, il fenotipo della PCOS tende ad aggregarsi nella stessa famiglia) Esistono presumibilmente anche fattori etnici ed ambientali coinvolti nel determinismo della sindrome. L obesità, come visto in precedenza, ha un effetto fisiopatologico molto rilevante, in quanto favorisce l aumentata produzione di androgeni nei tessuti periferici, la riduzione dell SHBG ed ad un aumento dell insulinemia. MORFOLOGIA CLINICA Le caratteristiche anatomo-patologiche delle ovaie nella PCOS sono state oggetto di studi nel passato, mentre negli ultimi 30 anni gli studi disponibili si riferisco ad esami di frustoli bioptici. Le caratteristiche fondamentali sono: - dimensioni delle gonadi aumentate; - presenza di numerosi follicoli primordiali e atresici; - aumento della tunica, soprattutto nella sua componente collagene; - aumento dello spessore della corticale e della parte stromale, sia subcorticale che midollare (a causa dell iperplasia e della regressione stromale dei follicoli); - aumento delle cellule ilari. I segni ed i sintomi dell iperandrogenismo sono spesso variabili ed insorgono per lo più durante l adolescenza; essi includono l irsutismo e l acne e, meno frequentemente, una cute seborroica e un alopecia androgenetica femminile. Pur essendo un metodo soggettivo, l utilizzazione delle scale di Ferriman e Gallway può rappresentare uno strumento molto utile. In alcuni casi l irsutismo compare precocemente, durante l età infantile, e può associarsi ad adrenarca e pubarca precoce mentre l acne compare tipicamente durante l adolescenza. L alopecia è meno comune, e può avere sia un insorgenza variabile. Entrambe possono anch esse essere graduate con opportune scale di valutazione standardizzate. Raramente possono essere presenti segni di virilizzazione. E ancora discutibile se la distribuzione addominale del tessuto adiposo possa essere interamente imputata all eccesso di androgeni. Le irregolarità mestruali più comuni sono l oligomenorrea lieve moderata e l amenorrea (assenza di cicli mestruali per almeno 6 mesi), ma in alcuni casi i cicli possono essere del tutto normali. Anche se l ovulazione può essere occasionalmente presente, nella maggior parte dei casi i cicli sono cronicamente anovulatori il che determina uno stato di infertilità (cd anovulatoria). Nel periodo post-adolescenziale questo può creare problemi di diagnosi differenziale, poiché per alcuni anni dopo il menarca molte ragazze normali possono avere fisiologicamente cicli anovulatori, L approccio clinico alla paziente con PCOS dipende da numerosi fattori quali l età, le manifestazioni dominanti, la percezione soggettiva delle pazienti, infine il tipo di medico che esse consultano. Gli aspetti dermatologici, quali l acne, l irsutismo e l alopecia, unitamente ai disordini mestruali, sono i problemi principali delle ragazze in età adolescenziale e nelle giovane età, mentre l infertilità interessa soprattutto le donne in età matura.

98 Il sovrappeso e l obesità, unitamente allo specifico fenotipo distrettuale (androide o ginoide), vanno sempre valutati, così come la presenza di acanthosis nigricans (nel collo, nelle ascelle e nelle pieghe cutanee, ecc.), un sensibile marcatore di resistenza insulinica moderata-severa. Non infrequentemente, la PCOS si associa ad una lipodistrofia, parziale o generalizzata. Data la possibile incidenza della PCOS nella stessa famiglia, sia la familiarità per l irsutismo ed i disordini mestruali, sia quella per il diabete di tipo 2, l obesità e le malattie cardiovascolari, andrebbero sempre ricercate. Vanno valutate anche possibili alterazioni della struttura del sonno (russio e ipo/apnee) e sonnolenza, data la non infrequente associazione con la sindrome delle apnee ostruttive, soprattutto in presenza di eccesso ponderale. Inoltre, le abitudini alimentari, gli eventuali disordini del comportamento alimentare ed alcuni tratti psicopatologici strettamente correlati alla PCOS debbono sempre essere esaminati (eventualmente mediante opportuni questionari). DIAGNOSI E opportuno ricordare che la quantità di androgeni circolanti nel sangue è l espressione della loro produzione a livello ghiandolare e tissutale, nonché della loro clearance metabolica e del complesso processo di interconversione a livello di vari tessuti, quali il fegato e l adipe; il contributo percentuale ovarico, surrenalico e periferico al tasso di produzione giornaliero dei principali androgeni circolanti e, di conseguenza, alle loro concentrazioni ematiche è variabile. Il DHEAS è, per l 85-90%, di origine surrenalica e per il 10-15% di origine periferica; il testosterone per il 30% è di origine ovarica, per il 25% di origine surrenalica e per il resto di origine periferica; l androstenedione, almeno nella fase follicolare del ciclo mestruale, è per 55% di origine surrenalica e per il 45% di origine ovarica (la % ovarica aumenta notevolmente nella fase luteinica). E sempre opportuno misurare nel sangue i principali androgeni (testosterone, androstenedione, deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), 17-idrossiprogesterone), della gonadotropine, dell SHBG. In molti casi, la determinazione della frazione libera del testosterone sembra essere più utile della determinazione del testosterone totale, soprattutto nei casi di iperandrogenemia lieve-moderata. In presenza di PCOS, i valori del testosterone basale (valutato durante la fase follicolare del ciclo) sono generalmente superiori a 0.7 ng/ml, anche se l avvento delle moderne strumentazioni analitiche, quali la LM/MS-MS, presumibilmente modificheranno i valori normativi di riferimento. Un aumento dell androstenedione è estremamente frequente nella PCOS, mentre meno frequentemente si ha un aumento dei valori di DHEAS. In tutte le donne con PCOS i livelli di LH basale sono lievemente aumentati, così come il rapporto LH/FSH. Con l aumentare del BMI, l eccesso di LH tende invece a ridursi significativamente, a causa dell effetto dell obesità sulla massa secretoria di LH. L ultrasonografia rappresenta la metodica di elezione per la visualizzazione della morfologia ovarica. I criteri ultrasonografici di PCO sono: - la presenza di una o entrambe le ovaie aumentate di volume, - il riscontro di un iperplasia dello stroma - soprattutto la presenza di 12 o più follicoli di piccole dimensioni (2-9 mm) prv subcapsulari. L indagine dovrebbe essere effettuata nella fase follicolare precoce. In casi particolare ed a scopo esclusivamente diagnostico differenziale (d.d. con

99 ipertecosi, tumori ovarici), può essere indicata l effettuazione di una risonanza magnetica delle ovaie. TERAPIA La terapia della PCOS dipende, in gran parte, dal problema che si vuole affrontare e, cioè, (1) l iperandrogenismo, (2) le anomalie mestruali ed ovulatorie, (3) l infertilità, (4) gli aspetti metabolici correlati, (5) la prevenzione delle complicanze a lungo termine. Le modalità di terapia sono variabili a seconda del caso. Gli estroprogestinici sono indubbiamente i farmaci utilizzati da più tempo per normalizzare i clinici mestruali e correggere l iperandrogenismo; i più efficaci sono quelli che contengono un progestinico ad azione antiandrogenica (ciproterone acetato competitore del legame del testosterone ed inibitore della sua trasformazione di diidrotestosterone, il suo principale metabolita androgenico, e drospirenone un analogo dello spirinolattone, ad azione antialdosteronica e antiandrogenica). Essi favoriscono infatti un aumento dell SHBG (effetto estrogenico) ed una riduzione della steroidogenesi ovarica, tramite un azione inibitoria della secrezione di LH. La correzione dell irsutismo e dell acne è spesso soddisfacente, in particolare se il trattamento è prolungato. Gli effetti collaterali sono generalmente modesti o accettabili e gli effetti metabolici, al contrario di quanto succedeva con i vecchi preparati di prima e seconda generazione, possono essere modesti o addirittura benefici, soprattutto sul metabolismo glucidico. Gli stessi risultati sull iperandrogenismo si possono ottenere con altri antiandrogeni quali la flutamide (un antiandrogenico recettoriale), lo spironolattone (particolarmente usato negli USA) o la finasteride (un inibitore della 5a-reduttasi di tipo 2) I glucocorticodi di sintesi vengono occasionalmente somministrati, con una certa efficacia, nei casi in cui si ritiene presente un eccesso di androgeni surrenalici (aumento del DHEAS) I farmaci insulino sensibilizzanti, in particolare la metformina, vengono usati ampiamente nella terapia della PCOS, a causa della sua efficacia nel migliorare la sensibilità insulinica nei tessuti periferici e ridurre, conseguentemente, l iperinsulinemia compensatoria. La metformina si è dimostrata particolarmente efficace non solo nel migliorare l assetto metabolico (in particolare la tolleranza al glucosio e la dislipidemia) e lo stato di infiammazione di basso grado (presente nella maggior parte delle donne con PCOS, soprattutto in presenza di insulino-resistenza, ssovrappeso o obesità), ma anche nel favorire, in alcuni di pazienti, l ovulazione e quindi correggere l infertilità. Analoghi risultati sono stati dimostrati con potenti insulino sensibilizzanti quali i glitazonici (rosiglitazone e pioglitazone), inibitori del PPARg (perixosome proliferator activated factor-g) nucleare. Il clomifene citrato è comunque il farmaco più utilizzato per indurre l ovulazione in presenza di infertilità anovulatoria. Anche se molte donne con PCOS hanno una certa resistenza all effetto del farmaco, questo può essere in parte risulto aumentando la dose e, se necessario, il numero dei cicli terapeutici. Altre metodologie per favorire il l efficienza ovulatoria sono rappresentate dal cd

100 ovarian drilling, una variante moderna della vecchia resezione cuneiforme dell ovaio. Esistono anche terapie cosmetiche finalizzate soprattutto alla correzione dell irsutismo; esse includono la depilazione, l elettrolisi e la laserterapia, oltre all eflornitina cloridrato (un inbitore dell ornitina decarbossilasi cutanea). Il sovrappeso e l obesità sono estremamente frequenti nelle pazienti con PCOS; anche se la terapia è difficoltosa, soprattutto nel mantenere i risultati a lungo termine, non vi è alcun dubbio che essa debba essere considerata un opzione di prima scelta, sempre. A breve termine si può infatti ottenere un sensibile miglioramento delle alterazioni metaboliche della resistenza insulinica e dell iperinsulinemia, degli indici di flogosi ed, infine, del tasso ovulatori. In molti casi, soprattutto dopo trattamenti prolungati o dopo perdita di peso importante (ad esempio dopo un intervento di chirurgia bariatrica) il fenotipo della PCOS può anche regredire completamente. IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA DA DEFICIT DI 21-ALFA IDROSSILASI DEFINIZIONE EZIOLOGIA E PATOGENESI MORFOLOGIA I difetti della steroidogenesi surrenalica ed in particolare il deficit di 21-idrossilasi sono responsabili di forme classiche di iperplasia surrenale congenita virilizzate e di forme sfumate, ad insorgenza tardive, per lo più durante lo sviluppo adolescenziale (forme con classiche). La loro prevalenza, in particolare quella a sviluppo tardivo, è relativamente rara ( 1-2 ogni nati), anche se in alcune etnie (ad es. in etnia ebrea) essa può essere consistente. Il deficit di 21-idrossilasi è dovuto a mutazioni del gene CYP21A2 (definito anche CYP21), il quale codifica per l enzima 21-idrossilasi; tale gene è legato alla regione del cromosoma 6q21.3, che include anche una regione altamente polimorfica del sistema di istocompatibilità HLA. Dislocazioni o alterazioni delle sequenze tra il gene CYP21A2 e lo pseudogene CYP21A1P sono responsabili di moltissimi alleli mutanti. Lo stesso gene CYP21A2 è altamente polimorfico e sono state identificate almeno 100 alleli in pazienti con forme severe o non classiche. Le forma classiche sono dovute ad una delezione vasta ed una mutazione splicing nel secondo introne. Il genotipo caratterizzato da due alleli con mutazioni minori oppure la combinazione di un allele con lieve mutazione ed uno con mutazione severa dà origine alle forme non classiche. In conseguenza del difetto funzionale dell enzima surrenalico, la produzione di cortisolo tende a ridursi, con accumulo, invece, del precursore fondamentale della steroidogenesi, il 17-idrossiprogesterone; tale accumulo porta ad un aumento della cascata steroidogenetica verso gli androgeni principali, soprattutto il testosterone. Il sistema neuroendocrino di controllo della steroidogenesi surrenalica tenderà di conseguenza a compensare il difetto di cortisolo, giustificando la comparsa dell iperplasia ghiandolare. La ghiandole surrenali sono invariabilmente iperplastiche, bilateralmente. In alcuni casi, possono assumere un aspetto micro- o macronodulare, il che pone in diagnostica differenziale queste forme con la masse incidentali surrenaliche di altra eziologia e patogenesi.

101 CLINICA Non esiste una strettissima correlazione fenotipo-genotipo, per cui la predittività del fenotipo stesso da parte della tipizzazione genetica è di circa il 90% per la forma classica con perdita di sali, del 60-70% in quella virilizzante pura e inferiore al 60% in quelle non classiche. La distinzione clinica fra queste forme è qualitativa in natura, talvolta basata sulla investigazione clinica. Le forme classiche sono di pertinenza pediatrica. La forma con perdita di sali è caratterizzata da una insufficienza glucomineralcorticoide che, associata alla virilizzazione, determinano una condizione di pseudoermefrodistismo femminile. La forma virilizzante pura non è associata a deficit conclamato gluco- e mineralcorticoide. Nei maschi, la distinzione fra forma virilizzante classica e forma non classica può essere difficoltosa. Al contrario, essa è abbastanza agevole nelle femmine, allorché è chiara la distinzione fra virilizzazione (espressione mascolinizzata dei caratteri sessuali primari) ed iperandrogenismo (normalità dei caratteri sessuali primari a mascolinizzazione di quelli secondari). L irsutismo, l acne e l alopecia sono le possibili manifestazioni cliniche del deficit di 21-idrossilasi non classico. L infertilità è frequente ma esistono pazienti che possono essere fertili, come dimostrano occasionali diagnosi fatte i donne con figli; in alcuni casi invece può comparire pubarica precoce. Analogamente a quanto dimostrato nella PCOS, possono essere presenti turbe metaboliche ed un fenotipo caratterizzato da distribuzione centrale dell adipe. La crescita è solitamente regolare. DIAGNOSI TERAPIA La valutazione del 17-idrossiprogesterone in condizioni basali rappresenta l indagine di prima scelta. Qualora le concentrazioni siano inferiori a 2 ng/ml è molto improbabile che sia presente un deficit non classico; Nelle forme classiche invece le concentrazioni dell ormone sono sempre elevate o molto elevate. Valori elevati si possono trovare anche nel liquido amniotico o nel sangue cordonale, il che permette una precocità della diagnosi e, quindi, della terapia. Nelle forme classiche i livelli circolanti del cortisolo possono essere al limite inferiore della normalità. Nei casi dubbi e, comunque, in moltissimi casi di forme non classiche, un aumento esagerato del 17-idrossiprogesterone (> a 10 ng/ml) dopo stimolazione con 1-24 ACTH può permettere una diagnosi adeguata; in questi casi la sintesi di cortisolo è comunque preservata sia in condizioni basali che dopo stress, il che rende improbabile il manifestarsi di segni e sintomi di insufficienza surrenalica, In ogni caso, la diagnosi potrà essere confermata con opportune diagnosi genetiche. La risposta alla terapia con corticostereroidi (cioè la riduzione o la normalizzazione delle concentrazioni di 17-idrossiprogesterone) può rappresentare un ulteriore criterio bichimico ex iuvantibus della diagnosi. La TC o la RM possono essere estremamente utili per definire la morfologia surrenalica. La terapia del deficit di 21-idrossilasi è rappresentata dall idrocortisone o dal cortisone acetato. Entrambi vengono trasformati in cortisolo (l ormone attivo!) dall enzima 11b-idrossisteroidodeidrogenasi tipo. Nelle forme classiche con perdite di sali, l idrocortisone può essere inzialmente sommistrato ev, unitamente ad una adeguata reidratazione e, in alcuni casi, può essere opportuno somministrare un mineralcorticoide (fludrocortisone)

102 IPERPARATIROIDISMO DEFINIZIONE E una condizione patologica caratterizzata da ipercalcemia o normocalcemia, dovuta ad un inappropriata secrezione di paratormone (PTH) ed un quadro clinico variegato, dovuto all azione del PTH sul metabolismo osseo e dell eccesso di calcio a livello di vari organi e tessuti. Le manifestazioni cliniche sono molto variabili; i pz possono presentare numerosi segni e sintomi che comprendono nefrolitiasi ricorrente, ulcera peptica, modificazioni comportamentali e meno frequentemente aumento del riassorbimento osseo, ma anche (frequentemente) essere asintomatici. EZIOLOGIA E caratterizzato da una ipersecrezione PTH indipendente dalla calcemia ( / per acquisizione di autonomia funzionale (incompleta) di una o più paratiroidi per alterazioni: - Acquisite o Adenoma (80%) singoli o multipli (2-4%) o Iperplasia (15-20%) diffusa a tutte le ghiandole o Carcinoma (0,5-1%) funzionante o meno o da farmaci (Litio) - Genetico MEN 1 (2-4%) dei PHPt MEN 2A FHH associato a tumori della mandibola Alterazioni geniche L iperparatiroidismo ereditario frequentemente fa parte di una sd definita neoplasia endocrina multipla (MEN). La MEN1 è caratterizzata da iperparatiroidismo e tumori dell ipofisi e del pancreas, che spesso si associano a ipersecrezione gastrica e ulcere peptiche (sd di Zollinger-Ellison). Nella MEN2A oltre all iperparatiroidismo sono presenti feocromocitoma e ca. midollare della tiroide. Nella MEN2B sono presenti anche neurinomi multipli, ma è assente l iperparatiroidismo. La sd iperparatiroidismo-tumore mandibolare compare in famiglie con tumori paratiroidei in associazione a tumori benigni della mandibola. La prevalenza è nettamente aumentata negli ultimi 30 aa: 1% adulti 2% oltre i 55 a. (F/M> 2-3:1) grazie all introduzione, nei paesi avanzati, di check-up biochimici e strumentali, che ha permesso il riconoscimento di moltissime forme precliniche asintomatiche (80%) con relativo calo delle forme sintomatiche classiche (20% Nei paesi arretrati invece le forme classiche sono ancora frequenti per minor uso dei check-up e maggior incidenza dell ipovitaminosi D (con sovrastimolazione cronica paratiroidi). CLINICA a) Forme sintomatiche E un quadro risultante dagli effetti combinati dell Calcemia e PTH Le manifestazioni classiche comprendono: 1. Renali

103 Storia di coliche renali (recidivanti e migranti) da litiasi calcica (20%) e,spesso, di ossalato Nefrocalcinosi con incidenza ignota con rischi di IR alto IRC limitatamente a forme con ipercalcemia severa o di lunga durata Possibile S.poliurica-polidipsica (D.I. Nefrogenico) 2. Calcificazioni metastatiche Ormai rare: cute (prurito), articolazioni (condrocalcinosi, pseudo-gotta), cornea, pancreas, vasi. 3. Scheletro a) Osteite fibroso-cistica/tumori bruni: ormai rara in PHPt ma frequente in forme sec e nefropatie croniche b) Osteopenia/Osteoporosi frequenti con danno osseo corticale >> trabecolare BMD a polso > anca > vertebre: il rachide è preservato in donne in post-menopausa con PHPt c) Rischio Fratture: >/= (???) meno delle aspettative per due motivi: - osso trabecolare relativamente conservato - osso corticale assottigliato ma apposizione periostea Ø resistenza meccanica anche se BMD L osteite fibroso-cistica dal punto di vista istologico è caratterizzata da un aumento degli osteoclasti giganti multinucleati nelle aeree di riassorbimento della superficie ossea (lacune di Howship) e una sostituzione dei normali elementi cellulari e del midollo con tessuto fibroso. I segni radiologici comprendono il riassorbimento delle estremità distali delle falangi e la trasformazione del normale profilo corticale dell osso delle falangi con un profilo irregolare L osteoporosi si verifica in seguito a sbilanciamento tra l attività anabolica degli osteoblasti e catabolica degli osteoclasti; la demineralizzazione è il target dell osteoporosi. Studi densitometrici dimostrano come la densità dell osso corticale si riduca, mentre quella del tessuto trabecolare, in particolare a livello vertebrale, sia relativamente conservata. Le manifestazioni non classiche comprendono: 1. Neuromuscolari e psichiche (??) Astenia ed esauribilità muscolare (gruppi prossimali) Malessere, irritabilità, depressione, apatia in ipercalcemie severe: confusione, ottundimento fino a letargia 2. Cardiovascolari Ipertensione (55%) Ipertrofia ventricolo sinistro (82%!!) attribuita a aumento rigidità vascolare Calcificazioni valvolari (40%) Aritmie se ipercalcemia severa N.B. Solo l ipertrofia cardiaca migliora dopo la chirurgia

104 3. Gastroenteriche o Descritta vaga sintomatologia dispeptico-dolorosa o Non confermata maggiore incidenza di pancreatite e ulcera salvo MEN 1con gastrinoma (40% ulcere) dove l ipercalcemia concorre all ipersecrezione gastrinica 4. Metaboliche Descritta ridotta tolleranza glucidica 5. Ematologiche Descritta incidenza di gammapatia monoclonale b) Forme asintomatiche Diagnosticate incidentalmente durante check up: - biochimico calcemia - scheletrico PTH con Calcemia / PHP normocalcemico L asintomaticità è relativa: spesso presenti sintomi aspecifici psichici e neuromuscolari Evoluzione: follow up a 10 anni: - 75% non peggioramento PTH, Calcemia, Calciuria, BMD - 25% peggioramento Non indici predittivi di progressione eccetto età < 50 a. (rischio di 3 volte) Crisi paratiroidea In 1-2% improvvisa impennata PTH e calcemia (>15-18) confusione, letargia, coma, vomito, dolori addominali. La patogenesi è ancora sconosciuta anche se vi è associazione frequente a deplezione di volume (25%) o a malattie intercorrenti (40%) DIAGNOSI Diagnosi biochimica Viene posta in base al riscontro di PTH serico inappropriatamente elevato a fronte di Calcemia = / Importante è dunque misurare la calcemia!!! 1) Calcio serico totale (v.n. 8,4-10,2 mg%) Sottostima in caso di ipoalbuminemia aggiungere 0.8 mg% per ogni gr albumina sotto il nrl (4 g%) Nel 10-20% la calcemia è solo minimamente o al limite alto normale: le cause possibili sono: - deficit di Vitamina D a PHP verificare se 25(OH)D è < 20 ng/ml - calcemia fluttuante PHP Intermittente ripetere calcemia - calcemia realmente normale: PHP Normocalcemico (forme fruste iniziali di PHP) 2) Calcio ++ (ionizzato): può essere utile in forme normocalcemiche / intermittenti N.B. I regolatori del calcio sono tre o PTH o VIT D o Dieta importante è dunque analizzare i nutrienti (anche composizione dell acqua assunta)

105 Esami accessori Utili per la conferma ma non essenziali per la diagnosi - Calciuria o calciuria assoluta (>400mg/d) in 40% casi ma non in restante 60% può anche essere bassa (< 200 mg/d) se concomita deficit Vit D). o calciuria frazionale = calciuria assoluta/creatininuria: utile per escludere FHH in cui è tipicamente < 0,01 NB: l entità dell ipercalciuria non è ben correlata al rischio di calcolosi - Fosforemia 28. o più spesso al limite basso normale - Fosfaturia o aumentata - 25(OH) Vit D o o più spesso al limite alto normale; ma può esserci deficit! - Urine: o p.s. talora per deficit di concentrazione o ph talora per deficit acidificazione possibile blanda acidosi metabolica ipercloremica Ecografia Buona sensibilità per le lesioni eutopiche peri-tiroidee Eventuale dosaggio di PTH su FNA eco guidato. - Vantaggi o tecnica non invasiva o ausilio del doppler - Svantaggi d.d. con linfonodi operatore dipendente alterata da pregressa chirurgia non esplorabilità del mediastino difficoltà esplorare paratiroidi superiori Scintigrafia Tracciante 99m TcSestamibi - singolo con wash out - doppio con sottrazione immagine Sensitività e specificità circa 70% Correlazione intensità/massa Importante nel riscontro di ectopie Non inficiata da precedenti chirurgie Utilizzabile come radioguida intraoperatoria TC e RMN - RNM Collo e Mediastino anche senza mdc studio delle ectopie definizione preoperatoria studio linfonodi/organi sede di metastasi per il Ca paratiroideo sensibilità = rispetto a scintigrafia specificità ridotta - TC Collo e Mediastino con mdc

106 o studio delle ectopie o definizione preoperatoria o studio linfonodi/organi sede di metastasi per il Ca paratiroideo o specificità ridotta PET Tracciante 11 C-Metionina Risultati: - Sensitività dell 83% - Specificità del 100% - Accuratezza del 88% Falsi negativi nel caso di adenomi nel mediastino inferiore al di fuori dell area di scanning. Esami per MEN Calcitonina, gastrina, catecolamine. Ricerca danni d organo -DEXA ai 3 siti osteopenia/porosi, polso>anca>vertebre. -Markers turnover osseo: o al limite superiore -Funzione renale -RX addome/eco -Valutazione cardiologica Diagnosi Differenziale I. FORME TIPICHE con calcio e PTH Differenziare da altre cause di iperpara ipercalcemico 1) Farmaci (litio) reversibili dopo 3 mesi di sospensione 2) FHH: età giovanile, familiarità ipercalcemica, escrezione frazionale calcio < 0,01 3) MEN: familiarità, assoc. con tumori GEP (MEN1) o K Midollare/Feo (MEN 2A) II. FORME ATIPICHE con PTH ma calcio normale Differenziare da iperpara secondari hanno calcio!!! 1) Deficit Vit D: dietetico/sintesi cutanea/malassorbimento/ipercatabolismo 25(OH)D < 20 ng/ml 2) Deficit calcio: dietetico/malassorbimento/ipercalciuria iatrogena (furosemide) 3) Nefropatie croniche acquisite (IRC) o congenite (acidosi tubulare distale, Fanconi, diabete fosfatico) III. FORME ATIPICHE con calcio ma PTH normale Differenziare ipopara secondari hanno PTH!!! 1) MALIGNITA (pseudoiperparatiroidismo) 2) deplezioni volume (incluso Addison) 3) aumentato turnover osseo (inclusa tirotossicosi) 4) eccesso Vit D: esogeno/endogeno (Sarcoidosi) 5) ipofosfatemia (alcool, antiacidi) TERAPIA Terapia medica L obiettivo della terapia medica è quello mitigare l ipercalcemia e i danni ossei, evitare cioè gli effetti collaterali.

107 - ESTROGENI: azione su BMD + riduzione 0,5 mg% calcemia senza variare PTH ma rischi associati - RALOXIFENE: idem, no rischi, ma su pochi casi a breve termine - ALENDRONATO: azione su BMD ma non variazioni Calcemia e PTH - RISEDRONATO: azione su BMD (+) e possibile calcemia e calciuria - CALCIOMIMETICI: CINACALCET (Sensipar, Amgen): ipersecrezione PTH e calcio aumentando sensibilità al calcio del Calcium-Sensing Receptor: efficace in IP secondario a nefropatia e in IPP sia a breve termine che a lungo. Registrato solo per dializzati e per K - paratiroidei. I pz asintomatici devono essere monitorati regolarmente e la correzione chirurgica dell ipeparatiroidismo può essere effettuata sempre, quando indicata, dal momento che la percentuale di successo è elevata e la morbilità è minima. Terapia chirurgica Il 95-98% va incontro a guarigione definitiva con : - normalizzazione PTH, calcemia, calciuria - recidiva di calcolosi fino al 90% - miglioramento BMD fino a 12-14% anca e vertebre (non polso)entro 3-4 a. senza necessità di terapie specifiche - miglioramento sintomi aspecifici - riduzione rischio morte prematura Si ha però un 2-5% di mancate guarigioni per interessamento multigh., gh. soprannumerari / ectopiche, carcinomi, inesperienza operatore. Si hanno inoltre ricorrenze frequenti in caso di carcinomi (50%) e MEN1 (50%) L 1-2% va incontro a complicanze per emorragie, lesioni ricorrenziali, ipoparatiroidismo permanente. La mortalità è comunque estremamente bassa. Indicazioni - Forme sintomatiche: tutte - Forme asintomatiche: con calcemia > 1,0 mg% oltre limite max normale (10,2) calciuria > 400 mg/d C Creat < 30% del normale T score < -2,5 a qualunque dei 3 siti età < 50 a. impossibilità di adeguato follow up Dei pz asintomatici non operati seguiti a 10 aa il 75% rimane stabile ma il 25% ha progressione: poiché non sono stati identificati indici predittivi (tranne età < 50 a.) è essenziale follow up: - calcemia ogni 6 mesi - creatininemia ogni 12 mesi - BMD ogni 12 mesi (ai 3 siti) - Non più raccomandati (rispetto a 91) calciuria, C Creat, Rx addome/eco Se emerge uno dei criteri chirurgia.

108 Vengono sempre più spesso eseguite procedure minimamente invasive. Nel caso di un adenoma è importante mettere in evidenza una ghiandola normale (basta una); ciò permette di rimuovere l adenoma (che è singolo) essendo sicuri che non si tratti di una iperplasia diffusa. Per localizzare la ghiandola alterata viene utilizzata preoperatoriamente la SPECT; durante l intervento il PTH viene dosato prima della rimozione di un sospetto adenoma e successivamente a intervalli di 5 min per confermare la rapida caduta dei livelli di PTH. In caso di ca. paratiroideo (calcemia molto elevata) dovrà essere effettuata un ampia asportazione di tessuto circostante, avendo cura di non rompere la capsula per evitare la disseminazione locale di cellule neoplastica. Per il trattamento dell iperplasia ghiandolare multipla sono stati proposti due schemi; uno prevede la rimozione completa di tre ghiandole e la rimozione parziale della quarta, il secondo prevede una paratiroidectomia totale con il trapianto immediato nel muscolo dell avambraccio di una porzione tritata della ghiandola paratiroide rimossa (escissione più facile in corso di recidiva). Dopo un intervento eseguito con successo i livelli di calcio serico si riducono entro 24 h; di solito la calcemia scende a valori bassi o nrl per 3-5 gg. Se l ipocalcemia è sintomatica (tetania muscolare, senso generale di ansia e positività dei segni di Chvostek e Trosseau) va iniziata la somministrazione parenterale di calcio. Trattamento conservativo In tutti i pz. non operati, per prevenire peggioramento calcemia, PTH, calciuria Le misure generali comprendono: - evitare tiazidici, litio, immobilizzazione prolungata - mantenere adeguata idratazione - APPORTO DI CALCIO-VITAMINICO adeguato - 25 (OH) Vit.D o se alta : apporto calcio ( ) (non meno di 750 mg) o se normale: apporto calcio normale (1 g) o se bassa (<20 ng/ml):supplementarla con 400 U (con 1 g Ca nella dieta): NB: controlli stretti per rischio di peggioramento rapido ipercalcemia (abbondante idratazione!) Fattori importanti sono dunque una dieta adeguata con introduzione di calcio normale Inoltre molto importante è aumentare l apporto idrico (si evita litiasi urinaria) Terapia d urgenza dell ipercalcemia - Idratazione rapida con abbondante NaCl 0,9% - Forzare calciuria con furosemide - Deprimere liberazione ossea di minerali con bisfosfonati e.v. o Clodronato 300 mg x 7-10 gg o singola dose 1500 mg o Pamidronato (Aredia) mg x 2-4 gg (max 90 mg/ciclo) o Zoledronato (Zometa) 4 mg

109 OSTEOPOROSI DEFINIZIONE L osteoporosi è una malattia sistemica ad eziologia multifattoriale caratterizzata da una ridotta massa ossea, con deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo, che conduce ad un aumentata fragilità con conseguente aumento del rischio di frattura. Un paradigma che cambia E un affezione caratterizzata da riduzione della massa ossea e alterazione della microarchitettura del tessuto osseo che comporta una maggiore fragilità e di conseguenza un aumento del rischio di frattura. World Health Organization (WHO), 1993 L osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da una riduzione della resistenza ossea che predispone a un aumento del rischio di frattura. La resistenza ossea riflette l integrazione tra densità ossea e qualità ossea. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis, JAMA, 2001 Fattori molto importanti sono dunque densità ossea e qualità ossea; la prima indica il contenuto minerale dell osso mentre il secondo la parte non mineralizzata (bilancio tra osteoclasti e osteoblasti) Nell osteoporosi quella che viene meno è la resistenza dell osso che non dipende né solo dal contenuto minerale né solo dall architettura non minerale ma dall armonica integrazione tra le due condizioni - Quantità o Massa o Densità minerale sono i mattoni o Dimensioni - Qualità Macroarchitettura sono i pilastri Microarchitettura Turnover osseo (formazione/riassorbimento) EPIDEMIOLOG L osteoporosi è più frequente negli anziani dal momento che il tessuto osseo viene progressivamente perso con l avanzare dell età. Nelle donne la perdita della funzione ovarica che avviene con la menopausa (dopo i 50 aa) determina una rapida perdita di massa ossea. Importante è anche l epidemiologia delle fratture. La frequenza delle fratture di Colles (polso) aumenta prima dei 50 aa, presenta un plateau fra i 50 e 60 aa e poi solo un modesto aumento in relazione all età. La frequenza delle fratture femorali raddoppia ogni 5 aa dall età di 70 aa in poi (ciò dipende anche dalle modalità di caduta). Le fratture vertebrali solo raramente determinano l ospedalizzazione del pz, ma sono associate a un significativo incremento della morbilità a lungo termine e a un moderato aumento della mortalità, correlati soprattutto a malattie polmonari; inoltre tali fratture, se multiple, determinano una riduzione di altezza, cifosi e dolore persistente legato a alterazioni della biomeccanica della schiena.

110 Le fratture vertebrali del tratto toracico possono associarsi a una patologia di tipo restrittivo. FISIOLOGIA OSSEA Durante la crescita lo scheletro aumenta di dimensioni sia con una crescita lineare che per apposizione di nuovo tessuto osseo sulla superficie esterna dell osso corticale; tale processo è chiamato modellamento permette alle ossa lunghe di adattare la loro forma agli stress cui sono sottoposte. L aumento degli ormoni sessuali alla pubertà è necessario per il raggiungimento di una completa maturazione scheletrica; è inoltre intorno alla pubertà che il dimorfismo sessuale nelle dimensioni dello scheletro diventa evidente. Anche dieta e stile di vita giocano un ruolo importante nella maturazione scheletrica, sebbene siano i fattori genetici i principali fattori determinanti del valore del picco di massa e densità ossea. Negli adulti il rimodellamento osseo (e non il modellamento) è il principale processo metabolico e scheletrico; esso ha due funzioni principali: - riparare il microdanno all interno dello scheletro per mantenere la forza scheletrica - fornire calcio dallo scheletro per il mantenimento del calcio sierico Richieste croniche di calcio conducono a iperparatiroidismo secondario, aumento del rimodellamento osseo e perdita complessiva di tessuto osseo. Il rimodellamento è regolato anche numerosi ormoni circolanti, compresi estrogeni, androgeni, vit D e PTH ma anche da fattori di crescita prodotti localmente come IGF-I, TGFβ, PTHrp, IL, PG e TNF. La citochina che regola il processo di rimodellamento (riassorbimentodeposizione), determinando la comunicazione tra osteoblasti, altre cellule midollari e osteoclasti è il RANK-L, secreto dagli osteoblasti e da alcune cellule del S.I. che agisce su RANK, rec osteoclastico mentre è presente anche un falso rec (osteoprotegerina). Nei giovani adulti il t. osseo riassorbito è sostituito da una pari quantità di tessuto neoformato, con la conseguenza che la massa scheletrica rimane costante dal momento in cui è raggiunto il picco di massa ossea nell età adulta; a partire dai aa i processi di neoformazione e assorbimento non sono più bilanciati e si ha prevalenza di riassorbimento osseo: è tuttavia nelle donne dopo la menopausa che lo sbilanciamento tra le due fasi diviene marcato. L eccessiva perdita di tessuto osseo può essere determinata da un aumento dell attività osteoclastica e/o una riduzione dell attività osteoblastica; nell osso trabecolare, se gli osteoclasti penetrano le trabecole, non lasciano spazio alla formazione di nuovo osso e di conseguenza compare una perdita ossea e il connettivo spugnoso si riduce. A livello del tessuto corticale un aumento del rimodellamento osseo conduce alla formazione di un t. osseo maggiormente poroso. Dunque una ridotta apposizione di nuovo tessuto osseo a livello periostale, se associata a un incremento del riassorbimento endocorticale, determina una riduzione della resistenza biomeccanica delle ossa lunghe.

111 Densitometria Ossea (DXA) E sicuramente l esame più importante per definire la quantità minerale dell osso. La DXA è una tecnica radiologica a elevata accuratezza ed è, come detto prima, il gold standard per la misurazione della massa ossea. Utilizza due fasci di raggi X con i quali vengono stimati l area dell osso e il contenuto minerale; quindi il rapporto tra quest ultimo e l area stimata fornisce la densità minerale ossea o BMD. Il valore ottenuto è corretto solo parzialmente per le dimensioni del segmento osseo misurato e per la generale corporatura; infatti la DXA è una tecnica bidimensionale e non è in grado di valutare la profondità e la lunghezza anteroposteriore del segmento osseo esaminato (dunque gli individui più minuti tendono ad avere una BMD più bassa della media). Il valore misurato può essere espresso come: - T-score: confronta i valori ottenuti con quelli di una popolazione giovane della stessa razza o sesso - Z-score: confronta i valori ottenuti con quelli di una popolazione di individui della stessa età, razza e sesso. Criteri WHO - Normale T- score -1 o maggiore - Osteopenia T- score tra -1 e Osteoporosi T- score minore di Osteoporosi T- score minore di stabilizzata frattura EZIOLOGIA L osteoporosi si determina sia per una perdita di tessuto osseo dovuto alle fisiologiche variazioni del rimodellamento osseo legate all età, sia per l intervento di fattori intrinseci ed estrinseci che amplificano il processo. Fattori di rischio clinici - Età - Menopausa precoce - Amenorrea (primaria o secondaria) - Fratture da fragilità - Terapia con glucocorticoidi - Familiarità per frattura di femore - Basso peso corporeo - Disordini neuromuscolari - Bassa BMD - Elevato turnover osseo - Fumo - Consumo di alcool - Immobilizzazione prolungata - Osteoporosi secondaria - Deficit visivi PATOGENESI - Primitive o Postmenopausale o Senile o Giovanile idiopatica o Gravidica (?)

112 Senile Post-menopausale E legata fondamentalmente a tre fattori: - assunzione di vit D - assunzione di calcio (< 800 mg) (v.n 1-1,2 g) - si può associare danno renale L insufficiente apporto di vit D, così come quello di calcio determinano una situazione di ipocalcemia che determina un iperpth secondario relativo con aumento del tasso di rimodellamento finalizzato al mantenimento di normali livelli sierici di calcio ma che determina fragilità e un maggior rischio di fratture. Per menopausa si intende la fine della fertilità in una donna con caratteristica diminuzione di estrogeni a livello ovarico. Il deficit di estrogeni causa perdita di tessuto osseo attraverso due meccanismi - attivazione di nuove unità di rimodellamento - amplificazione dello squilibrio tra neoformazione e riassorbimento osseo. La variazione di frequenza di attivazione del ciclo di rimodellamento determina una transitoria perdita di tessuto osseo fino al raggiungimento di un nuovo equilibrio (steady state) tra neoformazione e riassorbimento: lo sbilanciamento tra le due fasi, comunque, determina una permanente della massa ossea. L effetto finale del deficit estrogenico è quello di aumentare il reclutamento degli osteoclasti a causa dell aumento della produzione di RANKL e della probabile riduzione della sintesi di osteoprotegerina. Inoltre in carenza di estrogeni si riduce anche il tempo di sopravvivenza degli osteoblasti.

113 Secondarie 1. Cause farmacologiche o Corticosteroidi o Alcool o Alluminio o Anticonvulsivanti, Litio o Chemioterapia/immunosoppr essori o Eparina 2. Cause farmacologiche o Corticosteroidi o Alcool o Alluminio o Anticonvulsivanti, Litio o Chemioterapia/immunosoppr essori o Eparina Patologie G-I Malattie colestatiche Sd da malassorbimento (es. sprue, IBD) Nutrizione parenterale Gastrectomia subtotale Patol. ematologiche/infettive - Mastocitosi - Mieloma, leucemia, linfoma - Malattia di Gaucher - AIDS - Emocromatosi - Talassemia o Patologie endocrine Ipogonadismo (primario/secondario) Iperparatiroidismo Ipertiroidismo Ipercortisolismo o Patologie renali o Ipercalciuria o Osteodistrofia renale o Nefropatia da analgesici o Acidosi tubulare o Litiasi renale idiopatica Osteomalacia Deficienza/resistenza Vit D Ipofosfatasia Ipofosfatemia Connettiviti o Spondilite anchilosante o Omocistinuria o Sindrome di Marfan o Osteogenesi imperfetta o Artrite reumatoide Altro o Amiloidosi o Immobilizzazione o Sclerosi multipla o Porfiria o Basso BMI o Scoliosi idiopatica Osteoporosi da glucorticoidi Le fratture osteoporotiche sono frequente conseguenza dell ipercorticosurrenalismo associato al Cushing. La forma più comune è però quella iatrogena (nel trattamento di patologie croniche polmonari, AR e altre connettivopatie e trapianti). Il rischio di fratture dipende dalla dose e dalla durata della terapia con glucorticoidi; la perdita di massa ossea è più rapida nei primi mesi della terapia e il tessuto osseo trasecolare risulta maggiormente colpito rispetto a quello corticale (le fratture dopo solo tre mesi di trattamento con glucocorticoidi). I glucocorticoidi aumentano la perdita di massa ossea attraverso molteplici meccanismi: - inibizione della funzione osteoblastica e apoptosi degli osteoblasti con neoformazione ossea - stimolazione del riassorbimento osseo (effetto indiretto)

114 - deficit di assorbimento intestinale di calcio - aumento della perdita urinaria di calcio - degli androgeni surrenalici e soppressione della secrezione ovarica e testicolare di androgeni e androgeni Linee guida osteoporosi: diagnosi di laboratorio La normalità dei seguenti semplici esami bioumorali di I livello esclude nel 90% dei casi altre malattie o forme di osteoporosi secondarie (Raccomandazione grado A) CLINICA Clinica dell osteoporosi - Fratture di femore - Fratture di polso - Fratture vertebrali o Modificazioni della forma corporea e sue conseguenze: Cifosi Calo di altezza Protrusione dell addome Ridotta capacità polmonare Esofagite da reflusso Caratteristiche del dolore - Osteoporosi o Sede: rachide dorso-lombare tarso o Modalità di insorgenza: funzione del carico prolungato - Osteoartrosi o Sede: rachide cervicale rachide lombare articolazione coxo-femorale o Modalità di insorgenza: o all inizio del movimento, associato a rigidità DIAGNOSI Iter diagnostico osteoporosi Anamnesi Esame obiettivo Densitometria ( DXA, QCT, QUS) Studio morfometrico

115 Studio laboratoristico L anamnesi e l esame obiettivo sono certamente molto importanti. Un parametro da tenere sempre in considerazione è l altezza che va misurata più volte nel corso degli anni (si ha infatti una riduzione progressiva dell altezza); ciò è legato a alterazioni a livello della colonna per cedimenti vertebrali. Nella valutazione laboratoristica di routine importanti sono il dosaggio della calcemia e della vit D. Una calcemia elevata suggerisce un iperparatiroidismo o una neoplasia (per differenziarli è importante il PTH ( nell iperpth, nella neoplasia)). L ipercalciuria (escrezione urinaria > 300 mg/24h) può essere determinata o da eccessiva perdita di calcio dal rene (spt maschi con osteoporosi), o ipercalciuria assorbitiva o neoplasie ematologiche. Quando vi è il sospetto clinico di una sd di Cushing vanno dosati il cortisolo libero urinario o cortisolemia a digiuno dopo desametasone. Nel caso in cui si sospettino una patologia intestinale e malassorbimento si devono controllare albumina sierica, colesterolemia e emocromo. I marcatori biochimici si classificano in marker correlati alla formazione ossea e marker legati al riassorbimento osseo e esprimono l entità globale del turnover osseo in un determinato momento. Nelle donne con più di 65 aa di età e con valori densitometrici superiori alle soglia di trattamento, livelli elevati di marker di riassorbimento osseo sono un buon supporto alla decisione di iniziare il trattamento. L impiego principale di tali marker è nel monitoraggio della terapia; l inibizione del riassorbimento osseo è massima entro 3-6 mesi: dunque una valutazione del riassorbimento osseo prima e dopo 3-6 mesi dall inizio della terapia può fornire una stima più precoce della riposta al trattamento di quanto possa fare la densitometria ossea. TERAPIA Trattamento delle fratture osteoporotiche La cura dei pz con osteoporosi prevede spesso il trattamento delle fratture in fase acuta. Le fratture di femore richiedono in genere un intervento chirurgico per mantenere il pz in condizione di autosufficienza; l intervento prevede la riduzione della frattura e la fissazione con impianto di chiodi e placche, oppure un artroprotesi parziale o totale. Le procedure chirurgiche devono essere seguite da un intensa attività di riabilitazione nel tentativo di riportare il pz a una buona funzionalità. Solo il 25-30% dei cedimenti vertebrali si manifesta con dolore al rachide a insorgenza acuta; in questi casi è necessario un trattamento con analgesici (FANS e/o paracetamolo); il dolore acuto si risolve di solito entro 6-10 settimane, il dolore cronico non è i genere di origine ossea e può essere dovuto a un anomalo stiramento dei muscoli, dei tendini e legamenti. Riduzione dei fattori di rischio Importanti sono il giusto dosaggio delle terapie (con glucorticoidi, tiroxina), eliminare il fumo e anche eliminare ogni fattore casalingo e non che possa favorire le cadute. Il calcio deve essere assunto in dosi di almeno mg/die (da latte,

116 yogurt, formaggio, cereali) L apporto giornaliero di vit D deve essere almeno 200 UI per gli adulti < 50 aa, 400 UI per quelli con età compresa tra 50 e 70 aa, e > 600 UI per i > 70 aa. L attività fisica nei soggetti giovani aumenta le probabilità di raggiungere il massimo valore di picco di massa ossea a parità di potenziale genetico; l attività fisica ha effetto benefico anche sulla funzione neuromuscolare migliorando la coordinazione, l equilibrio, la forza e riducendo così la probabilità di cadute. Terapia farmacologica Estrogeni Gli estrogeni riducono il turnover osseo, prevengono la perdita di massa ossea e determinano un modesto incremento della massa ossea a livello del rachide, del femore e tutto lo scheletro; donne trattate con estrogeni hanno in media una riduzione del 50% del rischio di frattura, comprese le fratture di femore Progestinici Vengono in genere associati agli estrogeni al fine di ridurre il rischio di tumore dell utero (tuttavia possono aumentare il rischio di ca. della mammella) Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni Il tamixofene ridice il turnover osseo e la perdita di massa ossea nelle donne in menopausa; sembra dunque avere un azione estrogeno-simile sul tessuto osseo (il principale effetto è pero sul ca. della mammella) Il raloxifene ha effetti sul turnover osseo e sulla massa ossea simili al tamoxifene Bifosfonati Tali farmaci (alendronato, risedronato, ibadronato) riducono il turnover osseo e aumentano la massa ossea. Questi sono strutturalmente simili al pirofosfato, composto che viene incorporato nella matrice ossea; alterano specificatamente l attività degli osteoclasti e ne riducono il numero.

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118 OSTEOMALACIA E RACHITISMO Questa vitamina liposolubile esiste principalmente in due forme: l'ergocalciferolo (ergosterolo attivato, vitamina D 2 ) presente nel lievito irradiato e il colecalciferolo (7-deidrocolesterolo attivato, vitamina D 3 ) che si forma nella cute in seguito all'esposizione ai raggi solari (radiazioni ultraviolette) e che si trova principalmente nell'olio di fegato di pesce e nel tuorlo d'uovo. Il latte viene arricchito con entrambe le forme. La fonte principale è, comunque, la quota sintetizzata a livello cutaneo. La vitamina D 3 è convertita nel fegato a 25(OH)D 3, che rappresenta la principale forma circolante. Infine, viene ulteriormente idrolizzata, principalmente nel rene, in una forma metabolicamente molto più attiva, il 1,25(OH) 2 D 3 (1,25-diidrossicolecalciferolo, calcitriolo, ormone vitamina D). La funzione principale dell'ormone vitamina D è di aumentare l'assorbimento intestinale del calcio e di promuovere la normale formazione e mineralizzazione dell'osso. Queste funzioni sono mediate dal recettore della vitamina D, un fattore di trascrizione che serve per attivare una panoplia di geni che esprimono l'attività biologica dell'ormone vitamina D. La fondamentale idrossilazione in posizione 1 del 25(OH)D 3 è fortemente stimolata dall'ormone paratiroideo (PTH) e, indipendentemente dal PTH, dall'ipofosfatemia. La malattia metabolica delle ossa, dovuta al deficit di vitamina D, è chiamata rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti. Queste malattie hanno fattori patogenetici comuni, ma differiscono nella loro espressione clinica e anatomopatologica a causa delle differenze tra le ossa in accrescimento e le ossa mature. Anatomia patologica Nei bambini le alterazioni comprendono una difettosa calcificazione delle ossa in via di accrescimento e l'ipertrofia delle cartilagini epifisarie. Le cellule delle cartilagini epifisarie smettono di degenerare normalmente e continuano a formare nuova cartilagine con un irregolare aumento dello spessore delle cartilagini epifisarie stesse. L'osteomalacia materna può causare nei neonati delle alterazioni metafisarie e la tetania. I piccoli lattanti sono agitati e dormono poco. Hanno una ridotta mineralizzazione del cranio (craniotabe), lontano dalle suture. Nei lattanti più grandi si osserva un ritardo nell'esecuzione di attività quali il sedersi e il camminare carponi, una ritardata chiusura delle fontanelle e la formazione di protuberanze del cranio e di deformazioni costocondrali (rosario rachitico). Nei bambini di 1-4 anni si osserva uno slargamento delle cartilagini epifisarie alle estremità distali del radio, dell'ulna, della tibia e della fibula; si sviluppa anche una cifoscoliosi e la deambulazione è ritardata. Nei bambini più grandi e negli adolescenti la deambulazione è dolorosa e nei casi estremi si sviluppano delle deformità come il ginocchio varo e il ginocchio valgo. La tetania rachitica è causata dall'ipocalcemia e si può associare al deficit di vitamina D sia nel bambino che nell'adulto. Le alterazioni ossee, visibili ai raggi x, precedono i segni clinici, diventando evidenti al 3 o- 4 o mese di vita o anche alla nascita, se la madre ha un deficit di vitamina D. Le alterazioni ossee nel rachitismo sono più evidenti alle estremità distali del radio e dell'ulna. Le caratteristiche deformità sono prodotte dalla curvatura delle ossa a livello della giunzione cartilagineo-diafisaria perché la diafisi è indebolita. Negli adulti la demineralizzazione (osteomalacia) si verifica soprattutto a livello della colonna vertebrale, della pelvi e degli arti inferiori; la lamelle fibrose diventano visibili alle rx e sulla corticale compaiono delle aree di demineralizzazione incomplete, a nastro (pseudofratture, zone di Looser, sindrome di Milkman). Poiché le ossa diventano più cedevoli, il peso può causare un incurvamento delle ossa lunghe, l'accorciamento verticale delle vertebre e l'appiattimento delle ossa pelviche, con il restringimento dello stretto pelvico inferiore. I sintomi principali dell osteomalacia sono il dolore osseo, le deformità e l ipostenia. In alcuni pazienti la malattia può esordire con una frattura vertebrale da schiacciamento, mimando così un osteoporosi. La presenza di pseudofratture (zone di Looser) può essere messa in evidenza con le radiografie della scapola, della pelvi e delle ossa lunghe. Queste pseudofratture sono probabilmente il segno di difetti localizzati della mineralizzazione. L ipostenia, che nell osteomalacia grave è talora molto marcata, può essere attribuibile all assenza degli effetti stimolatori diretti della vitamina D sulla funzione delle cellule muscolari, oltre che alla riduzione dei livelli di calcio e fosforo.

119 DIABETE MELLITO DEFINIZIONE FISIOLOGIA GLUCIDICA E CARATTERI GENERALI DEL DIABETE Disordine del metabolismo glicidico, lipidico e proteico, che include malattie diverse per eziologia e patogenesi, che sono accumunate da iperglicemia per carenza reale o funzionale di insulina, con andamento cronico e progressivamente invalidante, perché si producono danni irreversibili. Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell insulina. L iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso. I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes Association) Regolazione della glicemia La glicemia è la concentrazione plasmatica di glucosio Va incontro a caratteristiche variazioni fisiologiche: - Aumento post-prandiale - Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno Vi è un solo ormone ipoglicemizzante: l insulina - Secreta dalle cellule -pancreatiche - Una secrezione basale continua consente l utilizzo periferico del glucosio - Vi sono picchi di secrezione post-prandiali All insulina si contrappongono numerosi ormoni iperglicemizzanti: - Consentono di evitare o compensare l ipoglicemia - Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo.. - Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno E proprio la concentrazione extracellulare di glucosio il più importante e diretto regolatore della secrezione insulinica; anche gli aminoacidi sono stimolatori, mentre acidi grassi e corpi chetonici lo sono solo debolmente. Il glucosio stimola la secrezione insulinica iniziando con il suo trasporto all interno delle cellule β mediante GLUT2; il glucosio poi attraverso una serie di reazioni stimola la secrezione di insulina. La secrezione insulinica glucosio-indotta è ulteriormente modulata da vari fattori neuro-ormonali. E noto, ad es., che il glucosio ingerito è più potente in questo senso rispetto al glucosio endovena; ciò è dovuto alla stimolazione, da parte degli alimenti, della produzione di ormoni gastrointestinali, come il GIP (peptide gastroinibitore), in grado di potenziare la secrezione di insulina indotta dal glucosio sulla -cellula. Durante la digestione e l assorbimento degli alimenti aumenta la secrezione di insulina, poiché aumentano in modo considerevole i livelli ematici del glucosio proveniente dai carboidrati ingeriti; l insulina assicura che il glucosio e le altre sostanze assorbite a livello intestinale siano adeguatamente captate dai tessuti che le utilizzeranno per il loro metabolismo. L attività dell insulina va molto oltre la captazione delle sostanze da parte dei tessuti e l azione ipoglicemizzante che (in parte) ne deriva: l insulina regola

120 infatti molte reazioni metaboliche agendo a livello di diverse tappe enzimatiche; essa è inoltre un messaggero di informazioni che agisce a livello del SNC (ipotalamo), sui centri implicati nel controllo dell assunzione di cibo e del bilancio energetico. L insulina è prodotta dalle cellule β del pancreas sottoforma di pro-insulina, che è scissa enzimaticamente in insulina (51 aminoacidi) e peptide C, e quindi secreta in quantità equimolari con quest ultimo nel circolo portale. Mentre l insulina subisce un effetto di primo passaggio epatico (fino al 50% è degradata dal fegato), il peptide C non viene rimosso; pertanto il peptide C costituisce un marker della secrezione insulinica e permette di distinguere le fonti esogene da quelle endogene di insulina, mentre il rapporto peptide C/insulina può essere impiegato come indice dell estrazione epatica di insulina. La secrezione dell insulina evocata dal pasto è tipicamente bifasica Dopo un pasto, in concomitanza della fase di assorbimento intestinale degli alimenti digeriti, si assiste ad un innalzamento glicemico (iperglicemia postprandiale), cui consegue un rapido incremento della produzione di insulina da parte del pancreas. Il significato fisiologico della secrezione insulinica precoce (fase rapida) non è stato ancora completamente chiarito. La fase rapida della secrezione insulinica in risposta al glucosio endovena è completamente abolita nei pazienti con Diabete Mellito del II tipo (DM T2); questo è, peraltro, un evento molto precoce nello sviluppo della malattia. Il profilo secretorio dell insulina è caratterizzato da una modalità di rilascio dell ormone di tipo pulsatile, con piccoli picchi secretori ogni 10 min, sovrapposti a oscillazioni di maggior ampiezza di circa min. Le incretine vengono rilasciate da cellule nueroendocrine del tratto gastrointestinale in seguito all ingestione di cibo e stimolano la secrezione di insulina glucosio-mediata, mentre sopprimono la secrezione di glucagone Il peptide glucagono-simile (GLP1), la più potente incretina è rilasciato dalle cellule L del tenue e stimola la secrezione insulinica solo quando la glicemia supera i valori riscontrabili a digiuno. In condizioni normali la glicemia è regolata da picchi insulinemici sincroni con i pasti mentre la secrezione basale di insulina assicura la nomoglicemia nei periodi interprandiali e notturno In condizioni fisiologiche l omeostasi glicemica è assicurata dall integrità della secrezione insulinica. La glicemia è mantenuta entro limiti fisiologici, con valori inferiori

121 abitualmente a 130 mg/dl, indipendentemente dal volume e dalla composizione dei pasti in virtù di picchi secretivi rapidi, adeguati per intensità al carico glucidico introdotto e assai fugaci, con rapido ritorno ai valori di secrezione basali. E sufficiente un ritardo sia pur lieve della secrezione precoce di insulina senza una diminuzione quantitativa della stessa perché si determini una significativa iperglicemia post-prandiale. All insulina circolante basale spetta il compito di mantenere una condizione di euglicemia, nelle fasi interprandiali e particolarmente durante il digiuno notturno. Nel diabete di 1 tipo, immunomediato, alla perdita precoce di picchi secretivi prandiali fa rapidamente seguito anche la riduzione, fino all azzeramento totale, della secrezione basale. Compito della terapia insulinica è perciò quello di ricostituire nella sua integrità, la normale dinamica insulinemica, cancellata dalla malattia. L insulina agisce sui tessuti bersaglio tramite l interazione con uno specifico recettore di membrana. Al legame insulina-recettore consegue un attivazione delle subunità, che acquisiscono la capacità di fosforilare substrati (in pratica di trasmettere il segnale all interno della cellula). E stato anche osservato che il legame insulina-recettore è seguito dall attivazione di una fosfolipasi C associata alla membrana, che dà luogo alla produzione di secondi messaggeri. Recenti studi suggeriscono che la formazione di questi secondi messaggeri intracellulari può essere alterata nei pazienti con DM T2 ( l insulina c è, ma non funziona ). I fenomeni post-recettoriali sono tuttora oggetto di indagine. In ogni caso, sono responsabili di tutte le azioni dell insulina (aumento dei trasportatori di membrana del glucosio, controllo dell attività trascrizionale del nucleo, regolazioni metaboliche, ecc.). L attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio quindi determina una cascata di risposte intracellulari, in particolare ingresso di glucosio nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-4 e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo) Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere: - Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi) - Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi (lipogenesi nel tessuto adiposo) Effetti metabolici dell insulina L insulina è un ormone ipoglicemizzante e anabolizzante; agisce a livello del - Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi - Metabolismo lipidico: o favorisce sintesi epatica di trigliceridi o a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

122 - Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico I markers del metabolismo glicidico - Glicemia o Variazioni fisiologiche (a digiuno mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l esercizio fisico) - Glicosuria o Definizione: presenza di glucosio nelle urine o Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) o Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa) - Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane DIAGNOSI Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri: - In base alla glicemia o Glicemia a digiuno > 126 mg/dl o Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl - In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore) o Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl CLASSIFICAZIO NE - Diabete di tipo 1 o una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme idiopatiche o il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica o interessa essenzialmente bambini e adolescenti - Diabete di tipo 2 o iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. o interessa essenzialmente l adulto e rappresenta la forma di diabete più frequente o comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche Altre forme di diabete mellito - Diabete secondario

123 Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci.. Alcune forme sono reversibili - Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell azione dell insulina Sindrome genetiche complesse con diabete - Diabete gestazionale 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita DIABETE MELLITO TIPO 1 (DMT1) PATOGENESI Il DM di tipo I è il risultato di interazioni tra fattori genetici, ambientali e immunologici che portano sostanzialmente alla distruzione delle cellule β pancreatiche e a una carenza insulinica e chetoacidosi; tale distruzione è dovuta a meccanismi autoimmunitari innescati da uno stimolo infettivo (si è vista correlazione con i picchi dell influenza) o ambientale. La sua prevalenza è dell ordine dello % (effetto etnia/genetica) Benché la maggioranza di casi non presenti una storia familiare, i parenti di 1 grado presentano un rischio elevato di sviluppare T1DM; il maggior rischio è presente nei gemelli omozigoti La suscettibilità è definita dal sistema genetico di istocompatibilità HLA di classe II, sito nel cromosoma 6, in particolare dai HDL-D3 e HDL-D-4 (la maggior parte ha una eterozigosi DR3-DR4 ). Anche fattori ambientali possono favorire la suscettibilità individuale (dieta, infezioni virali,ecc.). Gli individui con suscettibilità genetica hanno una normale massa di cellule β alla nascita ma iniziano a perdere le cellule β in seguito a un processo di distruzione autoimmune che avviene nell arco di mesi o anni; la massa di cellule β comincia a ridursi e la secrezione di insulina si altera progressivamente, anche se la tolleranza glucidica è conservata (la velocità di riduzione varia ampiamente tra gli individui). Le manifestazioni cliniche del diabete non si evidenziano fino a quando la maggioranza delle cellule β non viene distrutta; a questo punto esistono ancora cellule β funzionanti ma sono in numero insufficiente per mantenere la tolleranza glucidica. Dopo l iniziale presentazione clinica può instaurarsi una fase detta luna di miele durante la quale il controllo glicemico viene raggiunto con dosi modeste di insulina o persino senza insulina. Tuttavia tale fase fugace si esaurisce quando le restanti cellule β sono distrutte da processo autoimmune e l individuo diventa completamente carente di insulina. Prove della patogenesi autoimmune - Insulite con infiltrazione di linfociti - Presenza di anticorpi anti-cellule beta - Associazione con HLA di classe II DR3 e DR4 - Riduzione dell insulino-dipendenza mediante immunosoppressione - Associazione con altre malattie endocrine autoimmuni (Tiroidite autoimmune) - Trasferibilità sperimentale del diabete con linfociti T

124 EZIOLOGIA (IPOTESI) CLINICA E DIAGNOSI - Espressione degli HLA di classe II Insulite virale, produzione di IFNγ, aumento dell espressione di HLA I e II sulle cellule β, che scatena l autoimmunità - Immunità crociata con antigeni virali Autoanticorpi anti-glutammato decarbossilasi, simile a un peptide virale, che compaiono nel topo, contemporaneamente all insulite - Patologica maturazione di linfociti T autoreattivi Il diabete è stato trasmesso con il trapianto di midollo Il tipico pz è un ragazzo di circa 20 aa che lamenta insorgenza di astenia improvvisa, improvvisa perdita di peso e poliuria. L astenia e la perdita di peso sono legate alle alterazioni metaboliche e disionia, mentre la poliuria è legata al fatto che il glucosio supera la capacità di riassorbimento renale e viene escreto con le urine e essendo un soluto osmoticamente attivo trascina con sé una notevole quantità di acqua. Importante è anche la chetosi urinaria; la chetogenesi si innesca quando i lipidi non vengono metabolizzati ed è molto importante perché il cervello funziona con i chetoni (in assenza di glucosio). Chetoacidosi diabetica I pazienti con diabete di tipo I presentano cellule che si trovano in una situazione denominata fame dell abbondanza ; tali cellule infatti non possono assumere glucosio (non hanno trasportatore) nonostante vi sia una situazione di iperglicemia. Per fornire alle cellule fonti energetiche alternative al glucosio, l organismo ricorre la catabolismo dei lipidi (lipolisi). Dalla mobilitazione degli acidi grassi liberi (NEFA) e del loro accelerato catabolismo epatico ( - ossidazione) si produce un eccesso di acetil-coa che non può entrare nel ciclo di Krebs per difetto del suo partner naturale, l acido ossalacetico. Dalla condensazione delle molecole di acetil-coa formatesi in eccesso si producono i corpi chetonici (acido acetacetico, acido -idrossibutirrico e acetone) che possono giungere ad alterare l equilibrio acido base, orientandolo nel senso della acidosi. L acidosi a sua volta può scompensarsi in seguito a condizioni intercorrenti (infezioni o altri tipi di stress) e precipitare il coma chetoacidosico. Diagnosi Valutazione dello status metabolico - Glicemia a digiuno, postprandiale (profili giornalieri) - Acidosi metabolica - Disionia - Dislipidemia - Chetosi urinaria (ac. acetoacetico, ac β-idrossibutirrico) - HbA1c Emoglobina glicosilata A1c L emoglobina glicosilata comprende una serie di componenti emoglobinici minori (HbA1a, HbA1b, HbA1c) formati durante l adduzione non enzimatica di glucosio o di prodotti derivati dal glucosio all Hb adulta normale (HbA).

125 Ci dice l assetto metabolico nei due mesi precedenti Le fasi della reazione che porta alla formazione di un derivato chetoaminico sono: Glucosio aldimina chetamina L HbA1c può essere determinata con diversi metodi: la cromatografia per affinità è la metodica più utilizzata non essendo influenzata dalla componente laboile delll HbA1, che non è correlata con i livelli glicemici di lunga durata o da emoglobinopatie. Il range di normalità dell HbAc sono % I valori di HbA1c possono essere falsamente aggassati da una ridotta sopravvivenza delle emazie (es. emorragia, emolisi) o in presenza di emoglobine a lenta migrazione elettroforetica (HbS e/o HbC). Valori falsamente elevati possono essere dovuti alla presenza di emoglobine a migrazione rapida (HbF o HbA carbamilata presente nell uremia) Valutazione della secrezione insulinica - C-peptide basale (< 1 ng) stimolato (glucagone) La misurazione dell insulina nel sangue periferico non può essere usata per valutare la secrezione delle B-cellule a causa del notevole e variabile uptake epatico dal circolo portale; inoltre il dosaggio quantitativo dell insulina non può distinguere l ormone endogeno da quello esogeno Il C-peptide rappresenta il frammetto di connessione della catena B della insulina (la somma di insulina + C-peptide forma la molecola della proinsulina è in rapporto 1:1 con l insulina); passa attraverso il fegato senza essere metabolizzato e viene escreto dalle urine senza modificazioni. Le principali complicanze sono date da: - Aterosclerosi - Trombosi - Nefropatia - Difetti visivi progressivi - Polineuropatia periferica - Patologia cronica agli arti inferiori Alterazioni metaboliche - Ridotta endocitosi del glucosio e iperglicemia - Glicosuria, poliuria e rischio di disidratazione - Ipercatabolismo proteico e gluconeogenesi - Mobilizzazione dei grassi e dislipidemia - Ossidazione dei grassi, iperchetonemia, chetonuria e acidosi metabolica - Accumulo di sorbitolo e iperosmolarità cellulare - Glicosilazione non enzimatica e ossidazione di proteine e lipidi con formazione di AGE TERAPIA Gli obiettivi della terapia - Diretti: migliorare il controllo metabolico Sostituire la secrezione insulinica deficitaria Stimolare la secrezione insulinica Ridurre la produzione (epatica) di glucosio Aumentare l azione tissutale dell insulina

126 Migliorare l assorbimento intestinale dei carboidrati Ridurre l assorbimento intestinale del carboidrati - Indiretti: prevenire le complicanze E fondamentale coprire le due fasi di secrezione insulinica cioè i picchi in corrispondenza dell assunzione di cibo e il tono basale Dunque vengono utilizzate: - insuline rapide: pronte per governare il picco di glicemia che si ha dopo un pasto - insuline lente: governano la fase tra i pasti (tono) Il concetto della terapia è quello di sostituire il tono di secrezione. Insuline umane (DNA ricombinante) - Insulina regolare (amorfa) - Insulina isofano o NPH (sospensione di insulina-protamina) - Miscele di insulina regolare e NPH L associazione con lo Zn e la protamina rallenta la dissociazione degli esameri. L assorbimento è variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto Dipende dalla preparazione, dalla dose, dalla concentrazione, dal sito di iniezione ed dal flusso ematico. Oggi vengono utilizzate delle penne che permettono di variare la dose e anche un più comodo e facile utilizzo. L insulina rappresenta quindi una terapia sostitutiva ma non ha buona farmacologia E necessario sia regolare i picchi che gestire l insulinemia basale: sono necessari 3-4 iniezioni/gg. DIABETE MELLITO TIPO 2 (DMT2) PATOGENESI - Caratterizzato da 2 elementi essenziali Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale (il più comune). Difetto della β-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica Il DM di tipo II è caratterizzato da alterata secrezione insulinica, insulinoresistenza, eccessiva produzione epatica di glucosio e alterato metabolismo dei grassi. L obesità, in particolare quella viscerale, è molto comune. Nelle fasi precoci la tolleranza glucidica rimane nella norma, nonostante la resistenza insulinica, poiché le cellule β del pancreas attuano un compenso aumentando il rilascio di insulina. Le cellule β del pancreas però alla lunga possono andare incontro a un

127 esaurimento funzionale: compare quindi intolleranza glucidica, caratterizzata da un elevazione dei livelli glicemici postprandiali. Si ha un poi un progressivo peggioramento fino all insufficienza della cellula β. La resistenza all insulina, ovvero la ridotta capacità dell insulina di agire sui tessuti bersaglio periferici è l aspetto principale del DM di tipo II; tale resistenza è relativa in quanto livelli sovra fisiologici di insulinemia normalizzano la glicemia. L insulinoresistenza riduce l utilizzo del glucosio da parte dei tessuti insulinosensibili e aumenta la produzione epatica di glucosio. Entrambi gli effetti contribuiscono all iperglicemia. L aumentato rilascio epatico di glucosio è il principale responsabile dei livelli aumentati di glicemia a digiuno, mentre il ridotto utilizzo periferico di glucosio determina iperglicemia postprandiale Il meccanismo molecolare specifico che conduce all insulinoresistenza nel DM di tipo II non è ancora stato chiarito; si ritiene che difetti post-recettoriali svolgano il ruolo principale: ad es. un difetto nella via di trasduzione del segnale della PI-3 chinasi può ridurre la traslocazione di GLUT4 verso la membrana. L obesità, in particolare in sede centrale o viscerale, sembra far parte del processo patogenetico; l aumentata massa adipocitica induce un aumento dei livelli circolanti di acidi grassi liberi e altri prodotti delle cellule adipose (adipochine) che modulano appettito, spesa energetica ma anche la sensibilità insulinica. L aumentata produzione di acidi grassi liberi e di alcune adipochine può causare insulinoresistenza nel muscolo scheletrico e nel fegato. Gli FFA infatti alterano l utilizzazione del glucosio nel muscolo scheletrico, promuovono la produzione epatica di glucosio e alterano la funzione β- cellulare. La lunga fase pre-clinica è responsabile d sottovalutazione della malattia con diagno spesso tardiva Relazione tra insulino-resistenza e secrezione insulinica nel DM tipo 2

128 EZIOLOGIA Fattori di rischio per il diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) E tipicamente caratteristico dell età matura (> 40 anni), ma interessa pazienti sempre più giovani I principali fattori di rischio sono: - Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) - Età - Obesità - Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Le patologie associate (frequenti) sono: - Dislipidemia, sindrome metabolica.. DIAGNOSI Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all iperglicemia cronica - HbA1c: Marcatore di controllo glicemico da valutare ogni 3 mesi (emivita g.r. 120 gg) - Fruttosamina: inattendibile visto le molteplici interferenze nel dosaggio HbA1c Il globulo rosso può introdurre glucosio senza insulina (poichè non ha mitocondri); quando la glicemia è elevata il glucosio si lega all emoglobina. L emoglobina glicata (HbA1c) rappresenta il prodotto di una reazione non enzimatica tra una molecola di glucosio e il gruppo amino-terminale (-NH 2 ) della valina presente nelle catene dell emoglobina. Tale reazione avviene in due fasi delle quali la prima, reversibile, conduce alla formazione di una base di Schiff (aldimina) e la seconda, irreversibile, alla formazione di un prodotto di Amadori, la chetoamina (HbA1c). Un incremento transitorio della glicemia può produrre la formazione di una notevole quantità di aldimine, reazione comunque reversibile con la normalizzazione dei valori glicemici. La persistenza di iperglicemia rende invece tale reazione irreversibile, per cui la molecola di emoglobina resterà glicata sino alla morte del globulo rosso. Tale parametro viene utilizzato come una sorta di feedback; infatti l emivita di un globulo rosso è circa uno-due mesi: dunque ci consente di avere una misura dei livelli glicemici degli ultimi mesi - Stress ossidativo Aumentata produzione di ione superossido (0. ) a livello della catena

129 respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO disfuzione endoteliale che favorisce l ateroma e le sue complicanze. - Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli) Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico es: cataratta CLINICA E COMPLICANZE - In acuto - A lungo termine Coma iperosmolare E caratterizzato da una disidratazione imponente prodotta da una diuresi eccessiva non controbilanciata da un apporto idrico adeguato. E più difficile da trattare rispetto a quello chetoacidosico (per cui basta la somministrazione di insulina). La mortalità è infatti quasi del 50%. Clinicamente si manifesta con iperglicemia gravissima (anche >1000 mg/dl), iperosmolarità, ipovolemia e ipernatriemia, insieme a segni di interessamento del sistema nervoso centrale che possono andare dall obnubilamento del sensorio fino al torpore e al coma che in genere indica una situazione già largamente compromessa. Sono spesso presenti malattie concomitanti di vario genere e il coma può essere precipitato dalla somministrazione di farmaci quali diuretici, corticosteroidi e fenitoina Complicanze Croniche - Microangiopatia diabetica 29. Alterazioni specifiche del microcircolo 30. retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche - Macroangiopatia diabetica Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari - Altre complicanze o Aumentata sensibilità alle infezioni (glucosio è terreno di crescita) o Cataratta o Piede diabetico Meccanismi delle complicanze Un ipotesi suggerisce che l aumento dei livelli di glucosio intracellulare determini la formazione di prodotti terminali di glicosilazione avanzata (AGE) attraverso la glicosilazione non enzimatica delle proteine intra e extracellulari; gli AGE sono in grado di formare legami crociati tra proteine, accelerare aterosclerosi, promuovere la disfunzione glomerulare, indurre disfunzione endoteliale e alterare composizione e struttura della MEC. Una seconda ipotesi è basata sull osservazione che l iperglicemia aumenti il metabolismo glucidico attraverso la via del sorbitolo; il glucosio intracellulare è prevalentemente metabolizzato attraverso la fosforilazione e la successiva glicolisi: quando è aumentato una certa quota di glucosio viene convertita a sorbitolo ad opera dell enzima aldoso reduttasi. L incremento delle concentrazioni di sorbitolo altera i potenziali redox aumentando l osmolarità cellulare e generando composti reattivi dell ossigeno e determinando disfunzioni cellulari.

130 Microangiopatia diabetica a) Retinopatia diabetica o Retinopatia semplice proliferativa o Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta.. o oftalmopatia diabetica complessa con calo del visus La retinopatia riconosce quindi due stadi evolutivi principali - Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneurismi, essudati + emorragie puntiformi - Retinopatia proliferante: dopo una fase pre-proliferativa con segni di ischemia retinica, neovascolarizzazione, fibrosi retinica o complicanze acute: emorragie, distacco di retina o rischio di cecità b) Nefropatia diabetica L evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale - 1 Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance della creatinina - 2 Stadio : Ispessimento della MBG con iperfiltrazione e microalbuminuria ( ug/min) - 3 Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e aumento della PA (F.G. normale) - 4 Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva, macroalbuminuria e ipertensione art. - 5 Stadio : Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione c) Neuropatia diabetica E a patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti (polioli, alterazioni della mielina ) Vi sono 2 aspetti caratteristici: - Neuropatia periferica o Danni a carico dei nervi sensitivi + motori parestesie, ipoestesie, danni trofici, neuropatie dolorose acute - Neuropatia autonomica o Danni a carico del sistema nervoso autonomo o Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare, ritenzione urinaria, impotenza..) o Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica, morte improvvisa..) o Ridotta percezione dell ipoglicemia o disfunzioni genitourinarie comprendenti cistopatia, disfunzione erettile e disfunzione sessuale femminile. La forma più comune di neuropatia diabetica è la polineuropatia simmetrica distale; possono comparire anche iperestesia, parestesia e disestesia. I sintomi comprendono sensazione di intorpidimento, formicolio, bruciore che inizia ai piedi e si diffonde in direzione prossimale. La poliradiculopatia diabetica è una sindrome caratterizzata da grave dolore

131 invalidante nel territorio di distribuzione di una o più radici nervose. Macroangiopatia Diabetica E una forma di ateromatosi istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro distali I fattori aggravanti sono rappresentati da: - Obesità - Ipertensione arteriosa - Fumo - Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con aumento LDL) Insulino-resistenza e macroangiopatia Complicanze della macroangiopatia diabetica Sono quelle dell ateromatosi diffusa: - Cardiopatie ischemiche o Angina / infarto miocardico - Patologia cerebrovascolare o TIA / ictus cerebrale - Patologia ischemica periferica (arteriopatia obliterante) o Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena TERAPIA La prima terapia si basa sempre su dieta, attività fisica, stile di vita. Quella farmacologica si basa su: - Biguanidi o Migliorano legame insulina-recettore e riducono produzione di glucosio nel fegato - Sulfaniluree o Stimolano cellule β a produrre insulina - Glitazonici o Determinano una maggiore sensibilizzazione all azione dell insulina - Insulina - Altro a) Metformina E un biguanide Azioni della metformina

132 Gli effetti favorevoli della M sulle alterazioni macrovasc effetti pleiotropici Gli effetti della metformina sulla glicemia: - sono dipendenti dalla presenza di insulina circolante e della funzione betacellulare - non determinano stimolazione della secrezione insulinica e riducono i livelli insulinemici circolanti - non causano ipoglicemia, se non in combinazione con le sulfaniluree Farmacocinetica della metformina Assorbimento intestinale del 50-60% - a livello del tenue Picco plasmatico: 10-5 M 1-2 ore dalla somministrazione Legame con le proteine plasmatiche: <20% Emivita plasmatica 1,5-4,9 ore Distribuzione nella maggior parte dei tessuti Concentrazioni più elevate nel fegato e nel rene Metabolismo: non determinata la formazione di metaboliti Eliminazione renale per il 90% Diversi studi hanno dimostrato come la somministrazione di metformina in un gruppo di pazienti in sovrappeso ha ridotto gli eventi e la mortalità cardiovascolare La terapia con metformina è controindicata nei pazienti con scompenso cardiaco (anche se nuovi studi hanno messo in discussione tale principio) Al momento attuale la Metformina è l unico antidiabetico orale che ha dimostrato in modo inequivocabile una protezione cardiovascolare; i suoi effetti favorevoli della Metformina non possono essere spiegati solo con il miglioramento del compenso metabolico

133 Evidenze indicano che la Metformina migliora la disfunzione endoteliale, l assetto lipidico, l infiammazione vascolare e la bilancia emostatica L attivazione di AMPK potrebbe spiegare, in parte, gli effetti vascolari e metabolici della Metformina. b) Orlistat Questo farmaco agisce a livello intestinale bloccando le lipasi pancreatiche, cioè le molecole che ci permettono di digerire e assorbire i grassi Determina una riduzione dell'assorbimento dei grassi pari al 30% Il farmaco funziona solo se la dieta contiene una certa quantità di grassi Può dare effetti collaterali di tipo G.I. (diarrea, meteorismo) se si assumono troppi grassi con l'alimentazione c) Sibutramina Questo farmaco agisce a livello del sistema nervoso centrale attraverso un meccanismo che coinvolge alcuni neurotrasmettitori (Noradrenalina e Serotonina). Determina una riduzione dell'assunzione del cibo mediante un aumento del senso di sazietà Può dare effetti collaterali quindi richiede un monitoraggio medico periodico. IPOGLICEMIA Chirurgia bariatrica Quale paziente viene inviato dal chirurgo? La scelta chirurgica viene in genere riservata a pazienti obesi che non hanno ottenuto risultati significativi sul controllo del peso mediante i trattamenti dietetici e farmacologici anche in assenza di alterazioni del metabolismo. E' necessaria una accurata valutazione medica polispecialistica (cardiologica, pneumologica, laboratoristica, gastroenterologica, psichiatrica, ecc...) prima dell'intervento L ipoglicemia è una complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o sulfaminurea) E definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl Insorge in genere in seguito a 2 condizioni: - Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione) - Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici (solo la sulfaminurea), o inadeguato al fabbisogno dell organismo (es: attività fisica) Fisiopatologia dell ipoglicemia L ipoglicemia provoca: - Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a livello del sistema nervoso Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma - Un attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico Manifestazioni adrenergiche : fame, sudorazione fredda, tremore, tachicardia. Dopo l ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di contro-regolazione, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)

134 OBESITA' DEFINIZIONE FISIOLOGIA L obesità è una condizione clinica caratterizzata da un eccesso di tessuto adiposo per un aumento di volume (componente ipertrofica) e/o di numero degli adipociti (componente iperplastica). Il tessuto adiposo costituisce circa il 10 % della massa corporea di un normale bambino alla nascita. Nell uomo adulto la percentuale di tessuto adiposo è dell ordine del % mentre nella donna tale percentuale è maggiore raggiungendo circa il %. L obesità è dunque una condizione in cui l apporto calorico supera largamente il dispendio energetico. L introito calorico aumentato sembra essere dovuto a un interazione tra centri ipotalamici e segnali periferici (provenienti dal tessuto adiposo e tratto gastrointestinale). L appetito è regolato da molti fattori che vengono integrati dal cervello, principalmente a livello dell ipotalamo: i segnali che arrivano a tale centro sono di tipo neurale afferente, ormonale e metabolico. Gli stimoli vagali sono molto importanti perché trasportano informazioni viscerali sulla distensione addominale mentre i segnali ormonali comprendono leptina, insulina, cortisolo e peptidi gastrointestinali come grelina (prodotta nello stomaco e stimola l appettito), il PYY e la CCK. Alcuni metaboliti, compreso il glucosio, possono influenzare l appettito (ipoglicemia senso della fame). Il dispendio energetico comprende il metabolismo basale, il costo energetico per il metabolismo e il deposito dei nutrienti, l effetto termico dell esercizio fisico e la termogenesi adattativa che varia in risposta all apporto cronico di calorie ( con l aumentare dell apporto). Il tessuto adiposo è composto Il tessuto adiposo come organo endocrino dalla cellula adiposa che deposita i lipidi da un compartimento stromale nel quale si trovano i preadipociti e i macrofagi. Esso è però anche una importante cellula endocrina che libera molte molecole in maniera ben modulata; tali molecole comprendono leptina e adiponectina, che regolano il bilancio energetico (in maniera opposta), citochine come TNFα, IL6, una sostanza pro trombotica e angiotensinogeno. Controllo del bilancio energetico Il controllo del bilancio energetico coinvolge una serie di fattori tissutali e non, che interagiscono attraverso una fitta rete per informare sia i siti centrali che periferici delle condizioni energetiche: tali interazioni tra

135 centro e periferia sono fondamentali per stabilire il fabbisogno energetico. - Segnali tissutali - Neuropeptidi o Leptina o Neuropeptide Y o Resistina o Grelina o Adiponectina o Peptide YY - Neurotrasmettitori o Galanina o Noradrenalina o Oppioidi o Dopamina o Endocannabinoidi o Serotonina o GHRH CRH o GABA o MCH o Orexina o CART, AGRP Ruolo della leptina La leptina è una proteina, prodotto del gene ob, con struttura simile alle citochine, sintetizzata soprattutto dal tessuto adiposo e rilasciata in circolo. E stata scoperta in topi geneticamente obesi (ob/ob), ai quali la somministrazione di leptina induceva una riduzione dell introito alimentare e dell obesità. La leptina è il principale segnale di regolazione del bilancio energetico: è un ormone anoressizzante Un aumento del tessuto adiposo determina una aumento della leptina che determina una riduzione dell assunzione di cibo e un aumento del dispendio energetico. Una riduzione del tessuto adiposo produrrà l effetto opposto, con riduzione della secrezione di leptina e aumento dell assunzione di cibo e riduzione del dispendio energetico. La leptina agisce sia a livello del SNC che a livello muscolare, epatico e pancreatico. La leptina e l insulina (che dunque è anche ormone anoressizzante) agiscono livello ipotalamico per segnalare il fabbisogno energetico dell organismo. Il primo target dei due ormoni è il nucleo arcuato ipotalamico, che contiene recettori per insulina e leptina ed è quindi in grado di interpretare i segnali che giungono dalla periferia; a livello di tale nucleo sono situati neuroni che sintetizzano e rilasciano peptidi coinvolti nel controllo dell assunzione di cibo: - NPY e AGRP, peptidi con effetto fortemente oressizzante; - POMC e CART, peptidi aventi azione anoressizzante. Le variazioni nei livelli circolanti di leptina e insulina si traducono a questo livello nell attivazione o nell inibizione di tali vie neuronali: in ambito fisiologico alti livelli dei segnali di adiposità (leptina e insulina) stimolano la via POMC/CART e inibiscono la via NPY/AGRP: il risultato è un segnale catabolico e una riduzione nell assunzione di cibo. La riduzione dei livelli di leptina e insulina, secondaria, ad esempio, a una condizione di digiuno, determina invece l attivazione delle vie anaboliche e l incremento della necessità di assumere cibo.

136 N.B. Il comportamento alimentare non è solo regolato dal bilancio energetico ma anche dal reward (rinforzo del senso di piacere) che comprende: Circuito dopaminergico Sistema endocannabinoide Sistema oppioide Sistema colinergico e nicotinico Relazione tessuto-tessuto nel metabolismo glucidico e lipidico Nel soggetto obeso naturalmente i livelli di leptina saranno molti alti; tuttavia si pensa che si instauri una condizione di leptino-resistenza ai livello di tali centri ipotalamici che dunque non riescono a disattivare le vie anaboliche e l incremento della necessità di assumere cibo. Il glucosio, derivato dalla dieta o endogeno, stimola la secrezione di insulina. L insulina stimola la captazione di glucosio dal muscolo scheletrico, dal tessuto adiposo, mentre riduce la glicogenolisi epatica e la gluconeogenesi, e inibisce la lipolisi. Gli acidi grassi liberi (FFA), rilasciati dal tessuto adiposo, contribuiscono alla patogenesi dell insulino-resistenza nel muscolo scheletrico e nel fegato. Inoltre, le adipochine prodotte dal tessuto adiposo modulano la sensibilità all insulina e il metabolismo degli acidi grassi.

137 Azioni degli ormoni sul metabolismo energetico Alterazioni del metabolismo nell obesità La resistenza agli ormoni rappresenta una delle principali caratteristiche dell obesità (e anche della sindrome metabolica); si sviluppa soprattutto una resistenza all azione dell insulina. Con insulino-r, la produzione epatica di glucosio, la captazione di glucosio e la lipolisi viene esaltata; l dei FFA dovuto alla lipolisi, stimola la captazione cellulare e l ossidazione dei lipidi. Nel muscolo l accresciuta disponibilità di FFA accelera l ossidazione dei grassi con il risultato di una diminuita captazione e utilizzazione del glucosio da parte dell insulina. A livello epatico gli elevati livelli di FFA stimolano la gluconeogenesi e aumentano la produzione epatica di glucosio. Quando è presente una disfunzione beta-cellulare il tutto si complica L insulina ha inoltre un azione vasocostrittrice a livello arteriolare e dunque anche a livello coronarico che porta a rischio cardiovascolare aumentato Il ruolo degli FFA rimarca l importante attività del tessuto adiposo nella patogenesi dell obesità e delle sue conseguenze.

138 Leptina, TNFα e IL-6 sono rilasciati dal tessuto adiposo e svolgono un ruolo importante nel controllo della massa grassa, interagendo tra loro ed essendo regolati da altri ormoni e dal sistema nervoso simpatico. Sono coinvolti nella fisiopatologia dell obesità, in quanto influenzano il segnale dell insulina, riducono la litogenesi, aumentano la lipolisi, controllano il flusso ematico, regolano la sintesi dei trigliceridi L adiponectina nel muscolo scheletrico stimola la sensibilità insulinica aumentando la fosforilazione tirosinica del recettore dell insulina, l ossidazione degli acidi grassi, diminuendo la steatosi intramiocell. Nel fegato, diminuisce l afflusso di acidi grassi liberi (FFA) e aumento l ossidazione degli acidi grassi contribuendo a ridurre la prioduzione epatica di glucosio e la sintesi delle VLDL. Nell endotelio diminuisce l adesione dei monociti all endotelio stesso e la differenziazione dei monociti in macrofagi e poi in cellule schiumose: si ritiene pertanto che svolga anche un ruolo anti-aterosclerotico. I soggetti obesi e quelli con DM T2 hanno livelli plasmatici di adiponectina ridotti; ridotti livelli di adiponectina sono associati con basse HDL, ipertrigliceridemia, e piccole LDL Aumentati livelli di adiponectina sono associati a riduzione del peso corporeo, iperglicemia e iperinsulinemia, che conducono ad aumento della sensibilità insulinica Esperimenti su tessuto adiposo E stato visto come topi, a cui veniva eliminato il grasso viscerale, mostravano una sensibilità del muscolo all insulina migliore, così come una riduzione della produzione epatica di glucosio: avevano dunque un miglior controllo sul metabolismo glucidico. I topi senza grasso sottocutaneo non mostravano alcun miglioramento. Un altro esperimento dimostrò come in 15 pz obese la rimozione mediante liposuzione di una media del 36% del volume di tessuto adiposo sottocutaneo non ha indotto alcun miglioramento della sensibilità insulinica e di nessuno dei parametri metabolici classici e delle concentrazioni plasmatiche delle principali adipochine. DIAGNOSI Indice di massa corporea Il grado di obesità può essere definito come BMI (indice di massa corporea), dato dal rapporto tra il peso corporeo (espresso in Kg) e l altezza (espressa in m) ed elevata al quadrato - < 18,5 sottopeso - 18,5-24,9 normalità

139 ,9 sovrappeso ,9 obesità grado I ,9 obesità grado II - > 40 obesità grado III - > 50 superobesità Il BMI tuttavia tiene conto di tutta la massa corporea (muscolo, H 2 0, ossa): dunque è un parametro indicativo ma non sempre correla con l obesità. Deve essere associata al BMI anche la misura della circonferenza vita che rappresenta il primo semplice gesto per identificare i soggetti a rischio. E sufficiente un metro da sarta che viene posizionato a metà tra l ultima costa e la cresta iliaca (circa a livello dell ombelico): è importante inoltre assicurarsi che il nastro sia ben teso, che non comprima la pelle e che sia parallelo al pavimento; la misurazione va fatta al termine di un espirazione normale. L importanza di tale misura è data dal fatto che un marker predittivo di obesità addominale. Dunque il rischio di sviluppare diabete tipo II e alterazioni metaboliche dipende dal grado di obesità (BMI) e dalla localizzazione del grasso: è direttamente proporzionale alla circonferenza addominale, che a sua volta è correlata alla quantità di grasso periviscerale. Nei soggetti obesi o in sovrappeso vi sono importanti differenze relative alla distribuzione del grasso in eccesso; i rischi maggiori per la salute si sono osservati in presenza di grasso addominale rispetto alla localizzazione su fianchi e glutei. L obesità addominale aumenta il rischio di coronaropatia (CHD) indipendentemente dal BMI. Nei due sessi vi è una distribuzione diversa dei depositi di grasso: - centripeta (androide) o a mela - periferica (ginoide) o a pera Se la donna sviluppa una distribuzione androide è un fattore di rischio per patologie cardiovascolari (questo avviene soprattutto nelle donne in menopausa per estrogeni e relativo del testosterone).

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141 Obesita' chirurgica Definizione Condizione metabolica morbosa caratterizzata da un eccesso di tessuto adiposo dovuto a un bilancio energetico negativo. Attualmente si stima che il 10% della popolazione mondiale sia obesa. È in aumento anche l'obesità infantile. Oltre il 10% della spesa del paese è destinato ai problemi sanitari dei pazienti obesi visto che l'obesità riduce nettamente la qualità e l'aspettativa di vita. Comorbidità secondarie o Infiltrazioni adipose del miocardio o Alterazioni cardiache o Alterazioni respiratorie con apnee notturne correlate direttamente al BMI o Complicanze metaboliche o Eccesso di carico articolare e di pressione endoaddominale (ernie) o In gravidanza c'è una maggior probabilità di avere eclampsia. Terapia chirurgica La terapia chirurgica dell'obesità rende conto di un miglioramento della qualità di vita nel 95% dei casi! Le indicazioni al trattamento chirurgico sono: o BMI > 40 (o se ci sono patologie correlate) o Età tra 18 e 65 o Adeguata compliance del paziente o Assenza di endocrinopatie o Insuccesso della terapia farmacologica o Valutazione rischio/beneficio Importante anche richiedere la consulenza psichiatrica qualora si ipotizzi un disturbo del comportamento alimentare come la bulimia. I possibili meccanismi su cui si può intervenire sono: o Restrittivo (riduzione dello stomaco) o Malassorbitivo (corto-circuito di una parte intestinale normalmente deputata all'assorbimento) o Interventi misti o Tecniche parachirurgiche di modifica della fisiologia alimentare o Palloncino intragastrico: immissione di questa palla che ostruisce parzialmente lo stomaco in modo da ridurre il volume disponibile per l'introito del cibo e l'espansione. Tuttavia l'intervento non può durare più di 6 mesi e poi va estratto. Simula un intervento restrittivo e può indicare in linea di massima se il paziente potrà sopportare la chirurgia o Stimolatore gastrico: posizionamento di 2 elettrodi sulla parete gastrica che avrebbero la funzione di incrementare la contrattilità e di conseguenza ridurre la sensazione di fame. I risultati però sono discordanti. Interventi MALASSORBITIVI Bypass digiuno-ileale: anastomosi del duodeno con l'ileo che permette un passaggio del cibo esclusivo per questo tratto bypassando il digiuno ed evitando quindi gran parte dell'assorbimento. Viene effettuata anche un bypass bilio-intestinale in cui l'intestino non attivo viene anastomizzato alla colecisti in modo che i sali biliari vengano riassorbiti.

142 Le conseguenze cliniche saranno un calo ponderale veloce che non necessita di adattamento, tuttavia il paziente ha frequenti scariche diarroiche con possibilità di disidratazione e perdita di elettroliti, vitamine e sali che devono quindi essere somministrati continuamente dall'esterno. Può insorgere un'insufficienza epatica. Interventi MISTI o Diversione bilio-pancreatica: riduzione del volume gastrico + malassorbimento controllato. L'assorbimento viene effettuato in un tratto comune di 50 cm dalla valvola ileo-cecale per cui grassi e zuccheri complessi vengono emessi. o Diversione con duodenal-switch: differisce nel fatto che il transito del cibo nel tratto digerente è più ordinato. Sono comunque sempre presenti malnutrizione e diarrea. Interventi RESTRITTIVI o Bendaggio gastrico: consiste nel posizionamento di un anello a livello del fondo gastrico in modo da creare una sorta di bolla sottoesofagea che conferisce il senso di sazietà. Però questa tecnica non è molto efficace soprattutto a lungo termine a causa della dieta del paziente (che per non sentire sazietà deve essere principalmente solida) e dai possibili spostamenti dell'anello dalla posizione originaria. o Gastroplastica: riduzione dell'introito di cibo nello stomaco creando una tasca. Ha risultati ottimi ma nei pazienti complianti. o Sleeve gastrectomia: resecando lo stomaco viene meno la produzione di grelina e quindi la sensazione di fame. Non è altro che il primo step del duodenal switch. o Bypass gastrico: è il gold standard per la cura dell'obesità chirurgica e consiste in una creazione di una tasca gastrica che non entra mai in contatto con lo stomaco rimanente. Si tratta di una metodica restrittiva con effetti metabolici. Il problema è che non si può studiare la zona della tasca con l'endoscopia, perciò si è pensato di fare un'unione tra gastroplastica e bypass in modo da permettere all'endoscopio di penetrare. In alternativa la visualizzazione dello stomaco sarebbe possibile solo con i metodi radiologici.

143 SINDROME METABOLICA DEFINIZIONE PATOGENESI La sindrome metabolica consiste in una costellazione di anomalie metaboliche in cui il ruolo centrale è svolto dall obesità e che possono causare elevati rischi cardiovascolari e diabete mellito. La sindrome metabolica (SM) è un costellazione di fattori di rischio cardiometabolici L obesità viscerale favorisce alterazioni della glicemia, una dislipidemia, uno stato pro trombotico, aumento della P.A. e uno stato pro infiammatorio: tali alterazioni a loro predispongono allo sviluppo del diabete di tipo II (rischio 5 volte superiore) e delle complicanze cardiovascolari (rischio 3 volte superiore) Un fattore caratteristico dell obesità viscerale è la presenza di LDL molto piccole e dense, che sono viscose e tendono ad aggregarsi (sdldl); dunque i livelli di LDL colesterolo non riflettono totalmente il rischio CV. Aterogenesi nella sd metabolica Ogni singolo componente della SM effetto meccanico della P.A., disfunzione endoteliale indotta da citochine, il cuore che pompa su delle R periferiche e placca che il lume vasale può contribuire all insorgenza di un ischemia miocardica. DIAGNOSI NCEP-ATPIII 3 o più dei seguenti criteri: - Obesità viscerale Circonferenza vita (CV) o 88 cm o 102 cm - Trigliceridi (TG)

144 o 150 mg/dl o terapia mirata - Colesterolo HDL o < 50 mg/dl o < 40 mg/dl o o terapia mirata - Pressione arteriosa 130/85 mmhg o terapia mirata - Glicemia a digiuno 100 mg/dl o terapia mirata IDF - Obesità viscerale Circonferenza vita (CV) o 80 cm o 94 cm + almeno 2 dei seguenti criteri: - Trigliceridi (TG) 150 mg/dl o terapia mirata - Colesterolo HDL < 50 mg/dl < 40 mg/dl terapia mirata - Pressione arteriosa o 130/85 mmhg o terapia mirata - Glicemia a digiuno o 100 mg/dl o terapia mirata La circonferenza vita rappresenta il primo,semplice gesto per identificare i soggetti a rischio in quanto correla con il grasso viscerale. Infatti il grasso addominale è il tessuto adiposo più ricco di recettori ormonali di tutto il nostro corpo: ciò significa che è il tipo di grasso che più di tutti riesce a comunicare con gli altri organi del nostro corpo, spesso con conseguenze sfavorevoli. CLINICA E COMPLICANZE L obesità deve essere considerata una vera e propria malattia (e non un semplice problema estetico!) perché è un fattore di rischio per lo sviluppo di numerose complicanze. Malattie cardiovascolari - ipertensione arteriosa - infarto - ictus - malattie delle arterie periferiche